وقد ثبت وجود علاقة من مستقبلات الدوبامين D4 (DRD4) الجينات الموجودة على كروموسوم 11p15.5 ونقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD) وتكرارها من قبل المحققين متعددة. A أليل معين [للتكرار 7 من عدد متغير 48-BP من يكرر جنبا إلى جنب (VNTR) في اكسون 3] وقد اقترح باعتباره عاملا مسببا في عجز الإنتباه تجلى في بعض الأطفال المصابين يعانون من هذا الاضطراب. في الدراسة الحالية، قمنا بتقييم المجموعات الفرعية ADHD يعرف عن وجود أو عدم وجود أليل 7-تكرار الجين DRD4، وذلك باستخدام الاختبارات النفسية العصبية مع تدابير وقت رد الفعل تهدف إلى تحقيق شبكات الإنتباه مع بؤر تشريحي عصبي في مناطق الدماغ D4 الغنية. وعلى الرغم من نفس شدة الأعراض على الأم والمعلم تصنيفات فرعية ADHD، وأظهرت أن متوسط زمن رد الفعل في الفريق الفرعي 7 إلى الوقت الحاضر السرعة العادية وتقلب استجابة في حين أن متوسط زمن رد الفعل في الفريق الفرعي 7-غائبة أظهرت تشوهات المتوقع (بطيئة والاستجابات متغير). وكان هذا عكس التوقع الرئيسي للدراسة. ويبدو أن المجموعة الفرعية 7 الحالية أن تكون خالية من بعض التشوهات العصبية يعتقد أن تميز ADHD.
الدوبامين يلعب دورا هاما في الاهتمام العادي
(1) واضطرابات الانتباه
(2، 3). الدراسات الجينية الجزيئية في الآونة الأخيرة، وقد حفز هذا الدور الدوبامين
(4) من نقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب (ADHD)، واضطراب نفسي الأكثر انتشارا الطفولة معترف بها في الولايات المتحدة. جينات مستقبلات الدوبامين
(5 تم التحقيق) في الاضطرابات النفسية الأخرى (على سبيل المثال، والفصام، وانظر الحكام.
6 و7)، والخلفية من هذا العمل مهدت الطريق لتحقيقاتنا الوراثية الجزيئية من ADHD.
في برنامجنا للبحوث، اعتمدنا نهجا الجينات مرشح، مع التركيز على مستقبلات الدوبامين D4 (DRD4) الجينات على الكروموسوم 11p15.5. هذا الجين لديه تعدد الأشكال في الترميز المنطقة عدد متغير من يكرر جنبا إلى جنب من سلسلة الزوج 48 قاعدة في اكسون 3
(8) الذي يرمز التباين في حلقة الخلايا الثالثة من مستقبلات D4، التي قد يكون لها أهمية وظيفية.
وفي وتشير
الدراسات المختبرية أن مستقبلات المشفرة بواسطة DRD4 7-تكرار الأليل قد تكون subsensitive إلى الدوبامين الذاتية مقارنة مع مستقبلات المشفرة بواسطة 2-تكرار أليل
(9)، على الرغم من أن هذا هو ما يبدو لا يعود فقط إلى طول حلقة الخلايا الثالثة
(10). في البداية، في الدراسات السريرية لدينا كنا على أساس السكان
(11) و (القائم على الأسرة
12 تصاميم) جمعية، الأمر الذي أوحى بأن DRD4 7-تكرار أليل يرتبط مع ADHD، ولكن مع الخطر النسبي صغيرة (حوالي 1.5). مراجعة للأدبيات الأخير
(4 كشف) أن مجموعتين مستقلة وقد أكدت هذه الجمعية في الأطفال
(13، 14)، ولكن لم مجموعة واحدة لا
(15). نمط التكرار عقدت في عدة دراسات حالة أخرى لم تنشر بعد.
وجود DRD4، 7-تكرار أليل ليس شرطا ضروريا (حوالي نصف الحالات ADHD لم يكن لديهم أليل 7-تكرار)
(11، 12) أو شرطا كافيا (حوالي 20٪ من الضابطة عرقيا يقابل فعل لديها 7-تكرار الأليل)
(11). وهذا ليس مستغربا لأنه يفترض بصفة عامة أن ADHD له أسباب عديدة والتي من المرجح أن تكون غير متجانسة وليس متجانسة فيما يتعلق المسببات أي عينة سريرية (انظر المرجع
16). لا يزال، دورا المسببة للDRD4 7-تكرار الأليل هو محيرة، لعدة أسباب، بما في ذلك تاريخ طويل من النظريات الدوبامين من ADHD (انظر المرجع
17)؛ موقع تكرار طول متغير 48-BP في المنطقة ترميز الجين
(5 -
+10)؛ وبؤر تشريحي عصبي من الجين المنتج، مستقبلات D4، في المناطق القشرية بما في ذلك التلفيف الأمامي الحزامية
(6)، وهي منطقة الدماغ التي تلعب دورا هاما في الاهتمام العادي (الحكام.
+18 -
+21؛ وانظر أيضا المرجع
1) وغير طبيعي اهتمام (المرجع
22؛ انظر أيضا الحكام.
3 و16).
في إطار برنامج البحوث متعددة التخصصات، وقد تم تصميم هذه الدراسة من قبل مجموعة عبر الوطنية (XNAT)، من هولندا والصين وإسرائيل وكندا ومواقع متعددة في الولايات المتحدة. كان هناك اثنين من الأهداف المحددة لهذا المشروع XNAT: لتحديد مجموعة يستند من الناحية النظرية من الاختبارات النفسية العصبية للتمييز ADHD ومراقبة المواد على مقاييس كمية من الاهتمام واستخدام بطارية الاختبار المختارة على النقيض أنماط من تشوهات في مجموعات فرعية من الأطفال ADHD التي حددتها حضور وغياب DRD4 7-تكرار الأليل.
خلفية
ويستند تشخيص ADHD على تقارير ذاتية من قبل الآباء والمعلمين من أعراض عدم الانتباه، وفرط النشاط، والاندفاعية
(23). في الولايات المتحدة، وهذا التشخيص عادة ما تكون النتائج في العلاج الدوائي مع الأدوية المنشطة، مثل ميثيل أو المنشطات. حاليا، يتم تشخيص ADHD وتعامل مع الأدوية المنشطة في حوالي 2 مليون طفل سنويا في الولايات المتحدة وأقل بشكل متكرر ولكن على نحو متزايد في جميع أنحاء العالم (المرجع
24؛ انظر أيضا المرجع.
16 لاستعراض).
موقع رئيسي للعمل العقاقير المنشطة هو المشبك الدوبامين (انظر الحكام.
5 و6). الأمفيتامين وميثيل حفز الإفراج و / أو عرقلة إعادة امتصاص الدوبامين (انظر الحكام.
25 و26)، مما يزيد من مستويات الدوبامين خارج الخلية في الفضاء متشابك، على الرغم من أن التنظيم قبل المشبكي قد يتغير هذا بمرور الوقت
(27). في الجرعات السريرية، وهذا يؤدي إلى انخفاض النشاط، الغفلة، والاندفاع (أي انخفاض أعراض ADHD). وكانت هذه الخصائص الدوائية من المنشطات المؤثرة في تطوير الموقع من الإجراءات نظريات ADHD، والتي تركز على التشوهات المحتملة في مسارات الدوبامين في الدماغ، وتشير إلى أن المنشطات قد تصحيح أو تعويض عن العجز الأساسية للاضطراب (انظر المرجع.
17؛ انظر أيضا الحكام.
3 و16). في الاستعراضات السابقة من الأسس الوراثية تشريحي عصبي والجزيئية لADHD
(2، 4، 16، 28)، اقترحنا البديل لنظرية الدوبامين من ADHD على أساس انخفاض النشاط في الدوبامين مسار mesolimbic بسبب عوامل متعددة، بما في ذلك إمكانية أن وDRD4 7-تكرار الأليل قد رمز لمستقبلات DA subsensitive في الفص الجبهي وتنتج underactivity في الشبكات العصبية المعنية في وظائف تنفيذية
(3، 20، 29).
لأن هناك الكثير من (> 50،000) الجينات التي أعرب عنها في الدماغ، وعادة ما يفترض أن التقرير الأولي المقدم من وجود علاقة مع أي جين واحد ستكون إيجابية كاذبة
(30). ومع ذلك، عندما يتم الإبلاغ مكررات متعددة من نفس بالتعاون مع جمعية الطرق القائمة على الأسرة، يتم خصم افتراض وجود علاقة إيجابية كاذبة. في الأدب، ومكررات متعددة من جمعية الجين مرشح للاضطراب نفسي غير عادية (انظر المرجع
30)، ولكن هذا حدث لهذا الجين DRD4 في دراسات ADHD (انظر المرجع
4).
قد يكون راجعا إلى استخدام النظريات ذات الصلة بهذا النجاح [أي نظرية تشريحي عصبي شبكة
(1، 31) ونظرية DA من ADHD
(17)]، والتي أدت بنا إلى تحديد DRD4 باسم الجينات مرشح. تشير هذه النظريات أيضا التحقيق في الأداء على الاختبارات النفسية العصبية الخاصة التي تعتمد على وظيفة من مناطق الدماغ D4 الغنية. في هذه الدراسة من الأطفال الذين يعانون من ADHD، ونحن افترضنا أنه بالمقارنة مع مجموعة المراقبة، المجموعة الفرعية 7 الحالية سوف تظهر تشوهات أكبر من فرعية 7-غائبة في أداء الاختبارات بعلم دراسة الاعصاب مسجلة مختارة من الاهتمام. وضعت مجموعة XNAT البروتوكول الذي وافق عليه مجلس المراجعة المؤسسية من جامعة كاليفورنيا في ارفين لدراسة الأسباب الوراثية العصبية والجزيئية لADHD.
ووضعت المواضيع ADHD لدينا من لفيف من الموضوعات ADHD
(ن = 96) والمجموعة الضابطة
(ن = 48) في جامعة كاليفورنيا في ايرفين، واحدة من المواقع الستة للدراسة العلاج Multimodality من الأطفال الذين يعانون من ADHD (MTA)؛
(32). تم تشخيص الأطفال ADHD من خلال مقابلات واستبيانات نفسية عن سلوك النفسية التي هي مكونات بطارية تقييم البحوث من أجل ADHD (انظر المرجع
33). وتضمنت معايير الاشتمال للمواد الدراسية السريرية لدينا تشخيص DSM-IV من ADHD مجتمعة نوع، بما في ذلك تأييد ما لا يقل عن ستة من تسعة أعراض عدم الانتباه وستة من تسعة أعراض فرط النشاط / الاندفاع. وكانت الضابطة المتطوعين غير معروض من الغرف الصفية في نفس المدارس والصفوف من الموضوعات ADHD في الدراسة MTA. كان معدل المتطوعين في كل الفصول الدراسية أكثر من 50٪ من الطلاب المسجلين، مع طفل واحد التحكم المحدد من الفصول الدراسية تم اختيارها عشوائيا. وفرض قيود على نوع الجنس لتوفير المطابقة للمجموعة ADHD لنسبة الذكور والإناث.
للمشاركة في هذه الدراسة، بالإضافة إلى عملية موافقة MTA، تم الحصول على موافقة خطية من الوالدين وموافقة من الأطفال من 44 طفلا ADHD و 21 طفلا السيطرة على الخضوع ل2 أيام من تقييم العصبية في البروتوكول XNAT. كجزء من تقييم MTA، الأم الشديد ودرجات التقييم المعلم (0، "لا على الاطلاق"، 1، "قليلا"؛ 2، "الى حد كبير"، و 3، "كثيرا") من العناصر ADHD على سوانسون ، نولان، وبيلهام (SNAP) مقياس التصنيف
(33 كان مطلوبا). متوسط تقييم كل بند يمكن أن تستخدم لتوثيق شدة الأعراض في كل المجالات لADHD (الغفلة وفرط النشاط / الاندفاع)، ويعتبر على درجة SNAP فوق 2.0 الشديد. كما تم الحصول على تصنيفات اضطرابات أخرى سلوكية في مرحلة الطفولة، واضطراب العناد الشارد (ODD)، وهذا هو في كثير من الأحيان المرضية مع ADHD. كما هو متوقع، كان لدى المجموعة ADHD العامة ارتفاع متوسط التقييم أعراض من السيطرة على المجموعة لتقييمات الأم من الغفلة (2.27 مقابل 0.43) وفرط النشاط / الاندفاع (2.07 مقابل 0.21)، فضلا عن ODD (1.61 مقابل 0.35). شدة التحقق تقييمات المعلم أيضا من أعراض الغفلة (2.32 مقابل 0.65)، وفرط النشاط / الاندفاع (2.0 مقابل 0،35)، وODD (1.45 مقابل 0.21). فقط يعالجون الأطفال في المجموعة ADHD (57٪) مع الأدوية المنشطة خلال الوقت عندما شاركت في هذه الدراسة، ولكن الأطفال الذين يتعرضون للتعامل مع المنشطات لم تأخذ الدواء لمدة 24 ساعة على الأقل قبل إدارة الاختبارات النفسية العصبية. بسبب استراتيجية التوظيف الدراسة MTA، كانت المجموعة ADHD قليلا ولكن كثيرا من كبار السن من السيطرة على المجموعة (141 مقابل 134 شهرا). لا توجد فروق ذات دلالة إحصائية (انظر الجدول
1) عندما تمت مقارنة المجموعات ADHD والسيطرة على النوع الاجتماعي (كانت 80٪ من ADHD و 81٪ من المجموعة الضابطة الأولاد) والعرق (على سبيل المثال، 68٪ من المجموعة ADHD و 71٪ المجموعة الضابطة كانت قوقازي).
الجدول 1
التركيبة السكانية، وأعراض ADHD، ونتائج الاختبارات السيكومترية للمجموعات
لمعالجة هدفنا الأول، اخترنا ثلاث مهام العصبية للبطارية XNAT. إخراج نظرية الشبكة تشريحي عصبي من الاهتمام الذي اقترحه بوسنر وRaichle
(1، 31)، اخترنا المهام للتحقيق وظائف ثلاث مناطق الدماغ المتورطين في عجز الإنتباه في ADHD (الحزامية الأمامية، الفص الجبهي ظهراني الصحيح، والخلفية الجدارية). كنا أيضا الإجراءات التجريبية التي تسيطر عليها لتحقيق أقصى قدر من الدرجة التي الموضوعات ADHD يتعاونون واتباع التعليمات من هذه المهام، التي كانت حاسمة في تقييم العصبية من مجموعات المرضى الأخرى (انظر المرجع
34). وقد تحقق ذلك من خلال جعل الشيكات متكررة من الموضوعات بينما كانوا يؤدون المهام (مع إعادة توجيه المقدمة من قبل المجرب، إذا لزم الأمر) وإعطاء فترات راحة متكررة.
نحن تدار المهام التالية:
(أ) مهمة لون كلمة
(35) للتحقيق في شبكة وظيفة تنفيذية مرتبطة الأمامي المناطق الحزامية الدماغ وإلى حل الصراعات
(20)؛ (ب) مهمة ملقن للكشف عن
(36) للتحقيق في توجيه وتنبيه شبكات مرتبطة الجداري الخلفي ومناطق الدماغ الأمامية ونقل وصيانة اهتمام
(37)؛ و
(ج) مهمة الذهاب التغيير
(38، 39) للتحقيق في شبكة الإنذار (والقدرة على الشروع في سلسلة من الاستجابة السريعة في مهمة اختيار وقت رد الفعل)، وكذلك شبكة التنفيذية (والقدرة على تثبيط رد وإعادة الانخراط لجعل رد آخر)
(40). وقد صممت داخل المهمة الظروف لتحقيق فرضيات حول عجز الإنتباه المحددة للأطفال ADHD، ولكن تم وضع مقياس شامل للأداء (انظر أدناه)، وتستخدم في هذه الورقة.
لمعالجة الهدف الثاني من المشروع XNAT، ونحن مرمزة أكبر عدد ممكن من المواضيع ADHD لدينا وقت ممكن. من هذه العائلات ADHD 44 جندت وافقت لتقييم العصبية، شريطة 32 أيضا موافقة خطية وموافقة لجمع عينات من الدم للتحليل الجيني. تم استخراج الحمض النووي، والمقايسات PCR ذكرت سابقا (انظر الحكام.
7، 8، 11، و12) كانت تستخدم لتضخيم VNTR 48-BP من الجين DRD4. من الموضوعات ADHD 32، كان 40.6٪ (13/32) واحد على الأقل 7-تكرار أليل وتم تعيينها إلى مجموعة فرعية 7 إلى الوقت الحاضر، ولم 59.4٪ (19/32) ليس لديها أليل 7-تكرار وعينوا لفرعي 7-غائبة. كانت نسبة من الموضوعات ADHD مع التركيب الوراثي 7 الحالي أقل قليلا من نسبة (50٪) عنها في دراساتنا السابقة
(11، 12). لمعالجة هدفنا الأول محددة، قارنا أداء المجموعة الإجمالية ADHD
(ن = 44) والمجموعة الضابطة
(ن = 21) على كلمة اللون، ملقن للكشف، والذهاب تغير المهام. استخدمنا النتيجة ملخص الشاملة لتعكس متوسط السرعة في جميع الظروف المحددة لكل مهمة، ولكل مهمة حسبنا متوسط وقت رد الفعل (RT) وانحراف معياري (SD) من RT لكل موضوع. تم استخدام
ر اختبار بسيط (الفروق متساوية لا يفترض) على النقيض المجموعات على كل من اثنين من عشرات ملخص (RT وSD) لكل مهمة.
التدابير حساسة للسرعة (RT) وتقلبه (SD) من أداء كشفت الخلافات مجموعة كبيرة (انظر الشكل
1). في جميع الأحوال من كل مهمة، وكانت المجموعة ADHD أبطأ (أطول يعني المحطة المذكورة) وأكثر من متغير (SD أكبر داخل موضوع المحطة المذكورة) من السيطرة على المجموعة. لكل ADHD مقابل مقارنة بالمجموعة الضابطة على RT وSD عشرات باختصار، كانت
ر اختبارات كبيرة. بالإضافة إلى إجراء اختبار أهمية، قدرت حجم الاختلافات مجموعة مراقبة ADHD عن طريق حساب أحجام تأثير (الفرق يعني موحد بين المجموعات) لRT وSD عشرات موجز، والتي تراوحت بين متوسطة إلى كبيرة عبر المهام الثلاث في البطارية XNAT: لون كلمة، RT = 0.49
(P = 0.054) وSD = 0.72
(P = 0.005). ملقن الكشف، RT = 0.68
(P = 0.009) وSD = 0.89
(P = 0.001). الذهاب التغيير، RT = 0.86
(P = 0.002) وSD = 0.80
(P = 0.003).
الشكل 1
المقارنة من إجمالي المجموعة ADHD والمجموعة الضابطة على البطارية XNAT
هذه النتائج تؤكد الحساسيات من الصفات الكمية المقاسة بواسطة بطارية XNAT، على الأقل بالنسبة للتناقضات من النمط الظاهري المكرر من ADHD المستخدمة في الدراسة MTA (الحالات الشديدة مع نوع مجتمعة) ومجموعة السيطرة. هذه البيانات لا تدعم الرأي القائل بأن هؤلاء الأطفال ADHD لديهم أسلوب متسرع من الاستجابة أن النتائج في استجابات سريعة ودقيقة (أي التسرع)؛ بدلا من ذلك، فإنها تشير إلى أن الأطفال ADHD لديهم أسلوب غير فعال من الاستجابة أن النتائج في (أي غير فعالة) استجابات بطيئة وغير دقيقة.
للتصدي لهدف معين الثاني، قارنا 7 إلى الوقت الحاضر
(ن = 13) و 7 غائبة
(ن = 19) المجموعات الفرعية التي حددها DRD4 7-تكرار النمط الجيني. فإن هذه المجموعات الفرعية اثنين لا تختلف في شدة الأعراض ADHD من الغفلة أو فرط النشاط / الاندفاع، وهو أمر ليس بمستغرب، لأن معايير الدخول للدراسة MTA تتطلب أن جميع المواد لديها أعراض حادة من ADHD. أيضا، فإن المجموعات الفرعية 7 الحالية و7-غائبة لا تختلف من حيث متوسط العمر، والقدرة الفكرية (كما تقاس من قبل اثنين من الاختبارات الفرعية لاختبار IQ)، التحصيل الدراسي، والعلاج والأدوية، نسبة نوع الجنس، أو العرق. المجموعة الفرعية 7 الحالية لم يسجلون درجات أعلى إلى حد ما من ODD، ولكن هذه الاختلافات فرعية يست كبيرة في
P <0.05.
يتم عرض التوزيعات من المحطة المذكورة لالمهام الثلاث في الشكل
2، ويتم عرض في المحطة المذكورة والانحرافات المعيارية متوسط لمجموعات فرعية في الجدول
2. بدلا من إظهار خلل المتوقع في أداء هذه المهام العصبية (أي المحطة المذكورة أطول والانحرافات المعيارية أكبر) أظهرت، والموضوعات في مجموعة فرعية 7 إلى الوقت الحاضر أي تشوهات كبيرة بالمقارنة مع مجموعة المراقبة. المجموعة الفرعية 7-غائبة، من ناحية أخرى، أظهر، في المتوسط، أطول المحطة المذكورة والانحرافات المعيارية أكبر. وبعد فحص توزيعات المحطة المذكورة أنه في فرعية 7-غائبة، اعتمادا على المهمة، وكان 2-5 من 19 شخصا (حوالي 17٪) المحطة المذكورة التي لا تتداخل مع المحطة المذكورة من السيطرة على المجموعة.
الرقم 2
توزيعات RT للسيطرة، 7 إلى الوقت الحاضر، والجماعات 7-غائبة.
الجدول 2
المحطة المذكورة والانحرافات المعيارية متوسط لدرجات ملخص المهام العصبية للبطارية XNAT
لأننا توقع أن المجموعة الفرعية 7 الحالية سوف تظهر أعظم شذوذ، أي الاتجاه من شأنه (وحيد الطرف) الاختبار يكون nonsignificant. ومع ذلك، من أجل توضيح الاختلافات مجموعة احظ، أجرينا اللاحق أو التحليلات الاستكشافية باستخدام اختبارات الذيل يومين. لتجنب فقدان الطاقة المرتبط اختبارات متعددة والحصول على الاعتمادية من خلال طريقة سبيرمان براون الجمع بين التجارب، تم استخدام إطار ANOVA مع المتغيرات المستقلة التي يحددها المجموعة (7 إلى الوقت الحاضر، 7-غائبة، والسيطرة) والعمل ( لون كلمة، ملقن للكشف، والذهاب التغيير). تم إجراء تحليل منفصل لمدة عشرات ملخص من كل موضوع (RT وSD).
× مجموعة ANOVA العمل من RT كشف الآثار الرئيسية كبيرة من المجموعة [F
(2، 46) = 3.68،
P = 0.033] والعمل [F
(2، 92) = 134.88،
P <0.001]، ولكن التفاعل المهام × المجموعة لم يكن كبيرا [F
(4، 92) = 2.09،
P> 0.089]. وتمت مقارنة وسائل هامشية المجموعة (متوسط RT عبر المهام) من خلال وجهين
ر الاختبارات Dunnet في
(41) للمقارنة بين اثنين من المجموعات الفرعية ADHD لسيطرة مشتركة. في تحليل استكشافية لدينا، وقد تم اختيار هذا الإجراء لتحقيق أقصى قدر من السلطة من قبل بما في ذلك أكبر مجموعة (المجموعة الضابطة) في كل مقارنة، بدلا من إجراء مقارنة من المجموعات الفرعية ADHD أصغر. كان الفارق الكلي في RT كبيرا للمقارنة بين فرعي 7-غائبة مع مجموعة التحكم (يعني الفرق = 100 مللي ثانية، الخطأ المعياري = 40،
P = 0.033)، ولكن المقارنة بين فرعي 7-الحالية والسيطرة على المجموعة لم يكن كبيرا (يعني الفرق = -0.8 مللي، الخطأ المعياري = 47،
P = 1.00). (ونظرا لحجم العينة أصغر، اختلفت المجموعات الفرعية ADHD بشكل كبير من الذيل واحد ولكن الاختبارات لم ثنائي الطرف).
× مجموعة كما كشف ANOVA العمل من متوسط SD الآثار الرئيسية كبيرة من المجموعة [F
(2، 46) = 4.27،
P = 0.02] والعمل [F
(2، 92) = 59.50،
P <0.001]. كان التفاعل المجموعة × المهام هام أيضا [F
(4، 92) = 2.71،
P = 0.035]. كشفت
ر الاختبارات Dunnet للمقارنة لسيطرة مشتركة أن الفريق الفرعي 7-غائبة اختلفت كثيرا عن المجموعة الضابطة للمتوسط SD (يعني الفرق = 78.8، الخطأ المعياري = 28.2،
P = 0.015)، ولكن هذا الفريق الفرعي 7 الحالية لم لا (يعني الفرق = 11.8، الخطأ المعياري = 32.6،
P = 0.913).
وتشير هذه الدراسة إلى أن النمط الجيني 7 الحالي ليس شرطا ضروريا لمظهر من مظاهر الشذوذ المعرفية يعتقد أن سمة من الأطفال الذين يعانون من تشخيص DSM-IV من مجتمعة ADHD النوع. على الرغم من أن الفريق الفرعي 7 تغيب وتظهر تشوهات واضحة في الأداء في هذه الاختبارات النفسية العصبية من الاهتمام، وكانت المجموعة الفرعية 7 الحالية خالية من التشوهات العصبية الحرجة يعتقد أن تميز الأطفال الذين يعانون من الأمراض النفسية (DSM-IV) تشخيص ADHD. وهذا يشير إلى أن 7-تكرار الأليل قد يحدد مجموعة فرعية مع المكونات المعرفية السلوكية ولكن ليس من ADHD. وأدت هذه النتائج إلى إعادة مفهوم لنا الرابطة المحتملة من الجين DRD4 مع ADHD وتقريب النتيجة السريرية لدينا مع الأدب على الجمعيات من الجين DRD4 مع الاهتمام العادي والسلوك (لمراجعة نقدية، انظر المرجع
42). ووفقا لهذه التكهنات، أليل 7-تكرار الجين DRD4 قد تترافق مع وضع الشديد على البعد شخصية (على سبيل المثال، الانبساط) أو أبعاد المقترح للمزاج، مثل السعي الجدة
(43، 44) أو معالجة effortful (انظر المرجع
45). هؤلاء الأطفال قد يكون بالملل بسهولة في غياب الظروف المحفزة للغاية (انظر المرجع
46)، قد تظهر النفور تأخير واختيار لتجنب الانتظار
(47)، قد يكون هناك اختلاف النمط الذي هو التكيف في بعض الحالات
(48)، ويجوز الاستفادة من مستويات النشاط عالية خلال مرحلة الطفولة (على سبيل المثال، المرجع
49).
في المقابل، لاضطراب معقد مثل ADHD، فإننا نقترح أن الفريق الفرعي 7-غائبة هي الأكثر nonhomogeneous بالتأكيد، وتتألف من الأفراد مع تشوهات جينية أخرى أو مسببات nongenetic. ويمكن أن تشمل هذه
(ط) التعديلات الأخرى في DRD4 الجين المتغير للغاية نفسها (انظر المرجع
8) لا تحليلها في الدراسة
الحالية، (ب) تغيرات في الجينات الأخرى ذات الصلة مثل DAT1، (انظر المرجع
2)، و (iii ) الحد الأدنى من تلف في الدماغ (مليون برميل يوميا) أو اختلال وظيفي
(+50 -
+55). ونقترح أن هذه مسببات أخرى تنتج كل من الانحرافات السلوكية، كما ترد أعراض ADHD والتشوهات المعرفية التي تعكسها المحطة المذكورة والانحرافات المعيارية أطول في الاختبارات النفسية العصبية للبطارية XNAT. على سبيل المثال، التشوهات المعرفية المرصودة (أي استجابات بطيئة والمتغيرة) هي عقابيل شائع جدا من إصابات الدماغ
(56) التي قد تنتج في بعض الحالات أعراض ADHD
(57).
بالطبع، هناك العديد من القيود المفروضة على هذه الدراسة الأولية. وسوف نقوم بإدراج عدد قليل من هذه، والتي توفر التوجيه لخطواتنا القادمة في برنامج البحوث XNAT على ADHD. الأول والأساسي هو صغر حجم العينة لمجموعات فرعية ADHD. رغم وجود عدد كبير نسبيا من الموضوعات في المجموعة ADHD الإجمالية
(ن = 44)، تضاءلت أعداد بسبب أقل من الموافقة بالإجماع لعينة الدم (32/44٪ فقط أو نحو 75). على الرغم من أن لدينا نمط ثابت من الأداء في عينة لدينا، ونحن ندرك أنه من المرجح أن هذا النمط قد تكون مختلفة في عينة أخرى من الأطفال ADHD، وبعض المقارنات غير رسمية من المجموعات الفرعية 7 الحاضر و7-غائبة في عينات ADHD نموذجية يكون لا تكرار نتائجنا (S. سمالي، اتصال شخصي؛ X. كاستيلانوس، اتصال شخصي). ومع ذلك، لدينا حجم العينة مماثلة لأحجام العينات في الدراسات الجينات المرشحة الأولى من مرض الزهايمر، والذي يتناقض المجموعات على الصفات الكمية. في دراسة أجريت على استقلاب الجلوكوز كصفة الكمية التي أظهرت انخفاضا في أقرب مرضى الزهايمر، ريمان
وآخرون. (58) فحص 235 المواضيع والمتراكمة سوى 11 E4 أصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل. وتمت مقارنة هذه المجموعة الصغيرة مع مجموعة من 22 شخصا السيطرة. Plassman
وآخرون. (59) يتناقض فقط 6 مواضيع مع التركيب الوراثي E4 مع 14 المواضيع دون وجود أليل E4 في دراسة حجم الحصين كصفة الكمي. كما هو الحال في هذه الدراسات مهمة للغاية من مرض الزهايمر، ينبغي النظر في تحليل عينات صغيرة لدينا من الموضوعات ADHD الاستكشافية. يجب أن يكون الاستخدام الرئيسي للنتائج الواردة هنا لتوليد الفرضيات لفحصها من قبل مقارنات المخطط لها في الدراسات المستقبلية.
ثانيا، ADHD النمط الظاهري المكرر استخدمنا لتحديد الموضوعات التي قد تحد من تعميم هذه الدراسة. معايير الدخول MTA
(32، 33) الموضوعات المختارة مع الجمع بين ADHD نوع، مع ظهور الأعراض قبل سن 7 سنوات وشدة الأعراض التي وثقتها الآباء والمدرسين التقييمات وأكدته المقابلات الأم (منظم والسريرية). وهكذا، نتائجنا قد لا تصمد لفرعية ADHD أخرى (نوع تفريط أو مفرط / نوع التسرع) أو لمواضيع ADHD مع التعبير أقل انتشارا أو شديدة من أعراض (انظر الحكام.
11 و12).
ثالثا، في هذه الدراسة، كانت المقارنة بين المجموعات الفرعية 7 الحالية و7-غائبة ليس مشروطا الأنماط الجينية الأبوية. على الرغم من أن البيانات تشير الى أن هذه المورثات DRD4 قد تكون مفيدة في تشكيل مجموعات فرعية أكثر تجانسا من الأطفال الذين يعانون من ADHD، فمن الممكن أن المجموعات الفرعية 7 الحالية و7-غائبة تختلف على عوامل أخرى غير حالة DRD4 7-تكرار الأليل. تمديد سمة الكمي للاختبار اختلال التوازن الإرسال (TDT) (على سبيل المثال، المرجع
60) يوفر وسيلة للسيطرة على التقسيم الطبقي السكان وعوامل أخرى غير معروفة. للمقارنة بين أداء المجموعة على RT والتدابير SD المستمدة من البطارية XNAT من الاختبارات النفسية العصبية، فإن TDT الكمي توفير عناصر إضافية. على سبيل المثال، يستخدم TDT-Q5 الإحصائية أليسون الوراثي كمتغير مستقل، كما فعلنا في تحليلاتنا، ولكن تشمل فقط أولئك الاشخاص الذين هم نسل الآباء متخالف مع 7-تكرار الأليل. لأن كل probands تقريبا في مجموعة فرعية 7 الحالية هي إعلامية (هناك عدد قليل جدا من 7 كرر أصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل)، العامل المحدد هو عدد probands في مجموعة فرعية 7-غائبة الذي كان الآباء والأمهات مع أليل 7-تكرار الذي لا ينتقل . ولذلك، عينة كبيرة، مثل إجمالي عينة MTA من 579 المواضيع ADHD، سيكون من الضروري أن تتراكم عينة فرعية متواضعة من الحالات بالمعلومات لتقييم TDT من فرضية أن هذه الأنماط الجينية تختلف في الأداء في اختبارات الانتباه.
رابعا، قد تورطت في عدد من الجينات الأخرى في ADHD، بما في ذلك الجين نقل الدوبامين
(2) وغيرها من جينات مستقبلات الدوبامين
(42). آثار مستقلة أو تفاعلية (انظر المرجع
60) من جينات متعددة تستحق التحقيق.
فمن الواضح أنه سيكون هناك حاجة لدراسات إضافية لفهم الأسس الجزيئية للADHD. بعض المحققين يستخدمون مسح الجينوم وطرق الربط على أمل تحديد المناطق الجينومية الأخرى المرتبطة ADHD. ونحن نركز على تحليل تسلسل الحمض النووي المباشر في المنطقة الجينات DRD4، في محاولة لتحديد ما إذا كانت المتغيرات المحددة لهذه الجينات متعددة الأشكال للغاية
(5 -
+10) تلعب دورا هاما في مسببات ADHD.
ADHD، اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط. DRD4، مستقبلات الدوبامين D4. ODD، اضطراب العناد الشارد؛ RT، وقت رد الفعل؛ TDT، انتقال اختبار اختلال التوازن
« آخــر المشـاركــات »
11-18-2015, 11:55 PM
أطفال اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط مع أليل 7-تكرار للجين مستقبلات الدوبامين d4 يكون السلوك المتطرف ولكن الأداء العادي في الاختبارات النفسية العصبي
العرض المتطور
