#41  
قديم 11-19-2015, 12:32 AM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 

التفاعل آثار الدوبامين ناقل جين والنفسي الشدائد على نقص الانتباه / فرط النشاط أعراض اضطراب بين 15 سنة-أولدز من مخاطر عالية المجتمعية عينة مجانية
مانفريد Laucht، دكتوراه؛ ماركوس H. Skowronek، دكتوراه؛ كاتيا بيكر، MD؛ مارتن H. شميت، MD، دكتوراه؛ غونتر ايسر، دكتوراه؛ توماس G. شولز، MD؛ مارسيلا Rietschel، MD
[+] الكاتب الانتماءات
قوس الجنرال الطب النفسي. 2007؛ 64 (5): 585-590. دوى: 10.1001 / archpsyc.64.5.585.
حجم النص: A A A
مقالة
الأرقام
الجداول
المراجع
تعليقات
ملخص
الملخص | طريقة | النتائج | COMMENT | معلومات المادة | المراجع

يوحي سياق الأدلة الزوار هذا الجين × التفاعلات البيئة يمكن أن تفسر هذه النتائج لا تتفق دراسات الجمعية المتعلقة ناقل الدوبامين (DAT1) الجينات مع نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD).

هدف لدراسة ما إذا كانت الشدائد النفسي خاضعة للإشراف تأثير التباين الوراثي في ​​DAT1 على أعراض ADHD لدى المراهقين من عينة المجتمع المعرضة للخطر.

تصميم دراسة الأتراب المحتملين.

وضع أخذت البيانات من دراسة مانهايم الأطفال المعرضين للخطر، وجاءت دراسة طولية مستمرة من النتائج على المدى البعيد من عوامل الخطر في وقت مبكر حتى منذ ولادته على.

شارك المشاركون ثلاثمائة خمسة المراهقين (146 الفتيان، 159 إناث) في تقييم ومتابعة في سن 15 عاما.

تم الحصول على قياسات النتائج الرئيسية تدابير من أعراض ADHD وفقا لDSM-IV باستخدام المقابلات الهيكلية موحدة مع المراهقين وآبائهم. تم تحديد الشدائد النفسي وفقا ل"التخصيب" مؤشر الشدائد الأسرة على النحو الذي اقترحه روتر وكوينتن. ومرمزة DNA للمشترك DAT1 40 قاعدة الزوج (بي بي) عدد متغير من يكرر جنبا إلى جنب (VNTR) تعدد الأشكال في المنطقة غير مترجمة 3 '؛ 3 الموصوفة سابقا الأشكال النووية المنفردة في اكسون 15، إنترون 9، واكسون 9؛ وتعدد الأشكال VNTR رواية 30-BP في إنترون 8.

النتائج المراهقين متماثل للأليل 10-تكرار للVNTR التعدد 40-BP الذين نشأوا في أكبر الشدائد النفسي عرضت أكثر بكثير الغفلة وفرط النشاط والاندفاع من المراهقين مع الأنماط الأخرى أو الذين عاشوا في أقل الظروف الأسرية السلبية (تفاعل كبير، P = 0،013-0،017). وقد لوحظ هذا الجين × تفاعل البيئة أيضا في الأفراد متماثل للأليل 6-تكرار للVNTR التعدد 30-BP والمفردات التي تضم كلا من علامات.

استنتاجات هذه النتائج تقدم دليلا الأولي أن المخاطر البيئية كما وصفها مؤشر الشدائد الأسرة روتر التخفيف من وطأة هذا الجين DAT1 على أعراض ADHD، مما يشير إلى تأثير DAT1 فقط في أولئك الأفراد المعرضين للالشدائد النفسي.

العديد من أدلة دامغة على الأسرة، وقد وفرت التوأم، ودراسات اعتماد أن نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD) هو الوراثية إلى حد كبير، مع مساهمة الوراثية يقدر ما يقرب من 80٪ 0.1 علم الوراثة الجزيئية الدراسات قد تورط العديد من الجينات كما التوسط في القابلية للADHD . وقد اجتذبت الجينات في مسارات الدوبامين أهمية خاصة، حيث تشير نتائج التحقيقات الدوائية والوراثية التي الدوبامين يلعب دورا هاما في الإنتباه، وحفز الهمم، والعمليات السلوكية العصبية استكشافية. على مدى العقد الماضي، ركزت على قدر كبير من البحوث على نقل الدوبامين (DAT1)، وتقع presynaptically على الخلايا العصبية الدوبامين، الذي ينظم امتصاص الدوبامين في محطات قبل المشبكي. وكان هذا الجين DAT1 مرشحا رئيسيا لADHD، لأن نظريا دواء منبه نفسي يستخدم لعلاج هذا الاضطراب لمنع وظيفة امتصاص للنقل الدوبامين، مما يؤدي إلى زيادة في كمية ومدة الدوبامين المتاحة في cleft.2 متشابك ل الآن، وقد درست معظم الدراسات متعدد الأشكال الزوج 40-قاعدة (بي بي) عدد متغير من يكرر جنبا إلى جنب (VNTR) تسلسل تقع في 3 "المنطقة غير مترجمة (3'UTR) من الجين، 3 متفاوتة بين 3 و 11 نسخة، منها فقط للتكرار 9 (9R) و-تكرار 10 (10R) الأليلات وcommon.4 أهمية وظيفية لهذا التعدد وقد ثبت من خلال دراسات مسح الدماغ في الجسم الحي الانبعاثات واحد الفوتون التصوير المقطعي التي أشارت أعلى بكثير توافر DAT1 بين probands مع ADHD5 وبين الأفراد متماثل للأليل 10R بالمقارنة مع 9R الناقلين، 6 يشير إلى أن أليل 10R قد تترافق مع زيادة الإنتاج أو دوران ناقل الدوبامين. ومع ذلك، فقد تم الإبلاغ عن نتائج متضاربة من الدراسات الأخرى التي لديها إما لا توجد تأثير تعدد الأشكال VNTR على DAT1 density7 أو وجدت effect.8 العكس في الدراسات الحيوانية، وقد أظهرت DAT1 الفئران خروج المغلوب لعرض زيادة كبيرة في النشاط الحركي، مع الدوبامين المتبقية في متشابك المشقوقة 100 مرات أطول مما كانت عليه في mice.9 متخالف والنوع البري

منذ التقرير الأول كوك وآخرون، وقد درست 10 دراسات العديد من دور تعدد الأشكال VNTR DAT1 40-BP في ADHD. حتى الآن، ومع ذلك، فقد كانت نتائج متناقضة. في حين أفادت العديد من الدراسات وجود ارتباط كبير من هذا التعدد مع ADHD، والبعض الآخر قد فشل في تكرار هذه النتيجة. الفوقية تحليلات الأول على أساس يومي 9 و 11 دراسة، على التوالي، أسفرت عن الاتجاهات لجمعية (نسبة الأرجحية [أو]، 1.16؛ P = 0.06 وOR، 1.27؛ P = 0.06) .11،12 ومع ذلك، في الآونة الاخيرة التحليل التلوي مسح 13 دراسات الأسرية، أي ارتباط معنوي (P = 0.21) بين ADHD وكان VNTR التعدد 40-BP established.13

وقد تم مناقشة عدد من الأسباب التي قد تكون مسؤولة عن النتائج غير متناسقة. أحد التفسيرات المحتملة قد تكون مستمدة من حقيقة أن معامل التوريث من علم الوراثة السلوكية دراسات مؤشرات كل من التأثير المباشر للجينات وآثار التفاعلات بين الجينات ومشتركة مستويات مختلفة environments.14 التعرض للمخاطر البيئية يمكن أن تعمل على تخفيف خطر وراثي ل ADHD بطريقة مثل أن التأثير الجيني قد يصبح ذلك واضحا بين مجموعة فرعية من الأفراد المعرضين لخطر بيئي وليس بين هؤلاء من دون التعرض للمخاطر. وبالتالي، يمكن أن الجين × التفاعلات بيئة شرح حقيقة أنه ليس كل الأفراد يحمل DAT1 الوراثي عرضة تطوير اضطراب. ومع ذلك، على الرغم من أهمية الجينات × التفاعلات البيئة في علم النفس التنموي وقد تم تسليط الضوء من قبل مختلف الباحثين، وقد تم التعرف على 15 قليل من هذه التفاعلات بنجاح فيما يتعلق ADHD.16

الجينات × التفاعلات بيئة قد تكون ذات أهمية خاصة في ADHD، والبحوث الى تورط عدة جوانب البيئة البيولوجية والنفسية والاجتماعية كعوامل خطر محتملة لADHD. وقد وفرت العديد من الدراسات دليلا على أن العوامل النفسية والاجتماعية الشدائد التي ترفع خطر لADHD.17،18 وتشمل هذه العوامل خصائص البيئات الأسرية السلبية كما هو موضح من قبل مؤشر الشدائد روتر الأسرة، 19 مثل الخلاف الزوجي، علم النفس الوالدين والتعليم الأمهات منخفضة، واحد الأبوة. ومع ذلك، منذ برزت عوامل الشدائد كما تنبئ مجموعة متنوعة من سلوك الطفل التأقلم، فإنها يمكن أن تعتبر محفزات غير محددة من الاستعداد الكامن أو معدلات لمسار illness.20

مصدر آخر محتمل لعدم التجانس قد يكون أن VNTR التعدد 40-BP لا يرتبط مباشرة مع ADHD ولكن لها تأثير إلا من خلال الربط الخلل مع بعض الأشكال الأخرى التي وظيفيا المسؤولة عن الجمعية. العديد من النتائج تشير جمعيات أقوى مع النسخ المتنوعة التي تحتوي على أليل 10R من تعدد الأشكال VNTR في تركيبة مع الأليلات من علامات تقع دعم بالقرب من افتراض أن هذا التعدد هو بمثابة علامة التوسيم لموقع وظيفي بديل. بر آخرون AL21 جدت انتقال منحازة لمفردات مشتركة تتكون من أليل 10R و 2 الأشكال في اكسون 9 و إنترون 9. نتائج مماثلة مع العديد من علامات وراثية المجاورة والتي أبلغ عنها فنغ آخرون al.22 في الآونة الأخيرة، بروكس وآخرون al23 نسخ جمعية لل 40-BP تعدد الأشكال VNTR مع ADHD، مما يدل على الجمعيات مع النمط الفرداني بما في ذلك أليل 10R من هذا التعدد و6-تكرار (6R) أليل من VNTR التعدد 30-BP داخل إنترون 8، وصفت في وقت سابق من قبل Vandenbergh وآخرون، 24 واسمه "أليل 3" من قبل بروكس وآخرون al.23 بالإضافة إلى ذلك، أظهر هذا النمط الفرداني تفاعلات كبيرة مع الأمهات تعاطي الكحول قبل الولادة.

في الختام، هناك أدلة تشير إلى أن الجينات × التفاعلات البيئة قد تكمن وراء هذه النتائج لا تتفق بشأن العلاقة بين DAT1 وADHD. وتناولت الدراسة الآثار المستقلة والمجمعة للتعدد الأشكال DAT1 40-BP VNTR والمحن النفسي على أعراض ADHD في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم من العمر 15 عاما من عينة المجتمع المعرضة للخطر. للاستفادة من المعلومات الربط اختلال التوازن في هذه المنطقة، درسنا ليس فقط VNTR التعدد 40-BP، بل شمل أيضا 4 علامات أخرى ذكرت في وقت سابق. على غرار بروكس وآخرون، 23 وضعناها خصيصا إلى التحقيق في الجينات الممكن × تفاعل البيئة بين 2 VNTR علامات (والمفردات الخاصة بهم) والمحن النفسي يتصرف تجاه مظهر من مظاهر أعراض ADHD.
طريقة
الملخص | طريقة | النتائج | COMMENT | معلومات المادة | المراجع
عينة

وقد أجريت هذه الدراسة كجزء من دراسة مانهايم الأطفال المعرضين للخطر، وتألفت دراسة طولية المحتملين على نطاق واسع لنتائج عوامل الخطر في وقت مبكر من الطفولة إلى adulthood.25 العينة الأولية من 384 طفل من أصل الغالب الأوروبي ولدوا بين عامي 1986 و 1988، الذين تم تجنيدهم من مستشفيات الولادة 2 و 6 أطفال من منطقة راين نيكار ألمانيا. وأدرجت الرضع على التوالي في الدراسة وفقا لتصميم 2 مضروب تهدف إلى إثراء والسيطرة على الوضع خطر العينة (التفاصيل الكاملة لإجراءات أخذ العينات تم الإبلاغ سابقا) 0.26 ونتيجة لذلك، ما يقرب من ثلثي عينة الدراسة شهدت معتدلة إلى مضاعفات الولادة شديدة مثل الولادة المبكرة، في حين أن حوالي ثلثي الأسر المحن النفسية مثل الخلاف الزوجي أو صعوبات مزمنة. للسيطرة على يفند تأثيرات البيئة الأسرية والحالة الطبية الرضع، التحق فقط الأطفال البكر مع ولادة المفرد وأولياء الأمور الناطقة بالألمانية في الدراسة. وعلاوة على ذلك، تم استبعاد الأطفال الذين يعانون من إعاقات شديدة المادية، عيوب وراثية واضحة، أو الأمراض الاستقلابية. وأجريت تقييمات على فترات منتظمة طوال مرحلة الطفولة، وكان آخرها في سن 15 عاما. وشمل التحقيق الحالي 305 المراهقين (146 الفتيان، 159 إناث) الذين شاركوا في التقييم 15 عاما والذين كانوا البيانات الجينية المتاحة. من العينة الأصلية من 384 مشاركا، تم استبعاد 18 (4،7٪) بسبب إعاقات شديدة (اضطراب عصبي أو IQ <70)، 28 (7.3٪) والتسرب، و 33 (9.8٪) رفضوا المشاركة في أخذ عينات الدم. وتمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة الأخلاق في جامعة هايدلبرغ وتم الحصول على الموافقة المسبقة الخطية من جميع المشاركين.
تقدير

تم تحديد الشدائد النفسي وفقا ل"التخصيب" مؤشر الشدائد الأسرة على النحو الذي اقترحه روتر ومعلومات Quinton.19 كانت مستمدة من مقابلة الأم موحدة أجريت في تقييم 3 أشهر. ويقيم مؤشر وجود 11 العوامل الأسرية السلبية، التي تغطي خصائص الوالدين، والشراكة، وبيئة الأسرة خلال الفترة من 1 سنة قبل الميلاد. أسر بنتيجة 0 أو 1 على المؤشر (أي متوسط) شكلت مجموعة مع انخفاض التعرض للالشدائد وتلك بنتيجة 2 أو أكثر، المجموعة برصيد أعلى التعرض لالشدائد. وتعرض وصفا للجماعة الشدائد العالي وتعاريف البنود المؤشر في الجدول 1. كما هو واضح، غير كاف المواجهة الوالدين مع الأحداث المجهدة حتى الآن العنصر الأكثر شيوعا في هذه المجموعة.
الجدول 1. خصائص ال 147 المشاركون تتعرض لالعالي النفسي الشدائد وتعريف عناصر الشدائد
الصورة غير متوفرة.
عرض كبير | حفظ الجدول | تحميل الشرائح (.PPT)

وأجري التقييم النفسي للمراهقين في سن 15 عاما مع الجدول الزمني للاضطرابات العاطفية والفصام في المدرسة العمر Children.27،28 الجدول الزمني للاضطرابات العاطفية والفصام في المدرسة العمر الأطفال هو مقابلة التشخيصية هيكلية تستخدم على نطاق واسع أنجزت بشكل مستقل مع أولياء الأمور والمراهقين، التي تم نشر مجموعة كبيرة من موثوقية البيانات وصحتها. وطلب من المخبرين عن الأعراض خلال فترة 12 شهرا قبل التقييم. وقد عرف أعراض أنها موجودة عندما تم استيفاء معايير إما في الأصل أو مقابلة المراهقين. تم تعيين أعراض ADHD إلى مجالات على النحو الوارد في DSM-IV وتم حساب عدد من الأعراض الحالية. اثنان علامات أعراض فهرسة شدة الغفلة (9 البنود، α = 0.90) وفرط النشاط والاندفاع (9 البنود، α = 0.88) تشكلت، والتي كانت مرتبطة إلى حد كبير (ص = 0.75؛ P <0.001). لأن توزيع عشرات أعراض كان منحرفا بشكل ملحوظ، مع غالبية المشاركين تلقي قيم الصفر (كما هو الحال في عينات المجتمع عادة)، وإنقسم عشرات (أي ضد أي أعراض الحاضر). عشرون المراهقين (6.6٪) الوفاء معايير لتشخيص الحالي من ADHD (13 الأولاد [8.9٪]؛ 7 فتيات [4.4٪]) و 52 (17.0٪) على تشخيص عمر ADHD (33 الأولاد [22.6٪]؛ 19 الفتيات [11.9٪]) وفقا لDSM-IV.
التنميط الجيني

تم جمع عينات الدم EDTA anticoagulated الوريدية من 305 أفراد. تم عزل الحمض النووي الجيني الكريات البيض مع Qiamp استخراج DNA مجموعة (QIAGEN، تشاتسوورث، كاليفورنيا). تم مرمزة ما مجموعه 5 علامات: تعدد الأشكال VNTR 40-BP في 3'UTR، تعدد الأشكال VNTR 30-BP في إنترون 8، و 3 النوكليوتيدات المفردة (النيوكلوتايد) مع dbSNP (قاعدة بيانات SNP) أرقام rs6347 في اكسون 9، rs8179029 في إنترون 9، وrs27072 في اكسون 15 (3'UTR). ومرمزة وVNTR التعدد 40-BP مع الاشعال وظروف التفاعل من سانو وآخرون تم تنفيذ al.29 تفاعل البلمرة المتسلسل خارج باستخدام مزيج النوكليوتيدات وتتألف من 7.4mm الداخلية deoxyadenosine ثلاثي الفوسفات، deoxycytidine ثلاثي الفوسفات، وديوكسي تيميدين ثلاثي الفوسفات و3.7mM deoxyguanosine ثلاثي الفوسفات و 7 -deaza-2'-deoxyguanosine 5'-ثلاثي الفوسفات (أمرشام العلوم البيولوجية، بيسكاتواي، NJ). بعد خطوة تمسخ الأولية، 35 دورات من التضخيم من 1 دقيقة في 94 ° C، 1 دقيقة في 63 ° C، و 35 ثانية في 72 ° C أجريت. ومرمزة على إنترون 30-BP 8 VNTR تعدد الأشكال وصف previously23،24 وفقا للإجراءات التي كتبها Vandenbergh وآخرون تم الانتهاء al.24 انماط من تعدد الأشكال باستخدام TAQMAN SNP التنميط الجيني فحوصات (7900HT سريع في الوقت الحقيقي-PCR-النظام؛ التطبيقية النظم البيولوجية، فوستر مدينة في ولاية كاليفورنيا). وسجل كل المورثات بشكل مستقل من قبل 2 الأفراد الذين كانوا الأعمى إلى البيانات التشخيصية.
التحليل الاحصائي

تم اختبار الطرز الوراثية للانحراف عن هاردي واينبرغ، التوازن باستخدام χ2 معيار الخير من بين تناسب الاختبارات. تم احتساب الربط البشرى تقديرات اختلال التوازن D 'وكريمر V باستخدام COCAPHASE نسخة 2،404 من جناح برنامج UNPHASED (http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/persona.../unphased/).30 وقد استخدم COCAPHASE أيضا لتقدير ترددات النمط الفرداني للمفردات 5-علامة والنمط الفرداني 2-علامة من VNTR 30-BP والأشكال VNTR 40-BP. لهذا الأخير، تم إنشاء النسخ المتنوعة الفردية باستخدام المرحلة الإصدار 2 (http://www.stat.washington.edu/steph...tware.html).31

لدراسة الجينات × تأثيرات البيئة على أعراض ADHD، أجري الانحدار اللوجستي. وكانت نماذج صالحة للآثار الرئيسية للVNTR 30-BP والمورثات VNTR 40-BP والمفردات، على التوالي، والتأثير الرئيسي الشدائد النفسي والاجتماعي مع إضافة لاحقة لمصطلح التفاعل. شملت جميع الموديلات الجنس باعتباره متغيرا. لهذه التحليلات والأنماط الجينية والنمط الفرداني 2-علامة من VNTR 30-BP والأشكال VNTR 40-BP تم تصنيفها وفقا لزيجوت متماثلة الألائل لالأليلات خطر (6R لVNTR 30-BP، 10R لVNTR 40-BP) و النمط الفرداني (6R-10R)، على التوالي.
النتائج
الملخص | طريقة | النتائج | COMMENT | معلومات المادة | المراجع
الخصائص SAMPLE

لم الجماعات علامة لا تختلف اختلافا كبيرا فيما يتعلق بالجنس والعمر ومعدل الذكاء غير اللفظي (ثقافة معرض اختبار 20 المقررة في سن 11 عاما)، النفسية والاجتماعية نتيجة الشدائد، والنتيجة خطر الولادة (مؤشر الشدائد الولادة عد وجود 9 الظروف المعاكسة أثناء الحمل والولادة، وفترة ما بعد الولادة، مثل الولادة المبكرة، والاختناق، أو seizures25) والخداج، وتدخين الأم أثناء الحمل (أي استخدام التبغ الأمهات خلال فترة الحمل العادية المقررة في مقابلة 3 أشهر). وبالإضافة إلى ذلك، لم يلاحظ أي فروق ذات دلالة إحصائية حسب الجنس على أي من هذه المتغيرات.
التحليل الجيني

في مجمل العينة من 305 المراهقين، وكانت الترددات أليل ل5 علامات كتابتها على النحو التالي: 30-BP VNTR تعدد الأشكال: 19.5٪ (5-تكرار [5R])، 78.7٪ (6R)، و 1.8٪ (7 تكرار [ 7R])؛ rs6347: 29٪ (C) و 71٪ (T)؛ rs8179029: 81٪ (C) و 19٪ (T)؛ rs27072: 80٪ (C) و 20٪ (T)؛ و40-BP VNTR تعدد الأشكال: 0.5٪ (<9R)، 25.3٪ (9R)، 73.9٪ (10R)، و 0.3٪ (> 10R). لالمفردات التي تتكون من VNTR 30-BP والأشكال VNTR 40 بي.جي وبي.بي والترددات الفردية على النحو التالي: 68٪ (6R-10R)، 15٪ (5R-9R)، 10٪ (6R-9R)، 4٪ (5R-10R)، 2٪ (7R-10R)، 0.5٪ (6R-> 10R)، و 0.5٪ (6R- <9R). وكانت المورثات في هاردي واينبرغ، التوازن: 30-BP VNTR تعدد الأشكال (χ23 = 0.48؛ P = 0.92). rs6347 (χ21 = 0.0؛ P = 0.96). rs8179029 (χ21 = 0.21؛ P = 0.65). rs27072 (χ21 = 1.17؛ P = 0.28). و40-BP VNTR تعدد الأشكال (χ26 = 9.64؛ P = 0.14). ترد تقديرات اختلال التوازن الربط لجميع أزواج من علامات في الجدول 2. تقديرات قابلة للمقارنة مع تلك التي أبلغ عنها بروكس وآخرون al.23
الجدول 2. البشرى الربط اختلال التوازن التقديرات باستخدام D 'وكريمر V
الصورة غير متوفرة.
عرض كبير | حفظ الجدول | تحميل الشرائح (.PPT)
ADHD الأعراض بواسطة علامات DAT1 والمحن النفسي والاجتماعي

لمتغيرات 5 DAT1، لم يلاحظ أي تأثير الرئيسي على أعراض ADHD. كان هذا صحيحا لعلامات واحدة فضلا عن النمط الفرداني يحلل بما في ذلك النوافذ 2-، 3-، 4-، و 5 علامة (جميع P> 0.50، لا تظهر البيانات). إلا أن التفاعل كبيرة من VNTR 30-BP والمورثات VNTR 40-BP والنمط الفرداني مع الشدائد النفسي على أعراض ADHD ظهرت (الجدول 3). أظهر تحليل لاحق أن معدلات الغفلة وفرط النشاط والاندفاع ومرتفعة بشكل ملحوظ لدى المراهقين المعرضين لأعلى الشدائد الذين كانوا متماثل للأليل 10R من VNTR التعدد 40-BP بالمقارنة مع جميع الفئات الأخرى (الغفلة، P = 0،015-0،001 ؛ فرط النشاط والاندفاع، P = 0،011-0،001). وتم الحصول على نتائج مماثلة لأليل 6R من VNTR التعدد 30-BP والنمط الفرداني 6R-10R (الشكل 1 والشكل 2). واقترح كوكران-أرميتاج الاختبارات الاتجاه ل"أدار" تأثير جرعة الجينات لمفردات 6R-10R، مشيرا إلى أن الزيجوت كانت معدلات متوسطة من الغفلة (P 1 من جانب و= 0.054) وفرط النشاط والاندفاع (P 1 من جانب و= 0.034) في مجموعة الشدائد أعلى، ولكن ليس في مجموعة الشدائد أقل. وبالإضافة إلى ذلك، كانت هناك آثار كبيرة الرئيسية الشدائد النفسي على الغفلة وفرط النشاط والاندفاع (P = 0،012-0،003)، مع المراهقين من الخلفيات الأسرة السلبية اظهار ارتفاع معدلات أعراض من تلك التي من البيئات الأقل حرمانا.
الشكل 1.

نسبة الغفلة لدى المراهقين مجمعة حسب وجود أو غياب DAT1 6-تكرار أليل-10-تكرار أليل (6R-10R) النمط الفرداني والتعرض لالشدائد النفسي. والنمط الفرداني 6R-10R / 6R-10R تتعرض لأعلى الشدائد يختلف كثيرا عن كل الجماعات الأخرى. * / * يشير كل المورثات / النسخ المتنوعة الأخرى.
الصورة غير متوفرة.
عرض كبير | حفظ الشكل | تحميل الشرائح (.PPT)
الرقم 2.

نسبة فرط النشاط والاندفاع لدى المراهقين مجمعة حسب وجود أو غياب DAT1 6-تكرار أليل-10-تكرار أليل (6R-10R) النمط الفرداني والتعرض لالشدائد النفسي. والنمط الفرداني 6R-10R / 6R-10R تتعرض لأعلى الشدائد يختلف كثيرا عن كل الجماعات الأخرى. * / * يشير كل المورثات / النسخ المتنوعة الأخرى.
الصورة غير متوفرة.
عرض كبير | حفظ الشكل | تحميل الشرائح (.PPT)
الجدول 3. عدم الانتباه وفرط النشاط والاندفاع المجمعة من قبل DAT1 علامات (G) والتعرض للالنفسي الشدائد (E)
الصورة غير متوفرة.
عرض كبير | حفظ الجدول | تحميل الشرائح (.PPT)
تعليق
الملخص | طريقة | النتائج | COMMENT | معلومات المادة | المراجع

سعت الدراسة الحالية إلى دراسة ما إذا كان الجين × تفاعل البيئة يمكن أن تفسر هذه النتائج غير متناسقة من بحث حديث لعلم الوراثة الجزيئي ربط الجين DAT1 مع ADHD. نتائجنا توفر الأدلة الأولية أن المخاطر البيئية كما وصفها مؤشر الشدائد الأسرة روتر التخفيف من وطأة هذا الجين DAT1 على تطوير أعراض ADHD، وكشف عن تأثير DAT1 فقط في أولئك الأفراد المعرضين للالشدائد النفسي. في التفاصيل، وجدنا أن الأطفال الذين تتراوح أعمارهم من العمر 15 عاما والذي نشأ في أكبر الشدائد وكانت متماثلة اللواقح بالنسبة للأليل 10R من تعدد الأشكال VNTR 40-BP في 3'UTR وللأليل 6R من تعدد الأشكال VNTR 30-BP في إنترون 8 فضلا عن النمط الفرداني معروضاتها أكبر بكثير من الغفلة والتعليم العالي وفرط النشاط والاندفاع من تلك التي مع المورثات الأخرى / النسخ المتنوعة أو الذين يعيشون في أقل الظروف الأسرية السلبية. وبالإضافة إلى ذلك، لم تكن هناك آثار رئيسية كبيرة من المتغيرات الجينية من DAT1 على أعراض ADHD، مما يشير إلى أن، إلى حد ما، وتعمل من خطر DAT1 من خلال تأثيره على التعرض لبيئات خطر.

التحقيق الحالي هو واحد من عدد قليل من الدراسات على البشر حتى الآن التي بحثت عما إذا كان الاعتدال البيئي يلعب دورا في العلاقة بين الجينات DAT1 وADHD. في حين ركزت الدراسات السابقة على مخاطر بيئية واحدة، مثل التعرض للاستخدام الأمهات من التبغ أو الكحول خلال فترة الحمل، استخدمت 16،23 الدراسة الحالية مقياس مركب من الشدائد الأسرة كوسيط محتمل للخطر وراثي. ومع ذلك، يجب توخي الحذر في تفسير هذه التدابير المركبة، لأنه من الصعب الفصل بين تأثير العوامل البيئية من المسؤولية الوراثية المنقولة من قبل أولياء الأمور. وقد أشارت الدراسات التي تستخدم تصاميم حساسة وراثيا أن العديد من الآثار البيئية يفترض في الواقع، في جزء منه، تعكس factors.32 الجيني العديد من العوامل لدينا المحن النفسية قد يكون وكلاء لتأثيرات وراثية. على سبيل المثال، قد يكون من الآثار السلبية لانخفاض مستوى التعليم أو النفسية من أحد الوالدين بشكل جيد بسبب الاختلاف الجيني. وإذا كانت العلاقة بين الشدة النفسية والاجتماعية وADHD كان كليا بوساطة وراثيا (الجينات × ارتباط البيئة)، ثم الجين × تفاعل البيئة التي تم تحديدها في هذه الدراسة يمكن أن يعكس الواقع التفاعلات بين الجينات DAT1 والجينات الأخرى التي لا تقاس (الجينات × تفاعل الجينات) . على الرغم من عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعات النمط الجيني فيما يتعلق الشدائد النفسي (لا تظهر البيانات)، والدراسة لا يمكن استبعاد الخلط المحتمل للوساطة الوراثية من المخاطر البيئية. في محاولة للسيطرة على الوساطة الوراثية المحتملة، ونحن أعادوا تحليل العلاقة بين DAT1، الشدائد النفسي والاجتماعي، وأعراض ADHD، وتعديل للتاريخ الوالدين من اضطراب نفسي قبل الولادة والتربية الوالدية منخفضة. لم تعديل لهذه المرشحين الرئيسيين لمواجهة المخاطر البيئية بوساطة وراثيا لا يغير من الحقائق الرئيسي، مما يدل على DAT1 كبيرا × تأثير التفاعل الشدائد على الغفلة وفرط النشاط والاندفاع.

وقد تم مناقشة العديد من الإرباك أخرى الشدائد النفسي في الأدب. وتشمل عوامل الخطر هذه البيئة لADHD، والذي يتم بوساطة الشدائد البيولوجي مثل مضاعفات الولادة والخداج، والتدخين أثناء pregnancy.33 الأخير تم تحديدها مؤخرا في التخفيف من تأثير DAT1 على ADHD.16 عندما تم تعديل النتائج لهذه الشدائد البيولوجي العوامل، و× DAT1 بقي النفسي التفاعل الشدائد كبير.

على الرغم من أن الدراسة الحالية تؤيد كذلك دور للجينات × تفاعل البيئة في مسببات ADHD، نتائجنا توفر أي دليل على أن الآلية الدقيقة التي يمنح هذا التفاعل خطر للاضطراب. على وجه الخصوص، تترك النتائج التي توصلنا إليها فتح سؤال عن كيفية الشدائد البيئي يؤثر مسارات الفيزيولوجية المرضية التي يتم بوساطة هذا التأثير. هناك حاجة إلى مزيد من البحوث لتحديد عوامل الخطر البيئية القريبة، مثل خصائص العلاقات بين الوالدين والطفل بالانزعاج، والتي تصلح لفرضيات معقولة بيولوجيا حول تأثيرها على النظم العصبية الحيوية التي تكمن وراء الأعراض النفسية.
معلومات المادة
الملخص | طريقة | النتائج | COMMENT | معلومات المادة | المراجع

المراسلات: مانفريد Laucht، دكتوراه، قسم للأطفال والمراهقين الطب النفسي والعلاج النفسي، المعهد المركزي للصحة العقلية، ص.ب 122120، 68072 مانهايم، ألمانيا (manfred.laucht@zi-mannheim.de).

المقدمة للالنشر: 11 أبريل 2006؛ المراجعة النهائية تلقى 8 أغسطس 2006. قبلت 19 سبتمبر 2006.

مساهمات المؤلف: كان الدكتور Laucht الوصول الكامل إلى كافة البيانات في الدراسة، ويأخذ المسؤولية عن سلامة البيانات ودقة تحليل البيانات. الدكاترة Laucht وSkowronek تساهم بنفس القدر المؤلفين المشاركين والعشرين.

الإفصاح المالي: ذكرت لا شيء.

تمويل / الدعم: وأيد هذه الدراسة من المنح المقدمة من جمعية الألمانية للبحوث كجزء من برنامج البحوث الخاصة SFB 258 "مؤشرات والمخاطر نماذج من سفر التكوين وملعب للاضطرابات العقلية" في جامعة هايدلبرغ، ألمانيا، ومؤسسة لاندز بادن فورتمبيرغ، ألمانيا.

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #42  
قديم 11-19-2015, 12:37 AM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 

رتبط هذا الجين نقل الدوبامين مع عجز الانتباه وفرط الحركة في عينة التايوانية

CK تشن SL تشن J مطحنة YS هوانغ SK لين S كوران S بورسيل P الشام 3 وP Asherson 3
  • 1 قسم الطب النفسي، مستشفى تشانغ غونغ التذكارية، تايوان
  • 2 تايبيه مركز للطب النفسي، تايوان
  • مركز 3 الوراثية الاجتماعي التنموي الطب النفسي للبحوث، معهد الطب النفسي في لندن، المملكة المتحدة
المراسلات: P Asherson، الوراثية الاجتماعي التنموي مركز أبحاث الطب النفسي، معهد الطب النفسي في لندن، SE58AF، المملكة المتحدة. البريد الإلكتروني: p.asherson@iop.kcl.ac.uk
تلقى 4 مارس 2002. المنقحة 24 مارس 2002. إعادة تنقيح 30 مارس 2002. قبلت 6 يونيو 2002.

أعلى الصفحة ملخص

التباين الوراثي للجين نقل الدوبامين (DAT1) هو من أهمية خاصة في دراسة اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD)، لأن العقاقير المنشطة تتفاعل مباشرة مع البروتين الناقل. وذكرت الرابطة بين ADHD وأليل 10 تكرار لVNTR التعدد 40-BP التي تقع ضمن 3'-UTR من DAT1 لأول مرة في عام 1995، وهو الاكتشاف الذي تم تكراره في ستة على الأقل عينات مستقلة من شعوب القوقاز. قمنا بتحليل تعدد الأشكال DAT1 في عينة من 110 probands التايوانية مع تشخيص DSM-IV من ADHD وجدت أدلة على زيادة انتقال أليل 10-تكرار استخدام TRANSMIT ( 2 = 10.8، 1 DF، ص = 0.001، OR = 2.9، 95٪ CI 1،4-6،3). تعطي هذه البيانات إلى ارتفاع نسبة الأرجحية مماثلة لتلك التي لوحظت في poplulations قوقازي على الرغم من تردد أعلى بكثير من أليل خطر في هذه الفئة من السكان التايوانيين. 82.3٪ في أليل الأبوية التي تنتقل عن طريق الامم المتحدة و94،5٪ في probands ADHD. هذه البيانات لدعم دور DAT1 في ADHD الحساسية بين سكان آسيا.
الكلمات الدالة:

الدوبامين نقل الجينات، DAT1، ADHD، اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط، اضطرابات سلوكية، ورسم الخرائط جمعية

أعلى الصفحة مقدمة

التحقيق في الاختلاف في الجينات نقل الدوبامين (DAT1) هو من أهمية خاصة في دراسة اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD)، لأن العقاقير المنشطة تتفاعل مباشرة مع البروتين الناقل. ولذلك، من اهتمام كبير وأفادت العديد من الدراسات العلاقة بين ADHD و10-تكرار أليل من تعدد الأشكال VNTR 40-BP التي تقع ضمن 3'-UTR من DAT1. حتى الآن، كانت هناك 11 دراسة نشرت في عينات ADHD السريرية، الستة التي تدعم وجود ارتباط مع أليل 10-تكرار والخمسة التي لا. 10 قمنا بتحليل تعدد الأشكال DAT1 في عينة من 110 probands التايوانية مع تشخيص DSM-IV من ADHD وإيجاد دليل على زيادة انتقال أليل 10-تكرار استخدام TRANSMIT ( 2 = 10.8، DF = 1، P = 0.001، OR = 2.9، CI 1،4-6،3 95٪). تعطي هذه البيانات إلى ارتفاع نسبة الأرجحية مماثلة لتلك التي لوحظت في دراسات سابقة من الأفراد قوقازي، على الرغم من تردد أعلى بكثير من أليل خطر.
على مدى 5 سنوات الماضية تم إحراز تقدم كبير في تحديد التباين متعدد الأشكال ضمن الجينات نظام مونوامين التي ترتبط مع النمط الظاهري ADHD. على وجه الخصوص، تم الإبلاغ عن جمعيات تكرارها مع D4 الدوبامين ومستقبلات D5 (DRD4 وDRD5)، 11، 12، 13 ونقل الدوبامين (DAT1) ومستقبلات السيروتونين 1B (5HT1B) 14، 15 الجينات. على الرغم من أن تحديد هذه النتائج متسقة أمر غير معتاد في دراسة اضطرابات سلوكية الإنسان، لا تزال الشكوك صلاحيتها ومطلوب مزيد من الأدلة قبل أن نتمكن من أن تكون على ثقة من أن النتائج الواردة في التقرير تمثل الجمعيات الوراثية الحقيقية. لعلامات معروفة يتم الإعلام عنها حاليا لتترافق مع ADHD، وقد تم تقدير نسب الأرجحية في 1.4، 1.16، 1.4 و 1.48 للDRD4، 11 DAT1، 5 DRD5 (بيانات غير منشورة) و5HT1B، 14 على التوالي، على أساس الفوقية -analyses البيانات المتاحة. من هذه، وأدنى نسبة الأرجحية التقدير يأتي من التحليل التلوي من تعدد الأشكال VNTR داخل المنطقة 3'-غير مترجمة من DAT1، حيث تم الإبلاغ كلا من العمر وصلة وارتباط بين أليل 10-تكرار وADHD ( 2 = 3.45، P = 0.06، OR = 1.16). على الرغم من تدني المستوى العام من الأدلة، ولا تزال هذه الجمعية للاهتمام لأن عدد مكررات عالية مع ستة من أصل 11 مجموعات بيانات مستقلة العثور على أدلة هامة للجمعية. 9 ، 10 وعلاوة على ذلك، أبلغنا أدلة كبير من عدم التجانس بين مجموعات البيانات، مما يشير إلى أنه قد يكون هناك أسباب تعريفية عن الاختلافات بين الدراسات ( 2 = 22.64، DF = 8، P = 0.004). 5
هنا، ونحن التقرير البيانات من عينة التايوانية التي تردد 10-تكرار الأليل هو أعلى بكثير من تلك التي وجدت في عينات القوقاز. وكان التحقيق رابطة VNTR DAT1 في هذه العينة باستخدام مفردات القائمة على النمط الفرداني النسبي 16 واختبار اختلال التوازن الإرسال (TDT). 17 كما هو الحال في دراستنا السابقة، 5 نحن يقتصر التحليل على فرضية واحدة ولدت من التقرير الأصلي لكوك وآخرون آل 1 وهذا هو، هناك انتقال الزائد من أليل 10-كرر من الآباء والأمهات الذين هم متغايرة لهذا الأليل، لذريتهم مع ADHD. نحن مرمزة ما مجموعه 59 كاملة ثلاثيات بين الوالدين والأبناء، 45 DUOS مع أحد الوالدين فقط وستة سنغلتونس مع عدم وجود DNA الوالدية. تردد أليل 10 تكرار في هذه الفئة من السكان هو أعلى مما كان عليه في عينات القوقازية، مع تواتر 94.5٪ بين probands ADHD 110 و 82.3٪ بين الأليلات الوالدين nontransmitted من ثلاثيات كاملة ( 2 = 6.6، DF = 1، P = 0.01، OR = 2.72، 95٪ CI = 1،2-6،4). كان الفرق التي لوحظت في الترددات أليل بين الأليلات المنقولة وnontransmitted بين ثلاثيات كاملة قليلا أكثر أهمية بسبب تردد المستلفت أعلى من 96.8٪ في هذه المجموعة الفرعية ( 2 = 7.9، DF = 1، P = 0.005، OR = 4.5، 95٪ CI = 1،3 حتي 16،4).
حدد تحليل TDT من ثلاثيات كامل 21 meioses الوالدين بالمعلومات، التي 16 10 تكرار الأليلات أحيلت مقارنة مع الخمس التي لم يتم إرسالها ( 2 = 5.8، P = 0.02، OR = 3.2). قدم إدراج DUOS الوالد المستلفت تقدير مماثل من نسبة انتقال العدوى، والتي من المرجح أن يكون تقدير غير متحيز بسبب تردد عال جدا من 10 تكرار أليل (25 المنقولة مقابل 12 nontransmitted، 2 = 4.6، P = 0.03، OR = 2.1). للحصول على أقصى قدر من الطاقة من مجموعة البيانات المتاحة وتقليل أي تحيز محتمل من المفقودين الأنماط الجينية الأبوية، وسعنا التحليل لتشمل DUOS وسنغلتونس بالإضافة إلى ثلاثيات كاملة باستخدام برنامج TRANSMIT، 18 على الرغم من أن هذا الاختبار لم يعد قويا لل الآثار المحتملة للالطبقية. يقدر هذا أن 208 10-تكرار الأليلات أحيلت ضد 198.06 الإرسال المتوقع ( 2 = 10.8، DF = 1، P = 0.001، OR = 2.9، CI 1،4-6،3 95٪).
على الرغم من أن فترات الثقة واسعة نظرا لصغر حجم العينة، تظهر هذه البيانات أن تؤدي إلى نسبة الأرجحية مشابهة لتلك التي شوهدت في الدراسات السابقة التي تتكون في الأغلب من probands القوقازية المنحدرين من أصول أوروبية. ونظرا للاختلاف الكبير في وتيرة أليل 10 تكرار في هذه الفئة من السكان، التي قد تعكس الاختلافات في بنية النمط الفرداني الكامنة، والتشابه في نسب الأرجحية يتفق مع الرأي القائل بأن تعدد الأشكال VNTR في حد ذاته هو البديل الوظيفي الذي يمنح خطر لADHD. يتم رفع هذا الاحتمال من قبل اثنين من التقارير الأخيرة التي تشير إلى أن تعدد الأشكال VNTR نفسه قد يؤدي إلى مستويات غيرت من DAT1 التعبير. 19، 20
ومع ذلك، فإن قوة الارتباط هو أعلى قليلا من تلك التي ذكرت في معظم الدراسات، مما يزيد من احتمال أن يظهر 10-تكرار أليل رابطة أقوى مع متغير وظيفي قريب كبير (FSV) في هذه الفئة من السكان التايوانيين بالمقارنة مع شعوب القوقاز. وهذا من شأنه التنبؤ بأن الجمعيات مع المخاطر / النسخ المتنوعة وقائية و / أو FSVs ستكون أقوى من مع علامة VNTR وحدها، وربما تقدم تفسيرا لعدم التجانس في انحاء الدراسات؛ فرضية أن يكسب الدعم من دراسات كاثي بر 7 ومايك جيل (اتصال شخصي)، الذين يظهرون على حد سواء زيادة في قوة الارتباط مع النسخ المتنوعة عبر الجينات DAT1. الجداول السلطة تدعم هذا الرأي يدل على خسارة هائلة من الطاقة للكشف عن الجمعيات، التي تستمد من التفاوت في الترددات أليل أو انخفاض مستويات اختلال التوازن الربط (LD) بين موضع علامة وFSV موضع (الجدول 1).
الجدول 1 - الجدول السلطة للكشف عن الجمعية إلى المساهمة FSV 1٪ إلى التباين الوراثي في عينة من 5000 أشخاص غير محددة.

الجدول الكامل

بدلا من ذلك، قد الاختلافات في التثبت والاختلافات الثقافية في التعبير عن الظواهر السلوكية و / أو تحديد حالات شرح قوة الجمعية في هذه الفئة من السكان. وتكونت عينة الغالب من بالنوع الثالث من ADHD والتقرير الأولي لتحليل التلوي من البيانات DAT1 في عينات ADHD السريرية، تشير إلى أن قوة هذه الرابطة هي أعلى بكثير مع هذا النوع الفرعي من مع النوع الفرعي تفريط (والدمان، والاتصالات الشخصية ).
نقترح إجراء المزيد من الدراسات رسم الخرائط من هذا التركيز على تحديد الجينات المرتبطة المخاطر / النسخ المتنوعة وقائية وFSVs المحتملة الأخرى التي تؤدي إلى الارتباط بين DAT1 وADHD. وينبغي أن تهدف إلى مزيد من العمل على توضيح دور تعدد الأشكال VNTR في تنظيم النشاط نقل الدوبامين وآلية ADHD الحساسية.

أعلى الصفحة طرق

جمع العينات

وتكونت عينة من 110 طفل مع ADHD تشخيص الذين تتراوح أعمارهم بين 5-15 سنة وأولياء الأمور المتاحة .. تم التأكد حالات ADHD من للطب النفسي عيادات الأطفال في مستشفى تشانغ غونغ التذكارية في منطقة تايبيه، تايوان. وكان ما مجموعه 92 (83.6٪) من الذكور. كان معدل الذكاء 50-69 في 13٪، 70-89 في 44٪، 90-119 في 40٪ و> 120 في 1٪. وقدم تشخيص ADHD وفقا لمعايير DSM-IV بعد الانتهاء من مقابلة الأمهات القياسية (كيدي-SADS) 21 والانتهاء من الآباء والمدرسين مقاييس ومعايير التقييم المعدلة كونر. 22 في كل 78٪ كان بالنوع الثالث و 22٪ للتفريط نوع فرعي من ADHD. وفيما يتعلق يشترك في الاعتلال، كان 4٪ متلازمة Tourettes و 4٪ اضطراب العناد الشارد. وتم استبعاد حالتين المصابين بالتوحد من الدراسة. ولم تحدد أي اضطرابات عصبية أو سلوكية أخرى. وقد تم تحديد الظروف التنموية المرضية كما يلي: باضطراب النمو (6٪)، مختلطة اضطراب اللغة الاستقبالية والتعبيرية (10٪)، واضطراب اللغة التعبيرية (11٪)، واضطراب اللغة الاستقبالية (0٪)، اضطراب القراءة محددة (11٪) واضطراب الإملائية محدد (3٪)، واضطراب الحسابي محدد (0٪)، اضطراب محدد مختلطة من المهارات الدراسية (0٪)، اضطراب النمو محدد من الوظائف الحركية (5٪)، اضطرابات النمو معينة أخرى (2٪).
التنميط الجيني

تم تضخيم تعدد الأشكال VNTR على cycler الحرارية MJ PTC-225 (MJ للبحوث) في بروتوكول بدء الساخنة التي تنطوي على تغيير طبيعة الخطوة الأولى 5 دقائق عند درجة حرارة 95 درجة مئوية، تليها 38 دورات من 93 درجة مئوية لمدة 1 دقيقة و 72 درجة C لمدة 1 دقيقة. وكانت الاشعال المستخدمة 5'- TGT GGT GTA GGG AAC GGC CTG AG-3 "و5'- CTT CCT GGA GGT CAC GGC TCA AGG-3". وشمل هذا المزيج رد فعل 75 نانوغرام من الحمض النووي الجيني، 1.5 ملي MgCl 2 و 20 ملي dNTP، و10 ملي 10XPCR العازلة (PE النظم البيولوجية التطبيقية) و 1 وحدة من بوليميريز طق (المضافة على حدة 30 ثانية في خطوة تغيير طبيعة). تم تشغيل المنتجات PCR من على هلام الاغاروز 2٪.
التحليل الاحصائي

وأجريت الاختبارات الجمعيات باستخدام مخاطر النمط الفرداني القائم على النمط الفرداني النسبي (HHRR)، 16 اختبار اختلال التوازن الإرسال (TDT) 17 وTRANSMIT. 18 وقدمت الحسابات للجدول قوة الارتباط باستخدام الوراثية قوة آلة حاسبة (HTTP: // statgen. iop.kcl.ac.uk) الذي يوصف بالتفصيل الشام وآخرون 23

أعلى الصفحة المراجع

  • كوك، EH شتاين MN، Krasowski MD، كوكس NJ، Oitien DM، كيفر JE، يفينثال BL آخرون. جمعية اضطراب نقص الانتباه والجينات نقل الدوبامين آم J همهمة جينيه 1995؛ 56: 993-998. | مجلات | ISI | ChemPort |
  • والدمان ID، رو DC، أبراموفيتش A، كوزيل ST، موهر JH، شيرمان SL آخرون. رابطة ناقل الدوبامين (DAT1) واضطراب نقص الانتباه لدى الأطفال: عدم التجانس بسبب سلالة التشخيص وشدة آم J همهمة جينيه عام 1998؛ 63: 1767-1776. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • جيل M، دالي G، مالك الحزين S، Z حاوي، فيتزجيرالد M. تأكيد ارتباط بين اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة والأشكال نقل الدوبامين مول الطب النفسي 1997؛ 2: 311-313. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • دالي G، Z حاوي، فيتزجيرالد M، جيل M. رسم الخرائط قابلية مواضع في عجز الانتباه وفرط الحركة: ناقل حركة تفضيلية من الأليلات الوالدين في DAT1، DBH وDRD5 للأطفال المتضررين مول الطب النفسي 1999؛ 4: 192-196. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • كوران S، مطحنة J، E طاهر، كينت L، ريتشاردز S، A جولد وآخرون. دراسة جمعية لتعدد الأشكال نقل الدوبامين واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط في المملكة المتحدة والعينات التركية مول الطب النفسي 2001؛ 6: 425-428. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • بر CL، شو C، J كروفت، فنغ Y، Wigg KG، زي G آخرون. دراسة المفردات من أربعة الأشكال في نقل الدوبامين موضع تأكيد الربط اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة بيول الطب النفسي عام 2001؛ 15: 333-339.
  • سوانسون JM، Flodman P، كينيدي J، سبنس AM، Moyzis R، S شوك وآخرون. . الدوبامين الجينات وADHD Neurosci biobehav القس 2000؛ 24: 21-25. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • هولمز J، بايتون A، باريت JH، هيفر T، H فيتزباتريك، Trumper AL آخرون. دراسة الأسرية والحالات والشواهد جمعية الدوبامين D4 جين مستقبلات الدوبامين ونقل الجينات في اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة مول الطب النفسي 2000؛ 5: 523-530. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • الروماني T، شميتز M، Polanczyk G، M Eizirik، رود LA، Hutz MH. نقص الانتباه وفرط الحركة: دراسة بالتعاون مع كل من الدوبامين نقل الجينات والدوبامين D4 جين مستقبلات آم J ميد جينيه 2001؛ 8: 471-478.
  • بالمر CG، بيلي JN، رمزي C، D كانتويل، Sinsheimer JS، Del'Homme M آخرون. لا يوجد دليل على الربط أو الربط اختلال التوازن بين DAT1 وعجز الانتباه وفرط الحركة في عينة كبيرة Psychiatr جينيه 1999؛ 9: 157-160. | مجلات | ChemPort |
  • FARAONE SV، دويل AE، ميك E بيدرمان J. ميتا-تحليل العلاقة بين أليل 7-تكرار للاضطراب الجينات الدوبامين D4 ونقص الانتباه وفرط النشاط آم J الطب النفسي 2001؛ 158: 1052-1057. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • بر CL، Wigg KG، فنغ Y، زي G، M مالون، روبر
http://www.nature.com/mp/journal/v8/.../4001238a.html



 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #43  
قديم 11-19-2015, 12:42 AM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي ارتفاع معدل انتشار نادر مستقبلات الدوبامين الأليلات d4 في تشخيص الأطفال مع اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط

 

http://www.nature.com/mp/journal/v8/.../4001350a.html





الطب النفسي الجزيئي (2003) 536-545. دوى: 10.1038 / sj.mp.4001350
ارتفاع معدل انتشار نادر مستقبلات الدوبامين الأليلات D4 في تشخيص الأطفال مع اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط

DL جرادي HC تشي YC دينغ M سميث E وانغ S شوك P Flodman MA سبنس JM سوانسون 3 وRK Moyzis 3
  • 1 قسم الكيمياء البيولوجية، كلية الطب، جامعة كاليفورنيا، إرفين، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية
  • 2 قسم طب الأطفال في جامعة كاليفورنيا في ايرفين، المركز الطبي، أورانج، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية
  • 3 مركز تنمية الطفل، جامعة كاليفورنيا، إرفين، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية
المراسلات: الدكتور RK Moyzis، قسم الكيمياء البيولوجية، كلية الطب، سبراغ هول، جامعة كاليفورنيا، إرفين، كاليفورنيا 92697، الولايات المتحدة الأمريكية. البريد الإلكتروني: rmoyzis@uci.edu
تلقى 11 سبتمبر 2002. المنقحة 20 نوفمبر 2002؛ قبلت 24 يناير 2003.

أعلى الصفحة ملخص

تم الإبلاغ عن جمعيات من 7 تكرار (7R) أليل من مستقبلات الدوبامين البشري D4 (DRD4) الجينات مع كل سمة شخصية تسعى الجدة ونقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD). زيادة انتشار أليل 7R في probands ADHD يتسق مع المتغير مشترك المشتركة اضطراب الفرضية، التي تقترح أن وتيرة عالية من العديد من الاضطرابات الوراثية المعقدة يرتبط إلى المتغيرات DNA المشتركة. في الآونة الأخيرة، استنادا إلى منظمة تسلسل الحمض النووي غير عادية، واختلال التوازن الربط القوي المحيطة أليل DRD4 7R، اقترحنا أن هذا الأليل نشأت كحدث تغيري نادر، والتي زادت مع ذلك إلى ارتفاع معدل انتشار في التجمعات البشرية عن طريق الانتقاء إيجابية. فقد قررنا الآن، من خلال resequencing DNA من 250 الأليلات DRD4 تم الحصول عليها من 132 probands ADHD، أن معظم الأليلات ADHD 7R هي من النمط الفرداني الحفظ وجدت في رسائلنا السابقة 600 أليل عينة من الحمض النووي في جميع أنحاء العالم. ومن المثير للاهتمام، ومع ذلك، كانت نصف 24 النسخ المتنوعة كشفت في probands ADHD رواية (ليس واحدا من 56 النسخ المتنوعة وجدت في الدراسات السكانية السابقة لدينا). وكان أكثر من 10 في المئة من probands ADHD هذه النسخ المتنوعة جديدة، معظمها 7R أليل مشتقة. احتمال أن هذا المعدل المرتفع من الأليلات رواية وقعت بالصدفة في عينة ADHD لدينا هو أقل بكثير من 0.0001. وتشير هذه النتائج إلى أن عدم التجانس أليلية في موضع DRD4 قد يسهم أيضا في الارتباط الملاحظ مع ADHD.
الكلمات الدالة:

DRD4، ADHD، cSNPs، عدم التجانس أليلية، اضطراب البديل الشائع المشترك (CVCD) فرضية

اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) هو اضطراب السلوكي العصبي يحددها أعراض الغفلة غير مناسب تنمويا والاندفاع، وفرط النشاط مع بداية مبكرة. 1 تشير التقديرات الحالية إلى أن 3-6٪ من الأطفال في سن المدرسة ويتم تشخيص مع ADHD، مما يجعلها أكثر اضطراب السائد في مرحلة الطفولة. 2 في حين أن اسع DSM-IV 1 النمط الظاهري من ADHD يكاد يكون من المؤكد تمت مسببات بيولوجية متعددة، 3 العديد من الأسرة، وقد وثقت التوأم واعتماد الدراسات أساس وراثي قوي. 5 ولكن نظرا الاختلاف عبر وطنية عالية في الاعتراف وعلاج ADHD، 3 اقترحنا أن نوع مجتمعة ADHD (DSM-IV) دون الاعتلال المشترك خطير يجب أن تستخدم النمط الظاهري "المكرر" في الأبحاث البيولوجية والوراثية. 6
وعلى الرغم من التوريث عالية من ADHD، فشلت دراسات الجينوم المسح الأولي لتحديد جينات تأثير كبير، 7 على الرغم من أن المنطقة على الصبغي 16p13 وقد تورط في دراسات لاحقة من قبل نفس المجموعة. 8 هذه النتائج السلبية ليست غير متوقعة لاضطراب وراثي معقد مثل ADHD، حيث من المرجح المظهرية عدم التجانس، وعملي ولكن (حتى الآن) تقييد أحجام العينات تحد القدرة الإحصائية. 10، 11، 12، 13 دراسات الجينات المرشح، من ناحية أخرى، تتطلب عينة أصغر حجما بكثير لتحقيق نفس القوة الإحصائية. وقد اقترح فعالية دواء الدوبامين ناهض، ميثيل، في علاج ADHD أن الجينات في مسار الدوبامين قد يكون متورطا في مسببات هذا الاضطراب في. 14 هذه الفرضية الدوبامين من ADHD يشير إلى وجود عدد من الجينات المرشحة التي يمكن منطقيا أن اختبار لارتباطهم مع هذا الاضطراب. تسلسل مشروع الجينوم البشري 15، 16، 17 وقد تقدم معلومات كافية لدراسة الجينات المرشحة متعددة في نفس الوقت، وغالبا ما يمثل أكثر من البروتينات في مسار الكيمياء الحيوية ذات الصلة.
واحدة من هذه الجينات المرشحة، DRD4، 18 بالقرب من شريط الحامض النووي من الكروموسوم 11P، هي واحدة من الجينات البشرية الأكثر المتغيرة معروفة. 19، 20، 21، 22 ومعظم هذا التنوع هو نتيجة لطول واحدة النوكليوتيدات تعدد الأشكال (cSNP ) التباين في 48 سنة مضت جنبا إلى جنب تكرار (VNTR) في اكسون 3، ترميز الحلقة الخلايا الثالثة من هذا مستقبلات الدوبامين. الأليلات متفاوتة تحتوي على اثنين (2R) إلى 11 تم العثور على (11R) يكرر، مع البروتينات الناتجة جود 32-176 الأحماض الأمينية في هذا الموقف. 22
وقد وجد عدد من التحقيقات الجمعيات بين أليلات معينة من هذا الجين المتغير للغاية والظواهر السلوكية. 5 وقال بعض الدراسات إلى أن أليل 7R من الجين DRD4 قد تترافق مع سمة شخصية تسعى الجدة، 23 من جمعية الأكثر منسوخة ما بين أليل 7R وADHD. 5 في الآونة الأخيرة، وأظهرت لنا من قبل DNA resequencing / تحديد المفردات من 600 الأليلات DRD4، وهو ما يمثل عينة السكان في جميع أنحاء العالم، أن أصل 2R من خلال الأليلات 6R يمكن تفسير ذلك بسيط واحد -step أحداث إعادة التركيب / الطفرة. 22 وفي المقابل، لا علاقة أليل 7R ببساطة إلى الأليلات المشتركة الأخرى، واختلاف بواسطة يزيد على ستة recombinations / الطفرات. تم العثور على اختلال التوازن الربط القوي (LD) بين أليل 7R والمحيطة الأشكال DRD4، مما يدل على أن هذا الأليل هو ما لا يقل عن 5-10 أضعاف "أصغر" من أليل 4R المشترك. 22 وبناء على التحيز الملحوظ نحو تغييرات الأحماض الأمينية nonsynonymous ، وتنظيم تسلسل الحمض النووي غير عادية، وLD القوي المحيطة أليل DRD4 7R، اقترحنا أن هذا الأليل نشأت كحدث تغيري نادر، والتي زادت مع ذلك إلى ارتفاع وتيرة في التجمعات البشرية عن طريق الانتقاء إيجابية. 22
لماذا هو الأليل DRD4 7R، التي نشأت مؤخرا وخضع لاختيار إيجابية قوية، neverthe أقل الآن ممثلة بشكل غير متناسب في الأفراد تشخيص ADHD؟ اقترحنا أن اختيار لتعدد الأشكال المجاورة من غير المرجح، بالنظر إلى منظمة تسلسل الحمض النووي متميزة وغير عادية من أليل DRD4 7R نفسها. 22 وأليل DRD4 7R هو في انتشار معتدل في معظم السكان التي تم فحصها للADHD (حوالي 10-15٪ ). ولذلك، فإن الزيادة التقريبية شقين في DRD4 7R تردد أليل في probands ADHD ( = 1.9)، وتحسب من الأخير التحليل التلوي 5 يتسق مع اضطراب البديل الشائع المشترك (CVCD) فرضية (وتسمى أيضا إلى مرض شائع المشتركة البديل فرضية). 12، 24 في فرضية CVCD، وانتشار عالية من اضطراب معين (والأليلات المرتبطة بها) ويعزى إما (1) التفاعل مع البيئة الجديدة (مثل أن الأنماط الجينية المرتبطة اضطراب لم القضاء في الماضي) أو (2) اضطراب له تأثير صغير على اللياقة البدنية ( لأنه هو المتأخر). اقترحنا على الاحتمال الثالث. 22 الأليلات المهيئة ربما في الواقع هي تحت اختيار إيجابية، ويؤدي إلا إلى آثار ضارة عندما جنبا إلى جنب مع العوامل البيئية / الوراثية الأخرى. وهذا ما يفسر ارتفاع معدل انتشار الاضطرابات شيوعا في عدد السكان، منذ أليل اختيارها سيكون فقط ضار في جزء صغير من الأفراد حملها. قد اختيار إيجابية للأليلات معينة الإنسان، في الواقع، يكون أمرا شائعا، 25، 26 المساهمة في مراقبة كتل كبيرة بشكل غير متوقع من LD في الجينوم البشري. 27، 28، 29، 30
إنها فرضية معقولة أن ارتفاع معدل انتشار اضطرابات الجينية البشرية سوف تكون ذات صلة إلى بعض المتغيرات المشتركة في عدد السكان. ومع ذلك، فمن الواضح أن المتغيرات مشتركة واحدة ستكون المتغيرات الوحيدة ذات الصلة. 10، 11، 24 الأليلات في الانتشار المنخفض، ومعظمها لم يتم تحديدها عن طريق البحث SNP الحالية تستهدف صغر حجم العينة، 31 يمكن أن تسهم أيضا في مرض معقد . 10، 32 من بين مئات من جينات المرض "واحد ضرب 'تم تحديدها حتى الآن، فإن الغالبية العظمى تحتوي على مئات من الطفرات" الخاصة "التي تغير وظيفة البروتين. من أجل اختبار هذا نادر اضطراب البديل المشترك (RVCD) نموذجا للمرض معقد، يجب إجراء أكبر بكثير عمق resequencing DNA، من الناحية المثالية في الأفراد المخصب لالأليلات الطافرة المفترضة (أي probands).
وقد حددت جميع الدراسات السابقة للجمعية / ADHD DRD4 الأليلات تستند فقط على الاختلافات طول PCR. وبالتالي، فمن الممكن أن متغيرات تسلسل محددة ترتبط في الواقع مع هذا الاضطراب. على سبيل المثال، يمكن للمرء أن يتصور أن اختيار DRD4 7R الأليل قد يكون لها معدل الطفرات أعلى من أليل 4R المشترك، وهذا هو في الواقع هذه الأليلات 7R البديل الذي يؤهب لADHD. وبالنظر إلى تسلسل تنوع كبير من هذا الجين، الذي تم الكشف عن 56 مختلفة اكسون 3 النسخ المتنوعة في 600 الكروموسومات التي تم الحصول عليها من عينة في جميع أنحاء العالم، 22 قررنا أن resequencing DNA المباشر من الحمض النووي التي تم الحصول عليها من probands ADHD كانت الطريقة الوحيدة التي يمكن الإجابة على هذا السؤال.
هنا، فإننا نؤكد على زيادة انتشار الأليلات DRD4 7R في الأفراد تشخيص النمط الظاهري المكرر من ADHD. 33 بواسطة resequencing DNA من 250 الأليلات DRD4 تم الحصول عليها من 132 probands ADHD، وتبين لنا أن معظم الأليلات 7R المرتبطة ADHD هي من والنمط الفرداني الحفظ وجدت في رسائلنا السابقة 600 أليل عينة من الحمض النووي في جميع أنحاء العالم. 22 ومن المثير للاهتمام، ومع ذلك، كان أكثر من 10٪ من probands ADHD النسخ المتنوعة DRD4 جديدة، لم يتم العثور سابقا في موقعنا عينة أليل في جميع أنحاء العالم. احتمال أن هذا الانتشار الواسع للالأليلات رواية وقعت بالصدفة في عينة ADHD لدينا هو أقل بكثير من 0.0001. وكانت معظم هذه النسخ المتنوعة رواية 7R أليل مشتقة. وتشير هذه النتائج إلى أن عدم التجانس أليلية (نموذج RVCD) كما يمكن أن تسهم في جمعية موضع DRD4 مع ADHD، كما تم العثور بشكل روتيني ل'واحد الجينات "الاضطرابات الوراثية.
أعلى الصفحة المواد والأساليب

سريري

تم تجنيدهم probands ADHD للمشاركة في أي من التجارب السريرية أو دراسة Multimodality علاج الأطفال الذين يعانون من ADHD (MTA) 34 في جامعة كاليفورنيا في ايرفين. تم تشخيص النمط الظاهري المكرر من ADHD بواسطة بطارية تقييم البحوث وصفها بالتفصيل في مكان آخر، 34، 35 والذي يتضمن مقابلات النفسية والاستبيانات حول أعراض هذا الاضطراب والسلوكيات النفسية الأخرى ذات الصلة إلى الاضطرابات المرضية. وشملت الأدوات المستخدمة في جدول مقابلة التشخيصية للأطفال، الإصدار الرابع (DISC-IV)، وSNAP-IV مقياس تصنيف والأسرة المتقدمة محليا والتنموي الاستبيان التاريخ. وبالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على مقاييس القدرة والإنجاز باستخدام وكسلر لقياس ذكاء الأطفال، التنقيح الثالث (WISC-III) وإنجاز اختبار وكسلر الفردية (WIAT). وتضمنت معايير الاشتمال تشخيص DSM-IV من مجتمعة ADHD نوع، الأمر الذي يتطلب تأييد ما لا يقل عن ستة من تسعة أعراض عدم الانتباه وستة من تسعة أعراض فرط النشاط / الاندفاع. وطلب من انقطاع عالية على الآباء والمدرسين تصنيفات البنود ADHD على تصنيف SNAP. المواضيع ذات درجة الذكاء على WISC-III <تم استبعاد 80. تم الحصول على معلومات أيضا عن اضطراب العناد الشارد (ODD)، ولكن لم تشخيص المرضية من ODD لا تستبعد هذا الموضوع. تشخيص الاضطرابات المرضية الأخرى (مثل متلازمة توريت)، أو علاج أعراض اضطرابات أخرى مع المؤثرات العقلية nonstimulant، كانت معايير الاستبعاد لهذه الدراسة.
إنشاء خطوط الخلايا وتنقية DNA

تم إنشاء خطوط الخلايا lymphoblastoid لجميع probands ADHD. وقد وصفت وسائل للتحول، زراعة الخلايا، وتنقية DNA. 20، 22
PCR التضخيم وتسلسل الحمض النووي

تم تضخيم DRD4 اكسون 3 VNTR مع مجموعات التمهيدي هو موضح سابقا (5'-CGTACTGTGCGGCCTCAACGA-3 "و5'-GACACAGCGCCTGCGTGATGT-3؛ 705 منتج النوكليوتيدات ل4R-أليل، 22). أجريت تفاعلات PCR في 25 أحجام لتر، تحتوي على 100 نانوغرام الحمض النووي الجيني، 200 M dXTPs، 0.5 مول من كل التمهيدي (1)، العازلة PCR (QIAGEN) (1)، Q-الحل (QIAGEN) و0.625 U طق البلمرة DNA (QIAGEN). تم تنفيذ التضخيم باستخدام بيركن، إلمر 9700 دوارات الحرارية. A 20 ق، تم استخدام 96 ° C بداية ساخنة، تليها 40 دورة من 95 درجة مئوية لمدة 20 ثانية و 68 درجة مئوية لمدة 1 دقيقة. بعد مطاردة 4 دقيقة في 72 ° C، تم القضاء الاشعال الزائدة مع 0.5 U القلوية الروبيان الفوسفاتيز (SAP، أمرشام علوم الحياة)، 0.1 U من نوكلياز خارجية I (إكسو I، أمرشام علوم الحياة) و 1 عازلة SAP (أمرشام علوم الحياة). تم تنفيذ SAP / إكسو I رد فعل من عند 37 درجة مئوية لمدة 1 ساعة، تليها تعطيل الحرارة 15 دقيقة عند 72 درجة مئوية. تم استخدام الحمض النووي من SAP / إكسو I رد فعل مباشر لتسلسل الحمض النووي. بالنسبة للأفراد متخالف لالأليلات DRD4، تم فصل اثنين من المنتجات أليلية PCR أولا على 1.2٪ المواد الهلامية الاغاروز. 22 وقد أجريت DNA دورة التسلسل من خلال تقنيات القياسية، وذلك باستخدام ABI 3100 و 3700 التعاقب الآلي. 16 وكان العام نجاح PCR / resequencing أكبر من 95٪ . واحد أليل من المستلفت ADHD، 9R (1-8-25-5-2-5-2-23-4)، أدرج في لدينا عينة في جميع أنحاء العالم السابقة. 22 وكان تسلسل الحمض النووي من النسخ المتنوعة DRD4 الجديدة الواردة في هذه الدراسة المقدمة إلى بنك الجينات (أرقام الانضمام AY151027-AY151038).
تحليل البيانات تسلسل

تم إنجاز تحليل البيانات باستخدام تسلسل PHRED، PHRAP، POLYPHRED، وCONSED. 36، 37، 38، 39 وتستخدم هذه البرامج لتنظيف وتجميع الملفات تسلسل، والمساعدة في الكشف عن تعدد الأشكال DNA. لكل موقف في تسلسل إجماع DRD4، POLYPHRED يفحص كل تسلسل عينة لدليل على تعدد الأشكال / تغاير. الحد رتبة لتحديد منصب متعددة الأشكال تحت السيطرة المستخدم. بناء على خبرتنا، قمنا تكوين POLYPHRED لتحديد جميع الأشكال المحتملة لرتبة 1-4، والتي يتم تقييمها بشكل مستقل من قبل اثنين من المحققين المهرة.
القبض على الأنماط الجينية الفردية / النسخ المتنوعة في قاعدة بيانات (SNPMAN)

ويتم جمع تعدد الأشكال في قاعدة بيانات علائقية عبر مجموعة من البرامج في المنزل قمنا المعينة، SNPMAN. SNPMAN هو مجموعة من ثلاثة برامج رئيسية مكتوبة اصلا في PERL وSQL ومتاحة الآن في كل من الثنائيات وشكل مفتوح المصدر. تم تصميم البرنامج الأول (SNPMAN) لجمع المعلومات SNP من ملفات الإخراج POLYPHRED وتحويلها إلى ملفات الأوامر SQL مقبولة، في وقت لاحق ليتم تنفيذها من قبل مشغل قاعدة البيانات (DBO). البرنامج الثاني (MANIP) هو CONSED-إضافة على التمديد التي تسمح للقارئ اللوني ذوي الخبرة لضبط أو حذف معلومات قاعدة البيانات في حالة من الأشكال كاذبة إيجابية أو السلبية الكاذبة. برنامج آخر (GIMMEPRETTYBASE) في حزمة SNPMAN تحويل الجداول تعدد الأشكال الموجودة في ملفات الإدخال مقبولة لالتنميط الجيني البصرية عبر VG. 39
التحليل الاحصائي

وتمت مقارنة التوزيعات أليل باستخدام اختبار فيشر الدقيق ل2 الجدول ك، كما نفذت في SAS (v.6.12، التي تعمل على محطة عمل SUN بالشكل Ultra2 المؤسسة). في عينة لدينا في جميع أنحاء العالم السابقة، 22 وoversampled عن تكرار أطوال DRD4 باستثناء 4R بعامل من اثنين. تم تصحيح هذه لقبل أجريت مقارنات مع العينة الحالية.

أعلى الصفحة النتائج

تم عزل الحمض النووي من 132 probands تشخيص النمط الظاهري المكرر من ADHD، حدد بالتتابع كجزء من برامج البحوث الجارية والتجارب السريرية في مركز تنمية الطفل UCI (انظر المواد وطرق). الجدول 1 يعطي التركيبة السكانية، وأعراض ADHD، واختبار البسيخومتري العشرات من هذه probands. كما هو متوقع، فإن الغالبية (80٪) من الأفراد من أصول أوروبية والذكور. 33، 34 على SNAP، وتعتبر متوسط ​​تقييم في عشرات ملخص بند من الغفلة وفرط النشاط / الاندفاع فوق 2.0 الشديد. 34، 35 كان متوسط ​​SNAP لهذه المجموعة من probands 2.22 (الجدول 1). وقد تم الحصول على تصنيفات أيضا لODD، وجدت في كثير من الأحيان أن تكون المرضية مع ADHD. كان من المعدل المسجل لODD (1.62) أعلى بكثير من المعايير للسكان. 40 وكانت التدابير النفسية الأخرى IQ (WISC) والإنجاز (WIAT) في المعدل الطبيعي للمجموعة (الجدول 1).
الجدول 1 - التركيبة السكانية، وأعراض ADHD، ونتائج الاختبارات السيكومترية للprobands ADHD.

الجدول الكامل

وقد تضخمت المنطقة VNTR اكسون 3 من الجين DRD4 من هذه السلطات الوطنية المعينة، ويظهر توزيع المورثات DRD4 التي تم الحصول عليها في هذه العينة في الجدول 2. وكما ورد في العديد من الدراسات الأخرى، بما في ذلك منطقتنا، وتردد الأفراد ADHD على الأقل واحد DRD4 7R أليل ما يقرب من شقين أكبر (43.2٪) من تلك الموجودة لدى الأفراد تحكم عرقيا يقابل. 33 ومن المثير للاهتمام، وزادت أيضا وتيرة وحظ من 2R و3R الأليلات في هذه العينة ADHD (الجدول 2 ). في الشعوب الأوروبية، وتواتر الأليل التي لوحظت DRD4 هو 2R = 0.07، 3R = 0.03، 4R = 0.73، 5R = 0.01، 6R = 0.02، 7R = 0.12، 8R <0.01، 9R <0.001 (2 N = 1652؛ تشانغ وآخرون آل 20؛ أقرع وآخرون 22 وبيانات غير منشورة). حساب التوزيع الوراثي المتوقع (على افتراض هاردي واينبرغ، التوازن، الجدول 2) يشير إلى أن 22٪ فقط من الأوروبيين أن يكون لها 7R / س الوراثي، بما يتفق مع بيانات التحكم التجريبية السابقة من بحثنا. 22، 33 ضبط هذه القيم لزيادة تواتر الأليلات 7R في بعض السكان غير الأوروبيين 20، 22 لا يمكن حساب لزيادة تواتر لدينا في الغالب الأوروبية عينة أصل ADHD (الجدول 1).
الجدول 2 - تراكيب وراثية من 132 ADHD Probands.

الجدول الكامل

ووجد تحليل تسلسل الحمض النووي من 250 الأليلات DRD4 تم الحصول عليها من هذه probands ADHD 24 النسخ المتنوعة المختلفة (الجدول 3). وقد تم الحصول على أي بيانات عن 14 الأليلات (5.3٪، واثنتان 2R، سبعة 4R، وخمسة 7R الأليلات) بسبب PCR و / أو فشل التسلسل. تماما، ونحن فحص أكثر من 200 000 سنة مضت من الحمض النووي الجيني ويكرر 1132 48-BP. ومن المثير للاهتمام، فقط نصف (12/24) من النسخ المتنوعة لاحظ (الجدول 3 تم تحديدها) سابقا في تحليلنا 600 الأليلات DRD4 تم الحصول عليها من عينة السكان في جميع أنحاء العالم (انظر بنك الجينات الانضمام رقم AF395210-AF395264). على سبيل المثال، وذلك باستخدام لدينا التسميات المقترحة لالنسخ المتنوعة DRD4 (الشكل 1)، والغالبية العظمى من الأليلات 7R وجدت في probands ADHD لدينا (45/55 = 81.8٪) هم 7R المشترك (1-2-6-5-2-5- 4) النمط الفرداني (الجدول 3). في هذه التسمية، فإن الأرقام الواردة بين قوسين تشير إلى مختلف 48 بي بي زخارف تسلسل المتكررة (الشكل 1). وبالمثل، فإن غالبية 2R و4R الأليلات في 2R المشترك (1-4) و4R (1-2-3-4) النسخ المتنوعة، على التوالي. هذه الأليلات المشتركة الثلاثة (2R، 4R، و7R) تمثل 87.2٪ من الأليلات لاحظ (الجدول 3)، على غرار نسبة الحصول عليها في لدينا عينة السكان أليل 600. 22 التسعة الأليلات المتبقية نادرة 3R، 4R، 6R، و7R المتغيرات لوحظ سابقا 22 (الجدول 3).
الشكل 1.

النوكليوتيدات والأحماض الأمينية تسلسل الزخارف DRD4 VNTR. وتظهر تسلسل النوكليوتيدات والأحماض الأمينية المقابلة (أحمر) من 35 DRD4 اكسون 3 تكرار الزخارف 48-BP لوحظ حتى الآن. تعديل من الرقم 22.
الرقم الكامل وأسطورة (237 K)

الجدول 3 - النسخ المتنوعة من 250 DRD4 exon3 الأليلات من 132 probands ADHD.

الجدول الكامل

كان النصف الآخر من النسخ المتنوعة لاحظ فريدة من نوعها، لم يتم تحديدها في تحليلنا السابق واسعة 22 (الجدول 3). استبعاد المتغيرات المشتركة، ويتوقع أن تكون موجودة في جميع العينات، 60٪ (12/20) نادرة (<0.01 تردد) المتغيرات الموجودة في هذه العينة ADHD كانت فريدة من نوعها. في كل شيء، كان 15 probands ADHD واحدة من هذه النسخ المتنوعة 12 DRD4 فريدة من نوعها (15/132 = 11.4٪). لسبعة من هذه probands، كان DNA الوالدية. وأشار PCR resequencing أن أليل البديل كان موجودا في أحد الوالدين، وليس طفرة جديدة. لكن كل واحد من هذه الأليلات رواية 12 إنتاج تسلسل الأحماض الأمينية تغير في البروتين DRD4 الناتج مقارنة مع أليل المشترك (الشكل 2). على سبيل المثال، فإن الملاحظ 4R (1-2-6-4) البديل بديلا لالغليسين لسر والموالية لGLN بالمقارنة مع المشترك 4R (1-2-3-4) البديل (الجدول 3). هذه النتيجة مشابهة لدراسات سكاننا السابقة على الجينات DRD4، 22 حيث 87٪ من متغيرات نادرة لاحظ غيرت تسلسل الأحماض الأمينية من البروتين الناتج.
الرقم 2.

أصل المقترح للأليل التنوع ADHD / DRD4.
يتم عرض نموذج لDRD4 اكسون 3 تكرار التنوع التسلسل. و4R الأجداد (1-2-3-4) و7R لاحظت (1-2-6-5-2-5-4) الأليلات باللون الأصفر، مع السهام الحمراء كبيرة مما يدل على الأصل متعددة الخطوات من 7R-أليل. 22 واتهم أصول طفرة وراثية أو recombinational المقترح لل12 الأليلات الجديدة التي أعلن عنها في هذه الدراسة على الأسهم الزرقاء. وأشار أيضا تغييرات الأحماض الأمينية. النمط الفرداني التسميات كما وصفها في الشكل 1.
الرقم الكامل وأسطورة (103 K)

أصل معظم هذه المتغيرات لوحظ حديثا يمكن الاستدلال على أن تكون المشتقات أليل 7R، على أساس تسلسل النوكليوتيدات بهم (الشكل 1 والشكل 2). 5 و 6 الزخارف البديل (الشكل 1) والتشخيص للأليل 7R، لا توجد إلا في هذا الأليل ومشتقاته. 22 عشرة من متغيرات النمط الفرداني 12 تحتوي على هذه الزخارف (الجدول 3)، وبالتالي من المحتمل نشأ ذلك إعادة التركيب / أحداث طفرة تنطوي على أليل 7R (الشكل 2). على سبيل المثال، من المحتمل نشأ 4R (1-2-5-4) أليل كحدث إعادة التركيب بين 4R (1-2-3-4) أليل و7R (1-2-6-5-2-5- 4) أليل. التنميط الجيني ستة من هذه الأليلات البديل لالمرافقة تعدد الأشكال التشخيصية لل4R و7R الأليلات 22 أكد أصلهم افترض (لا تظهر البيانات؛ الشكل 2). وينبغي مقارنة هذه النتائج إلى أن غالبية هذه المتغيرات النادرة مستمدة من الأليلات 7R مع دراساتنا السكان مسبقة من الجينات DRD4، 22 التي تم العثور المتغيرات النادرة التي يمكن جنيها على قدم المساواة من 4R و7R الأليلات. هناك زيادة شقين التقريبية في الأليلات 7R نادرة في هذه العينة ADHD بالمقارنة مع عينة سكاننا السابقة (18.2٪ مقابل 11.0٪، الجدول 3).
بما في ذلك هذه 7R تسلسل المرتبطة المتغيرات في فئة أليل 7R يزيل خمسة أفراد من فئة غير 7R، أصلا تصنف على أساس من PCR طول القطعة (الأرقام الواردة بين قوسين في الجدول 2). وإجمالا، فإن الأفراد مع 7R والأليلات 7R مشتقة تمثل 47٪ من السكان ADHD المستلفت (الجدول 2).
في كل شيء، 20٪ من الأليلات DRD4 ADHD التسلسل في هذه الدراسة هي من أصل غير أوروبي (الجدول 1). ومع ذلك، كانت 33٪ (15/05) من الأفراد مع الأليلات نادرة رواية غير الأوروبية في الأصل الجيني. في حين أن هذا الفرق ليس كبيرا إحصائيا، فمن الممكن أن التقسيم الطبقي السكان يمكن أن تشكل جزء من الفرق الذي لوحظ. وشملت لدينا عينة السابقة تسلسل في جميع أنحاء العالم 220 الأليلات الأوروبية DRD4، فضلا عن 164 الآسيوي، 122 أفريقيا، 76 الشمالية وأمريكا الجنوبية، و 18 جزر المحيط الهادئ الأليلات النسب. 22 وoversampled الأليلات غير 4R ما يقرب من شقين في هذه الدراسة السابقة. ونظرا لانهيار العرقي probands ADHD لدينا (الجدول 1)، ثم عينة resequencing في جميع أنحاء العالم مسبقة يمكن أن تكون بمثابة عنصر تحكم على نطاق واسع "oversampled"، التي لدينا أرقام مماثلة من الأليلات أصل أوروبي، و10-20 أضعاف أعداد أكبر من الأليلات غير الأوروبية.
وشوهد ما مجموعه 67 متغيرات النمط الفرداني مختلفة من DRD4 في أي عينة لدينا قبل السكان، 22 عينة ADHD لدينا (الجدول 3)، أو كليهما. 60 من هذه النسخ المتنوعة هي في انخفاض (<0.01) تردد. ولذلك يمكننا أن نسأل سؤالا بسيطا: كيف يحتمل هو عليه، على افتراض مجموعة من الأليلات DRD4 غير المألوف، أن هذه العينتين (التحكم في عدد السكان وADHD) من شأنه أن يعطي النتائج الملاحظة؟ تم العثور على معظم الأليلات نادرة مرة واحدة فقط، وبالتالي يمكننا تقدير فقط وتيرتها في عدد السكان. لدينا الأولي حجم عينة من 600 الكروموسومات، ولكن من المتوقع أن يكشف 80٪ من المتغيرات على تردد 0،002 أو أكثر. بناء على DRD4 توزيعات تردد أليل (الجدول 3 وأقرع وآخرون 22)، حيث تشكل نزلات الأليلات ستة 2R-7R ل> 90٪ من الأليلات لاحظ، يمكننا تقدير يمكن أن يكون هناك، على الأكثر، 85 الأليلات DRD4 مختلفة في ترددات أكبر من 0،001. كحد أدنى، وبالتالي فإننا حددنا 79٪ (67/85) من الأليلات DRD4 مع تردد أكبر من 0،001. سوف الأليلات أقل تواترا من 0.001 نادرا ما يمكن العثور عليها في عينات السكان من الحجم الحالي، وبالتالي لا يمكن أن تسهم إلى حد كبير في توزيع الملاحظة.
يمكن للمرء أن ينظر في إمكانية، بعد ذلك، أن من بين مجموعة من الأليلات غير المألوف، كان هناك 12 الأليلات التي لم يتم كشفها (في 15 الكروموسومات) التي وقعت عن طريق الصدفة أن تحدث بين الكروموسومات 250 تم الحصول عليها من الأفراد ADHD. وبالمثل، يمكن للمرء النظر في إمكانية أن هذه الأليلات 12 لم يتم العثور بين 600 الكروموسومات عشوائية. رأيناها مجموعة من الترددات أليل لهذه الأليلات 12 عاما من 1/400 كل ل1/1000 لكل منهما. لكل مجموعة من الترددات أليل، واحتمال رؤية أيا من هذه الأليلات 12 الجديدة بين 600 الكروموسومات درست سابقا 22 يمكن أن تحسب بسهولة كما احتمال متعدد الحدود (الاحتمالية 'A'). وبالمثل، فإن احتمال رؤية تسعة من هذه الأليلات الجديدة مرة واحدة، وثلاثة مرتين، من بين 250 الكروموسومات يمكن حساب (الاحتمالية 'B'). لجميع مجموعات من الترددات أليل، إما احتمال 'A' أو احتمال 'B' أقل بكثير من 0.0001. فمن غير المرجح للغاية أن توزيع الأليلات في هذه العينتين حدث عن طريق الصدفة.
نحن نظرت أيضا في احتمال أن هذا الاختلاف يرتبط بعدم تشخيص ADHD، وإنما لالطبقية السكان. في الواقع، واحدة من الأسباب التي تجعلنا متسلسلة مثل هذه العينة الكبيرة في جميع أنحاء العالم 22 كان لمعالجة هذه المسألة. اقمنا سلسلة من مجموعات المقارنة من العينة السكانية على النطاق العالمي. احتوت كل مجموعة المقارنة الأليلات 220 من عينات من أصل أوروبي. وأضاف أن هذا كان اختيار عشوائي من العينات غير الأوروبية المتبقية لتقريب التوزيع العرقي للعينة ADHD (الجدول 1). في جميع الحالات، اختلف توزيع أليل كبيرا بين عينة ADHD ومجموعة المقارنة (P 0.0001). فمن غير المرجح للغاية، وبالتالي، أن التقسيم الطبقي السكان والتحيز العرقي التي لم يتم كشفها يمكن أن تشكل الاختلافات التوزيع في عينات السكان وADHD لدينا. نستنتج إذن أن السبب الأكثر احتمالا للالفروق الملحوظة كان لدينا التثبت من هذه العينة التي كتبها تشخيص ADHD، وأن المتغيرات الحاضر في التردد المنخفض في عموم السكان كانت 'التخصيب' في العينة ADHD.

أعلى الصفحة نقاش

زيادة تواتر الأليل DRD4 7R في probands ADHD يتفق مع تنبؤات فرضية CVCD (الشكل 3). 12، 24 بواسطة resequencing DNA من probands تشخيص النمط الظاهري المكرر من ADHD، توصلنا إلى أن الأغلبية (82 ٪) من الأليلات 7R في هؤلاء الأفراد وكان من الشائع 7R (1-2-6-5-2-5-4) النمط الفرداني وجدت في السابق 22 (الجدول 2). ومع ذلك، واكتشفنا انتشار مرتفعة بشكل غير عادي (50٪) من النسخ المتنوعة جديدة في 24 النسخ المتنوعة التي لوحظت في عينة لدينا، معظم المشتقات 7R أليل (الجدول 3). أكثر من 10٪ من probands ADHD كانت واحدة من هذه الأليلات نادرة. بما في ذلك تلك المشتقات نادرة (يحدده تحليل تسلسل) في '7R "الطبقة زيادة عدد الأفراد ADHD مع الأليلات 7R 43،2 حتي 47٪ (الجدول 2 و 3). فمن المستحيل أن نعرف دون مزيد من الكيمياء الحيوية / الفسيولوجية / السلوكية التجريب إذا كانت هذه المشتقات هي ما يعادل وظيفيا / المتعلقة 7R الأليلات (انظر أدناه). ومن المرجح، مع ذلك، أن جميع الدراسات السابقة للجمعية / ADHD DRD4 5 الاستهانة متواضعة الخطر النسبي من خلال دراسة فقط طول تكرار بدلا من تسلسل الحمض النووي.
الرقم 3.

رسم تخطيطي مبسط لاضطرابات وراثية معقدة. تمثل دوائر اليسار الملونة الظواهر المحتمل أن تكون متداخلة معا المصنفة على أنها اضطراب واحد. في الدراسة الحالية، يقترح النمط الظاهري المكرر من ADHD المرتبطة أليل DRD4 7R لتمثل واحدة من الدوائر. لجين 1-جين N عرض على طول جزيء الحمض النووي تشير إلى عدم قدرتنا على تقدير عدد الجينات المرتبطة بهذا الاضطراب. وبالمثل، فإن السهام برأسين تمثل عدم قدرتنا على التنبؤ كيف تتفاعل هذه الجينات لإنتاج النمط الظاهري (ق) يصور في اليسار. بعض جزء من هذا الاضطراب قد يكون سببا nongenetic (ممثلة بشكل تعسفي 0.2 nongenetic في الرسم البياني)، عن الضرر سبيل المثال الدماغ في حالة ADHD. 40 الجينات 1-جين N الاعتبار لبعض جزء من اضطراب (ممثلة بشكل تعسفي 0.2 كل في الرسم البياني). يتم عرض نموذجين مناقشتها على نطاق واسع لكيفية الوراثية تؤهب لاضطرابات المتغيرات المشتركة، واضطراب المشتركة البديل-المشترك (CVCD) الفرضية، وعدم التجانس أليلية أو اضطراب نادر-البديل المشترك (RVCD) الفرضية.
الرقم الكامل وأسطورة (99 K)

ما يمكن حساب ارتفاع وتيرة الأليلات جديدة كشفت في هذه الدراسة؟ إذا كانت إعادة التركيب / الطفرات العشوائية، يتوقع المرء أن غالبية الأليلات مشتقة سيكون 4R أصول، لأن هذا هو الأليل الأكثر شيوعا، حتى في probands ADHD. وDRD4 أليل 4R هو أيضا أقدم من أليل 7R، 22، وبالتالي كان هناك قدر أكبر من الوقت لتراكم الطفرات في هذا الأليل (ما لم يكن قد تم اختيارها ضد). في دراسة السكان مسبقة، 22 تم الكشف عن أعداد متساوية تقريبا من 4R و7R الأليلات المشتقة، مما يشير إلى وجود تحيز طفرة / إعادة التركيب نحو الأليلات 7R (أو مجموعة أقوى ضد 4R المتغيرات). وبالمقارنة مع استطلاع الرأي السكان مسبق، إلا أن أكثر من 90٪ من الأليلات مشتقة نادرة في هذه العينة ADHD لديهم 7R أصول (الشكل 2).
ونحن نقدر أن هناك أقل من 85 DRD4 الأليلات مع تردد عدد السكان أكبر من 0،001، وحددنا ما لا يقل عن 79٪ من هذه الأليلات. في حين يمكن أن يكون هناك مئات نادرة للغاية DRD4 الأليلات (على تردد سكان 0.0001)، يمكن لهذه الأليلات يسهم سوى أمثلة قليلة لعينة السكان الأصلية لدينا. 22 لذلك، وبالنظر إلى حجم العينة المستخدمة في هذا المجال ودراسة السكان مسبقة لدينا، فإنه ومن المتوقع أن، على الأكثر، 02:58 الأليلات قد وجدت عينة فقط في واحدة وليس غيرها. فمن غير المرجح للغاية (P 0.0001)، لذلك، أن العثور على 12 الأليلات الجديدة (في 15 الكروموسومات) في عدد السكان ADHD يرجع للصدفة أو الطبقية السكان. نقترح، بعد ذلك، أن لدينا التثبت من العينة التي كتبها تشخيص ADHD كان السبب في هذه الزيادة الملحوظة في المشتقات DRD4 الأليلات 7R.
يمكن إجراء المزيد من الدراسات، بما في ذلك معاينة السكان أكثر اتساعا، صقل عدد وتواتر توزيع نادرة DRD4 الأليلات. على وجه الخصوص، سيكون من المفيد أن نعرف إذا نادرة DRD4 الأليلات يحمل منحازة الجغرافية / العرقية توزيع النسب. بيد أن هذه المعلومات ستكون ضرورية لتصميم وتفسير الدراسات تكرار العمل الحالي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن التحليلات القائمة على الأسرة يساعد تحديد ما إذا كان يتم نقل الأليلات نادرة تفضيلي لprobands ADHD. ومع ذلك، لعلاج الاضطرابات السلوكية مثل ADHD، ينبغي أن تفسر مثل هذه الدراسات بحذر. ومن الشائع في مثل هذه الاضطرابات لتكون قادرة على موافقة الأعضاء الرئيسيين في الثلاثي (ومعظمهم من الآباء). عدم القدرة على التأكد عينة حقا "عشوائية" من ​​التراكيب الوراثية الأبوية (على سبيل المثال، إذا كان هناك غياب تفضيلية من أحد الوالدين نقل الجينات المهيئة المفترض) يمكن أن تسهم في التحيزات في اختبارات مثل TDT. 41
وتيرة عالية من الأحماض الأمينية تغيير المتغيرات في هذه النسخ المتنوعة النادرة (> 90٪) واحتمال ضعيف أننا كشفت هذه المتغيرات بالصدفة (P 0.0001) تشير إلى أن عدم التجانس أليلية يلعب أيضا دورا في تكوين الجمعيات من DRD4 الجينات و ADHD (RVCD النموذجي، الشكل 3). استنتاج عدم التجانس أليلية لDRD4 النقابية / ADHD لا ينبغي أن يكون مفاجئا، حيث تم العثور على الطفرات "خاصة" في كثير من الأحيان بالنسبة لغالبية الأمراض الوراثية "واحد ضرب '، حتى تلك التي يكون فيها متغير معين هو أمر شائع. 10 على سبيل المثال، في حين نزلات F508 تم العثور على طفرة في 70٪ من probands التليف الكيسي، كما تم تحديد مئات من الطفرات النادرة. 10، 42 لا يوجد سبب التجريبي أو النظري القوي لماذا الجينات المرتبطة بالاضطرابات الوراثية المعقدة التي تنطوي على جينات متعددة يجب الاستفادة من مجموعة تغيري مختلفة من الجينات لاضطرابات واحدة المنكوبة. 10، 11، 12، 13، 24 ونقترح، بعد ذلك، أن كلا من جمعية CVCD وعدم التجانس أليلية (RVCD) تساهم في تكوين الجمعيات من DRD4 الجينات وADHD (الشكل 3). مراقبة زيادة التجانس أليلية يضيف مزيدا من الدعم لفرضية أن DRD4 الجينات نفسها، بدلا من البديل المجاور في LD قوية مع DRD4، هو المسؤول عن تكوين الجمعيات.
في حين أن بيانات موجودة تشير إلى أن المتغيرات البروتين DRD4 التي تحتوي على أطوال مختلفة VNTR يحمل خصائص كيميائية حيوية مختلفة، 43، 44 لا يعرف الا القليل عن تأثير تسلسل (الأحماض الأمينية) الاختلافات في هذه المنطقة من البروتين. أهمية وظيفية من التغييرات في هذا الموقف في البروتين DRD4، ومع ذلك، في هذه المنطقة التي الأزواج على البروتينات G وتتوسط الآثار بعد المشبكي، 45 يبدو احتمالا. على سبيل المثال، فإن العديد من التغيرات الملحوظة هي مثيرة للغاية (أي استبدال برو لGLN في 4R (1-2-6-4)؛ الشكل 2)، وربما يكون من المتوقع أن يغير DRD4 بنية البروتين / وظيفة. ومن الواضح أن المزيد من الدراسات البيوكيميائية تكون مفيدة. ينبغي أن تفسر مثل هذه الدراسات بحذر، ولكن. الاختلافات الحيوية لوحظ 43، 44 لا يعني بالضرورة الاختلافات على المستوى السلوكي. العديد من الأنظمة الوراثية / البيوكيميائية تبدي قدرة التخزين المؤقت كبيرة، والاختلاف الكيمياء الحيوية في كثير من الأحيان القليل تأثير الفسيولوجية. 46 وبالمثل، لا تجد الاختلافات البيولوجية والكيميائية بين DRD4 البروتينات البديل لا يعني أن الفروق الوظيفية لا وجود لها على المستوى السلوكي. غالبا ما يكون من الواضح أي معلمة الكيمياء الحيوية هي ذات الصلة لاختبار، وخاصة بالنسبة للبروتينات مثل DRD4، حيث ان معظم البروتينات التفاعل فيما لم يعرف بعد. 45 وعلاوة على ذلك، والتغيرات البيوكيميائية خفية، من الصعب كشف في المختبر والمجراة، يمكن أن يكون لها آثار كبيرة في المستوى العضوي. 46 العقد بحث طويلة عن أساس الكيمياء الحيوية ذات الصلة من مرض هنتنغتون، عقب تحديد الطفرة، ما هو إلا مثال واحد مؤخرا. 47 لهذه الأسباب، فإننا نقترح أن النهج الوراثية ستبقى أقوى من النهج البيوكيميائية في الكشف عن جمعيات الذين يعانون من اضطرابات سلوكية. لذا نقترح أنه بالإضافة إلى مزيد من التحليل الكيميائي الحيوي من المتغيرات DRD4، التركيب الوراثي المباشر / تواصل الارتباطات النمط الظاهري التي يجب اتباعها، بما في ذلك تصوير الدماغ 14 ونموذج التجارب الحي. 48 وهذه هي النتيجة الفسيولوجية / السلوكية الاختلاف الجيني الذي هو الأكثر ملاءمة. النتيجة أن الأفراد الذين يعانون من ADHD الذين يمتلكون DRD4 أليل 7R أداء عادة على الاختبارات النفسية العصبية الحرجة من الاهتمام بالمقارنة مع probands ADHD الأخرى 40 نقطة لكنه واحد من العديد من مجالات التحقيق في المستقبل.
على أساس العمل الحالي وأصل المفترضة البشري DRD4 التنوع، 22 نقترح أن الدراسات المستقبلية قد الأفراد مجموعة على أساس DRD4 الوراثي بشكل مختلف عما كانت عليه في الماضي. إلا اعتبر طول VNTR، وتقسيم عادة إلى 7R (+) و7R (-). فئات 5 وDRD4 يبدو موضع تتصرف مثل نظام "يومين أليل" (4R و7R) تحت اختيار متوازنة. 22 يظهر أليل 4R المشترك أن يكون أليل الأجداد، مع أليل 7R يجري أليل أصغر من ذلك بكثير. تظهر كافة المتغيرات نادرة أن تكون المنتجات إعادة التركيب / تحور هذه 4R و7R الأليلات المشتركة (الشكل 2 وأقرع وآخرون 22). على سبيل المثال، أليل 2R المحتمل على حد سواء ل4R و7R أصل 22 قد لا تكون مناسبة فئات الشعب، وينبغي للمرء أن ترفيه عن التجمعات الأخرى المحتملة - وبالتالي، بسيط 7R (+) و7R (). على وجه الخصوص، يمكن للمرء أن نفترض أن أي تغيير الأحماض الأمينية من الأجداد 4R (1-2-3-4) النمط الفرداني الحفظ قد يؤدي إلى تغير الكيمياء الحيوية / النمط الظاهري. سوف اختبارات هذه الفرضية الأفراد مجموعة كما 4R / 4R مقابل عدم 4R / 4R لأغراض اختبار الفرضيات.
ماذا DRD4 / ADHD جمعية يعني؟ لقد تكهن بأن الصفات ذاتها التي يمكن اختيارها لفي الأشخاص الذين يعانون من DRD4 أليل 7R قد يؤهب السلوكيات التي تعتبر غير ملائمة في إعداد الفصول الدراسية النموذجية، وبالتالي تشخيصها على أنها ADHD. 22 هذه الفرضية عدم تطابق البيئية 49 ديه تنبؤات قابلة للاختبار، بما في ذلك إمكانية صالح النهج التعليمية المتغيرة. في هذه الفرضية، DRD4 يفترض فرعية 7R الأفراد تشخيص ADHD لديهم، واستراتيجية السلوكية الناجحة التطورية المختلفة بدلا من الفوضى. بدلا من ذلك، نحن تكهن أيضا أن DRD4 7R، في حين اختيرت لفي البشر، يمكن أن يكون لها آثار ضارة فقط عندما جنبا إلى جنب مع المتغيرات الجينية الأخرى. 22 هذا النموذج الوراثي المعقد لADHD لديها أيضا تنبؤات قابلة للاختبار. واحد من العديد من الأسئلة الهامة النابعة من هذه الفرضية هو عدد وطبيعة هذه الجينات تتفاعل. هو DRD4 7R واحدة من عدد قليل فقط (أو بضع مئات) المهيئة الأليلات؟
وDRD4 النقابية / ADHD 7R هي واحدة من أكثر مستنسخة في اضطرابات سلوكية معقدة. 2، 3، 5 ومع ذلك، فإن خطر ما يقرب من شقين المرتبطة DRD4 وقد وصفت أليل 7R وADHD باسم 'صغيرة'. 5، 7 في هذا يعني أن DRD4 7R يست سوى واحدة من العديد من الأليلات المهيئة (أ QTL الكلاسيكي 50)، بل قد يكون مجرد 'معدل' من الجينات المهيئة لم تكتشف حتى الآن. بالتأكيد، وهذا هو الاحتمال. ومع ذلك، في حين أن خطر مزدوج يمكن أن تعتبر صغيرة في بعض السياقات، يحتاج هذا الخطر إلى وضعها في منظور المرصودة DRD4 الترددات أليل وتنبؤات فرضية CVCD (الشكل 3).
في السكان من أصل أوروبي في الغالب تستخدم في معظم التحقيقات من DRD4 النقابية / ADHD، وتواتر الأليل من DRD4 7R ما يقرب من 12-15٪. لذا، حتى لو كان وجود DRD4 كان أليل 7R حالة المهيئة اللازمة لADHD (أي كان 100٪ من probands ADHD نسخة واحدة على الأقل من هذا الأليل)، وعلى افتراض هاردي واينبرغ، التوازن، وزيادة في وتيرة الملحوظ (و أن الخطر النسبي) يكون فقط 3.6 أضعاف (الشكل 3). إلا إذا كان نصف ADHD هو "سبب" من قبل DRD4 7R، 40 ثم زيادة في وتيرة الملحوظ سيكون 1.8 أضعاف. الأليلات المشتركة المرتبطة باضطراب معين، ثم، يمكن أن يحمل فقط زيادات متواضعة في تواتر الصبغيات في الأفراد المتضررين، وبالتالي يكون المخاطر النسبية متواضعة (أي صغيرة). 5، 7 معظم مسح الجينوم الحالي من الاضطرابات الوراثية المعقدة، 13، 17 بما في ذلك واحد لADHD، 7 لن يكون الكشف عن مناطق الجينوم مع <2-3.
هل قيم أقل من 3/2 من أهمية تذكر؟ وهل يعني أن أليل المرتبطة له تأثير ضئيل على الخلل؟ على العكس من ذلك، فهي بالضبط من حجم يتوقع المرء إذا كانت فرضية CVCD صحيحة. وبالمثل، فإن النموذج RVCD أيضا يتنبأ المخاطر النسبية متواضعة، وإذا كان واحد يلخص المساهمات من كافة المتغيرات في جين واحد (الشكل 3). فإنه من المفيد أن تقترح نموذجا بسيطا لADHD على أساس فرضية CVCD وDRD4 جمعية 7R (الشكل 4). على عكس الاضطرابات النادرة مثل مرض هنتنغتون، 47 حيث أليل مرض نادر والخطر النسبي أليلية كبيرة (> 5000 أضعاف، الشكل 4)، ماذا لو الأليلات المهيئة للADHD شائعة في عدد السكان؟ الشكل 4 يحدد أحد هذه النموذج، في منها ثلاث الأليلات السائدة مختلفة (المعين DRD4 7R، ب، ج في ثلاثة جينات مختلفة) تتفاعل ليؤهب لهذا الاضطراب. في هذا النموذج، كل من هذه الأليلات هو في تردد متعدد الأشكال (0،05-0،12)، ويفترض أن أي اثنين منهم في الجمع يؤهب لADHD. في مثل هذه الأنظمة الجينات تتفاعل افتراضية، أي من 'مرض' أليل الثلاثة (DRD4 7R، ب، أو ج) ويمكن أيضا أن يوصف بأنه "معدل" أليل، منذ وجودها أو غيابها يؤثر على "انتفاذ" من الأليلات الأخرى. 46 وينبغي أن تكون هذه النظم الوراثية التفاعل المشترك، لأن معظم المنتجات الجينات هي جزء من المجالس multiprotein أو المسارات البيوكيميائية. من الواضح، يمكن اقتراح العديد من النماذج الأخرى، التي تنطوي على الأليلات المتنحية، جينات إضافية، الخ على سبيل المثال، يمكن لكل المهيئة "أليل" أن يكون العديد من الأليلات نادرة (نموذج RVCD، الشكل 3)، والذي في مجموع دينا تردد 0.05. ومع ذلك، فإن النموذج المقترح في الشكل (4) هو واحد من أبسط التي الأليلات التفاعل ليست ضرورية ولا كافية. في هذا المثال، فإن ما يقرب من 5٪ من الأفراد لديهم واحدة من المورثات افترضنا حدوث مثل هذه الحالة ((DRD4 7R / خ) (ب / خ)، (DRD4 7R / خ) (ج / خ)، (ب / خ) (ج / خ))، ما يقرب من حدوث الملحوظ من ADHD (الشكل 4). لا شيء من الأليلات المهيئة تكون إما ضرورية أو كافية ل'قضية' ADHD. لا شيء من الأليلات المهيئة افتراضية لديهم عالية (2-4 أضعاف الخطر النسبي، الشكل 4)، ومن المرجح أن يتم الكشف عن شيء مع مسح الجينوم من حجم نموذجي. بعد وفقا لهذا النموذج، وهذه هي الأليلات المهيئة التي هي موضوع بحثنا. يمكن التوصل إلى استنتاجات مماثلة لمجموعة متنوعة من نماذج أخرى محتملة.
الرقم 4.

التناقض بين اضطرابات جين واحد النادرة والأمراض الوراثية المعقدة المشتركة. لاضطرابات جين واحد، على سبيل المثال مرض هنتنغتون 47 (يسار)، المهيئة الأليلات (المشار إليها ل= 0.0001) وتواتر المرض (المشار إليها ل/ س = 0.0002) نادرة. ولذلك، يلاحظ المرء زيادة كبيرة في تواتر الصبغيات (والخطر النسبي) في probands. لاضطرابات المعقدة المتصلة الأليلات المشتركة، ولكن، ومن المتوقع حدوث زيادات متواضعة في تواتر الصبغيات (والخطر النسبي). في المثال المبين (يمين)، وثلاثة الأليلات المهيئة (DRD4 وافترض 7R، ب، ج) في ثلاثة جينات مختلفة للتفاعل. ويقترح كل أليل لتكون على تردد متعدد الأشكال في السكان (0،05-0،12). الأفراد مع المهيئة الأنماط الجينية [(DRD4 7R / خ) (ب / خ)، (DRD4 7R / س) (ج / س)، (ب / س) (ج / س)] تمثل 0.05 من السكان، وتواتر التقريبي لل ADHD. 2، 3، 5 ووحظت زيادة في الأليلات DRD4 7R، ب، ج في probands تتراوح من 4 أضعاف (إذا هي سبب كل الحالات هذه الجينات) إلى 2 أضعاف (إذا تسبب حالات الجبهة الوطنية 50٪ فقط من قبل هذه الجينات). على سبيل المثال، جزءا كبيرا من ADHD قد يسبب nongentic 40، ولكن سيتم تضمين هذه الحالات في سكاننا المستلفت (الشكل 3).
الرقم الكامل وأسطورة (82 K)

ماذا يمكن أن نستخلص من هذه النماذج؟ لوحظ زيادة شقين في DRD4 7R تردد أليل في probands ADHD ما يقرب من 54٪ من الحد الأقصى الممكن (إذا كان كل ADHD هو وراثي ويتعلق DRD4 7R). وكما ذكر أعلاه، وهذا تقدير متواضع يقلل الخطر النسبي، منذ المشتقات 7R نادرة، كما كشفت في هذه الدراسة، لن يكون حددت في عمل مسبق. خطر احظ ما يقرب من 87٪ من الحد الأقصى الممكن إذا 50٪ من ADHD لديها سبب nongenetic. 40 وإذا افترضنا أن ADHD الاستعداد يرتبط جينات مختلفة كثيرة / والأليلات، 7، 50 هذه القيم لأليل واحد، في الواقع ، مرتفعة بشكل غير عادي. نستنتج، لذلك، أن الملاحظة DRD4 7R جمعية أليل / ADHD ليست 'صغيرة'، بل من قوته تماما عالية بشكل مدهش. فإنه يشير إلى أن هذا الأليل يرتبط مع ما لا يقل عن 25-50٪ من الحالات لوحظ من ADHD. كما تقترح اللجنة أن عدد قليل من واحد أو اثنين من الأليلات الأخرى المشتركة في جينات أخرى، في تركيبة مع DRD4 7R (الشكل 4)، يمكن أن تشكل أكثر من هذا الاضطراب.

أعلى الصفحة المراجع

  • جمعية الأمريكية للطب النفسي. DSM-IV: الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية، 4TH EDN. جمعية الأمريكية للطب النفسي: واشنطن، DC، 1994.
  • سوانسون JM، Flodman P، كينيدي J، سبنس MA، Moyzis R، S شوك وآخرون. الجينات الدوبامين وADHD. Neurosci Behav القس 2000؛ 24: 21-25.
  • سوانسون J، دويتش C، D كانتويل، بوسنر M، كينيدي JL، بر CL آخرون. الجينات ونقص الانتباه وفرط النشاط اضطراب. كلين Neurosci الدقة 2001؛ 1: 207-216.
  • FARAONE SV، بيدرمان J. علم الوراثة من العجز الانتباه وفرط الحركة اضطراب. الطفل Adolesc كلين شمال صباحا 1994؛ 3: 285-291.
  • FARAONE SV، دويل AE، ميك E، بيدرمان J. ميتا-تحليل العلاقة بين أليل 7-تكرار للاضطراب الدوبامين D4 مستقبلات الجينات ونقص الانتباه وفرط النشاط. آم J الطب النفسي 2001؛ 158: 1052-1057. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • سوانسون JM، الرقيب JA، تايلور E، Sonuga-Barke EJS، جنسن كانتويل DP. اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة اضطراب. انسيت 1998؛ 351: 429-433. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • فيشر SE، فرانكس C، مكراكين JT، مكجوف JJ، Marlov AJ، MacPhie IL آخرون. تفحص genomewide لمواضع تشارك في نقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب. آم J همهمة جينيه 2002؛ 70: 1183-1196. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • سمالي SL، Kustanovich V، ميناسيان SL، ستون JL، Ogdie MN، مكجوف JJ وآخرون. الربط الجيني للاضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط على الصبغي 16p13، في منطقة المتورطين في التوحد. آم J همهمة جينيه 2002؛ 71: 959-963. | المادة | مجلات | ISI |
  • . ريش N، Merikangas K. مستقبل الدراسات الجينية للأمراض البشرية المعقدة العلوم 1996؛ 273: 1516-1517. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Terwilliger دينار، فايس KM. خرائط الربط اختلال مرض معقد: خيال أم حقيقة؟ داء أوبان Biotechnol 1998؛ 9: 578-594. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • فايس KM، Terwilliger دينار. كم عدد الأمراض التي يستغرقها لتعيين الجينات مع تعدد الأشكال؟ ​​نات جينيه 2000؛ 26: 151-157. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • زويك ME، كاتلر DJ، Chakravarti A. أنماط التباين الوراثي في مندلية والصفات المعقدة. آن القس الجينوم هوم جينيه 2000؛ 1: 387-407.
  • تحليل سكلار P. الربط في الاضطرابات النفسية: الصورة الناشئة. آن القس الجينوم هوم جينيه 2002؛ 3: 371-413.
  • Volkow ND، وانغ GJ، فاولر JS، لوغان J، فرانشيسكي D، L ماينارد آخرون. العلاقة بين الحصار المفروض على ناقلات الدوبامين التي ميثيل عن طريق الفم، والزيادات في الدوبامين خارج الخلية: الآثار العلاجية. سنبس 2002؛ 43: 181-187. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • الدولية الجينوم البشري تسلسل اتحاد. التسلسل الأولي وتحليل الجينوم البشري. الطبيعة 2001؛ 409: 860-921. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Riethman HC، شيانغ Z، بول S، E مورس، هو XL، فلينت J وآخرون. دمج تسلسل telomeric مع مشروع الجينوم البشري تسلسل. الطبيعة 2001؛ 409: 948-951. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • كوان WM، Kopnisky KL، هيمان SE. مشروع الجينوم البشري وتأثيره على الطب النفسي. أنو القس Neurosci 2002؛ 25: 1-50. | المادة | مجلات |
  • فان تول HHM، Bunzow JR، كوان HC، Sunahara RK، سيمان P، Niznik HB آخرون. استنساخ الجين لالدوبامين البشري D4 مستقبلات مع قابلية عالية للكلوزابين المضادة للذهان. الطبيعة 1991؛ 350: 610-614. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • يشتر JB، بر CL، كينيدي JL، VanTol HHM، كيد KK، Livak KJ. إن القطاع hypervariable في مستقبلات الدوبامين البشري D4 (DRD4) الجينات. همهمة مول جينيه 1993؛ 2: 767-773. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • تشانغ FM، كيد JR، Livak KJ، Pakstis AJ، كيد KK. توزيع في جميع أنحاء العالم من الترددات أليل في الدوبامين D4 مستقبلات موضع البشري. همهمة جينيه 1996؛ 98: 91-101. | المادة | مجلات |
  • دينغ YC، التغطية بالخشب S، Harpending HC، تشي HC لى HP، فو YX وآخرون. التركيبة السكانية والتاريخ في شرق آسيا. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2000؛ 97: 14003-14006. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • دينغ YC، تشي HC، جرادي DL، موريشيما A، كيد JR، كيد KK آخرون. دليل على اختيار ايجابية تعمل على مستقبلات الدوبامين موضع D4 الجين البشري. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2002؛ 99: 309-314. | المادة | مجلات | ChemPort |

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #44  
قديم 11-19-2015, 12:47 AM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي مستقبلات الدوبامين d4 وضروري لفرط النشاط وتثبيط السلوك ضعف في نموذج الفأر من نقص الانتباه / فرط النشاط

 

http://www.nature.com/mp/journal/v9/.../4001474a.html




الطب النفسي الجزيئي (2004) 718-726. دوى: 10.1038 / sj.mp.4001474 نشرت على الانترنت 30 ديسمبر 2003
مستقبلات الدوبامين D4 وضروري لفرط النشاط وتثبيط السلوك ضعف في نموذج الفأر من نقص الانتباه / فرط النشاط

ME Avale TL Falzone DM غيلمان MJ منخفضة DK Grandy 3 وM روبنشتاين 4
  • 1 معهد التحقيقات أون INGENIERÍA GENETICA ذ Biología الجزيئية (CONICET) والتابعة لقسم Fisiología، Biología الجزيئية ذ متنقل، كلية الحقوق للعلوم Exactas ذ NATURALES، يونيفرسيداد دي بوينس آيرس، في Vuelta دي Obligado، بوينس آيرس، الأرجنتين
  • 2 معهد Vollum وزارة السلوكية العصبية، ولاية أوريغون للصحة والعلوم، OR، بورتلاند
  • 3 قسم علم وظائف الأعضاء وعلم الأدوية، أوريغون للصحة وجامعة العلوم، OR، بورتلاند
  • 4 مركز الدراسات Científicos، فالديفيا، شيلي
المراسلات: M روبنشتاين، INGEBI-CONICET، في Vuelta دي Obligado 2490، 1428، بوينس آيرس، الأرجنتين. البريد الإلكتروني: mrubins@dna.uba.ar
تلقى 15 يوليو 2003. المنقحة 30 سبتمبر 2003. قبلت 28 أكتوبر 2003؛ نشرت على الانترنت 30 ديسمبر 2003.

أعلى الصفحة ملخص

مستقبلات الدوبامين D4 و(D4R) هو جين مرشح لنقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD) على أساس الدراسات الجينية التقارير أن الأشكال معينة موجودة على تردد أعلى في الأطفال المصابين. ومع ذلك، لم يتم اختباره على المشاركة المباشرة للD4R في بداية أو تطور ADHD. هنا، ولدت لنا نموذج الفأر مع القيمة الاسمية عالية لفحص الجينات المرشحة للاضطراب السريرية التي تعطل حديثي الولادة من مسارات الدوبامين المركزية مع 6-hydroxydopamine (6-OHDA). الفئران lesioned عرضت فرط النشاط الذي تضاءل بعد البلوغ، والاستجابات hypolocomotor المتناقضة على المنشطات وميثيل، وسوء تثبيط السلوكية في اختبارات الصراع النهج / تجنب والعجز في أداء المهام باستمرار التنسيق الحركي. لتحديد ما إذا كان D4R يلعب دورا في هذه الظواهر السلوكية، أجرينا آفات 6 OHDA في الفئران حديثي الولادة تفتقر D4Rs (Drd4 - / -). وعلى الرغم من انخفاض محتويات الدوبامين الجسم المخطط والتيروزين هيدروكسيلاز إيجابي الخلايا العصبية الدماغ المتوسط ​​بالقدر نفسه في كل الأنماط الجينية، Drd4 - / - الفئران lesioned مع 6-OHDA لم تتطور فرط النشاط. وبالمثل، حالت دون D4R خصم PNU-101387G فرط النشاط في البرية من نوع الفئران 6-OHDA lesioned. وعلاوة على ذلك، من النوع البري الفئران lesioned مع 6-OHDA أظهرت عدم وجود إعاقة السلوكي عند اختباره في حقل مفتوح أو زائد متاهة مرتفعة، بينما هم Drd4 - أظهرت الأشقاء تجنب الطبيعي للمناطق غير محمية من هذه المتاهات - /. معا، نتائجنا من مزيج من الأساليب الوراثية والدوائية تثبت أن D4R إشارات ضرورية للتعبير عن فرط النشاط الأحداث وتثبيط السلوك ضعف، وميزات ذات الصلة الموجودة في هذا النموذج الماوس مثل ADHD.
الكلمات الدالة:

المنشطات، ميثيل، ADHD، 6-hydroxydopamine، D4R الماوس خروج المغلوب

أعلى الصفحة مقدمة

مستقبلات الدوبامين D4 (D4R) هو مستقبلات جانب G-البروتين أعرب أساسي في قشرة الفص الجبهي 2 في جميع الثدييات درس حتى الآن، بما في ذلك الجرذان والفئران، الرئيسات من غير البشر والبشر. 4 هذه المحافظة النشوء والتطور من الفص الجبهي التعبير القشرية تشير بقوة دورا رئيسيا لD4R في التشكيل الدوبامين (DA) وظائف بوساطة في هذا المجال الدماغ، مثل التصنيف على الانترنت، وتنقية منبهات البيئية وتنظيم الزمنية من السلوكيات الموجهة نحو هدف معين. 5 منذ D4Rs هي مترجمة في كل مثير الخلايا العصبية الهرمية glutamatergic وinterneurons GABAergic المثبطة للقشرة الفص الجبهي، 1 فمن المتصور أن مبالغ فيها أو نقص التحفيز D4R قد يغير من ضبط رائعة من الدوائر القشرية قبل الجبهية. في الآونة الأخيرة، وقد تم D4R المتورطين في نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD)، 7 حالة نفسية العصبية النمائية التي تتميز العجز في تصفية معلومات غير ذات صلة، وسوء تثبيط السلوك والنشاط المفرط. 8 التوأم، وقدر اعتماد والعزل الدراسات التوريث من 50-90٪ لADHD 9 وعدة أدلة تشير إلى أن الجينات المسؤولة عن النقل العصبي DAergic القشري المتوسطي قد يكون مرشحا للاستعداد وراثي لهذا الاضطراب. 10 أولا، وتثبيط السلوك ضعف، وفقدان الاهتمام وصعوبات في التركيز على الأعراض التي تشير إلى خلل في الفص الجبهي القشرية الدوائر تلقي DA تعصيب. 5 الثانية، والدوبامين غير مباشر منبهات الميثيلفينيديت والأمفيتامين تمارس الفوائد العلاجية في مرضى ADHD. 11 ثالثا، أظهرت دراسات التصوير تشريحي عصبي أن مناطق الدماغ الدوبامين الغنية مثل قشرة الفص الجبهي وظهري المخطط هي أصغر في مرضى ADHD. 12 وهناك سمة مميزة التي تشير إلى وجود D4R باسم الجينات المرشحة لADHD هو أنه في العديد من الحالات السيطرة والدراسات جمعية الأسرية، كانت معينة الأليلات D4R متعددة الأشكال الحالية بنسب أعلى لدى الأطفال الذين يعانون من ADHD مما كانت عليه في الأطفال العاديين. 7 A أكثر أكد مؤخرا التحليل التلوي من جميع الدراسات التي نشرت أجريت مع عينات سكانية مختلفة للدلالة إحصائية من هذه الجمعيات، 13 على الرغم من أنه أصبح أيضا واضحا أن تحمل هذه الأليلات ليس من الضروري ولا يكفي لحدوث ADHD. وعلاوة على ذلك، إذا كان D4R متورط مباشرة في ADHD لا يزال يتعين تحديدها.
ونظرا لارتفاع معدل انتشار ADHD في الأطفال في سن المدرسة (3-6٪) 14 وأن معظم هؤلاء المرضى الصغار العلاج المزمن مع psychostimulants، 11 هو من المصالح الأساسية للتحقيق في المساهمات الوراثية والآليات الجزيئية الكامنة وراء التغيرات النمائية العصبية التي تحدث أثناء بدايته والتقدم. منذ مسببات ADHD غير معروف تماما، وقد استخدمت عدد من النماذج الحيوانية خلال العقود القليلة الماضية لدراسة جوانب مختلفة من هذا المرض. 15، 16، 17، 18 من بينها، والفئران lesioned neonatally مع 6-hydroxydopamine (6 -OHDA) وقد سادت لأن تغيير ما بعد الولادة في وقت مبكر من وسط DAergic مسارات يقلد بصمات الرئيسية من الأمراض التي تصيب البشر، بما في ذلك فرط الحركة والاستجابة المتناقضة لpsychostimulants. 15، 16، 19، 20، 21 ومع ذلك، ونظرا للمساهمة وراثية هامة في بداية ADHD، وتوافر نموذج الفأر لاختبار مشاركة طفرات الجينات المستهدفة في تطوير الظواهر المرتبطة ADHD هي ذات قيمة عالية. والهدف من هذه الدراسة هو دراسة فرضية أن D4R تشارك في تطوير السلوكيات الشاذة التي هي أيضا موجودة في ADHD. تحقيقا لهذه الغاية، فإننا تكييفها في الماوس حديثي الولادة 6-OHDA آفة الدماغ نموذج وأثبتت أن يجمل الملامح الرئيسية الحالية في ADHD، بما في ذلك فرط النشاط، والتي يسببها نقص نشاطها منبه نفسي والعجز في تثبيط السلوك. هنا، ونحن التقرير أن هذه الظواهر يتم منع أو تعديلها من قبل الاجتثاث الجيني للجين D4R أو التلاعب الدوائي من هذه المستقبلات النوع الفرعي، مما يدل على التفاعل المباشر بين التحفيز D4R والدمغات سلوكية كبيرة موجودة في هذا النموذج مثل ADHD.

أعلى الصفحة المواد والأساليب

الحيوانات

وكانت جميع الفئران اختبار الأفواج الأخوة الذكور من CF-1 الفئران الأباعد التي تحتفظ بها عبور الأفراد nonrelated. ذكر Drd4 - / - والأشقاء من النوع البري من تم الحصول عليها عن طريق التزاوج Drd4 +/- الآباء backcrossed ل10/06 أجيال CF-1 الفئران. للحصول على تفاصيل بشأن توليد Drd4 - / - الفئران، انظر روبنشتاين وآخرون. 22 تم إيواء الفئران في مجموعات من خمسة في غرفة الحيوان في 20-22 درجة مئوية، تحت 12 ساعة ضوء / دورة الظلام (في الساعة 7: 00 ح)، مع إعلان بالمال وبالشهرة أيضا الحصول على الغذاء والماء. أجريت الإجراءات الحيوانية وفقا لدليل لرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية، الولايات المتحدة الأمريكية خدمة الصحة العامة (الولايات المتحدة الأمريكية).
الآفات حديثي الولادة مع 6-OHDA

كانت ولدت أربعة إلى ستة متزامنة CF-1 إناث الفئران للحصول على عدد كبير من الأفواج. في يوم ما بعد الولادة 2 (P2)، تلقت الجراء الذكور امتصاص بافراز مانع ديسيبرامين هيدروكلوريد (20 ملغ / كغ، SC، سيغما الدريخ، MO، الولايات المتحدة الأمريكية). بعد 30 دقيقة، تم تخدير الجراء عن طريق حرارة الجسم (وضعت على الجليد لمدة 1 دقيقة) ثم تلقى 25 غرام من 6 OHDA هيدروبروميد (سيغما الدريخ، MO، الولايات المتحدة الأمريكية) الذائب في 3 لتر من حامض الاسكوربيك 0.1٪ في واحدة من البطينات الجانبية، في 1.5 لتر / دقيقة. تلقت الفئران السيطرة على السيارة. أجريت الحقن يدويا عن طريق اختراق الجلد والجمجمة مع إبرة 30 G (Carpule، باير، أوساكا، اليابان) بالإضافة إلى 25 ل حقنة هاميلتون. تم تحديد موقع الحقن تجريبيا في 0.6 ملم الوحشي للخياطة السهمي وسطي، 1.5 مم منقاري إلى lambd و 1.1 مم في العمق من الجلد. بعد الحقن، وتحسنت الجراء عند 37 درجة مئوية على وسادة التدفئة حتى الشفاء، ثم عاد عشوائيا في مجموعات من ثمانية إلى أمهاتهم. بعد الفطام (P24) وخلال ال 5 أيام التالية، تم اختبار الفئران عن النشاط العفوي وبعد ذلك تم أكدت الآفات الناجحة التي قام بها HPLC أو هيدروكسيلاز التيروزين (TH) المناعية (انظر أدناه). بعد يوم حقن نموذجي، توفي 10٪ من الفئران lesioned قبل الفطام، بينما 60-75٪ ضعت فرط النشاط مع 80-90٪ استنزاف DA. استبعدت الفئران التي لم تستوفي هذه المعايير مشاركة ليحلل البيانات.
الاختبارات السلوكية

أجريت جميع التجارب بين 13:00 ساعة و18:30 ساعة تحت إضاءة خافتة في غرفة منفصلة السلوكية حيث تم نقل الفئران لا يقل عن 2 أيام مقدما.
حقل مفتوح

استخدمت صناديق النشاط (ميد شركاه المحدودة، وسانت ألبانز، VT، الولايات المتحدة الأمريكية) بالإضافة إلى واجهة الكمبيوتر لتقييم النشاط الأفقي والرأسي ونمطي. وضعت الحيوانات في إحدى خانات الاكريليك أربعة (40 40 تم قياس 40 سم) والأنشطة الأفقية والعمودية تعطل photobeams تحت الحمراء مفصولة 2.5 سم التي تعبر س - ص الطائرة في اثنين -levels ض. وقد تم قياس السلوك النمطي عن التقلبات المتكررة من أشعة تحت الحمراء واحدة. تم تنظيف صناديق بعناية بين الاختبارات للحد من رائحة العظة في الساحة.
بالإضافة إلى متاهة

تم إجراء هذا الاختبار كما هو موضح في مكان آخر. 23 لفترة وجيزة، وضعت كل الماوس في وسط المتاهة التي تواجه واحدة من الأسلحة مغلقة. وسجلت مقالات والوقت الذي يقضيه في بأذرع مفتوحة أو مغلقة لمدة 5 دقائق. وقد أحصى إدخال إلا إذا كانت جميع الكفوف الأربعة داخل الذراع. وسجلت الملاحظات يدويا من قبل محقق أعمى للعلاج أو حالة التركيب الوراثي.
Rotarod

8 أسابيع الفئران القديمة، وضعت بشكل فردي في موقف محايد على rotarod حلقة مفرغة متحرك (أوغو باسيلي، ميلان، IT، الولايات المتحدة الأمريكية). وزادت السرعة إلى 16 الثورات / دقيقة، وأعطيت كل فأر دورة تدريبية مدة 10 دقيقة. بعد كل سقوط، وأعادت الفئران على قضيب. تم اختبار الفئران في وقت لاحق 2 ساعة لمدة 3 دقائق.
ترنح

تم تقييم الحركي اتناسق في جهاز الشبكة اختبار، تتألف من 20 20 الاكريليك مربع 20 سم واضح تحتوي على الكلمة علقت بنيت مع 5 ملم قضبان اسطوانية البلاستيك مفصولة 1 سم. تم احتساب كل زلة القدم بين اثنين من قضبان كخطأ. تم استخدام نسبة من الأخطاء بما يتناسب مع النشاط الحركي كمقياس للترنح. تم حقن الفئران (IP) بمحلول ملحي أو 2 جم / كجم من الإيثانول (20٪ ت / ت) وضعت على الفور الى غرفة شبكة الاختبار لمدة الاختبار 30 دقيقة، مع البيانات التي تم جمعها في فترات 5-مين.
التجارب الدوائية

تم تحديد النشاط الحركي القاعدي لكل الماوس قبل إعطاء الدواء لمدة 30 دقيقة. ثم تلقت الفئران حقنة الملكية الفكرية للاختبار المخدرات أو مركبة ووضعت مرة أخرى في حقل مفتوح. في 5 دقائق بعد الحقن، وتسجيل النشاط الحركي استئناف. وكانت جميع الفئران التي عولجت سابقا المخدرات ساذجة DL كبريتات -amphetamine (سيغما الدريخ، MO، الولايات المتحدة الأمريكية) وميثيل. (ريتالين، نوفارتيس، الأرجنتين) حلت في المياه المالحة (كلوريد الصوديوم 0.9٪)، وPNU-101387G (التي تقدمها فارماسيا وأبجون ، تم حل MI، الولايات المتحدة الأمريكية) في 2-hydroxypropyl- -cyclodextrin 15٪ (سيغما الدريخ، MO، الولايات المتحدة الأمريكية).
فحوصات الكيميائية العصبية

تقرير DA بواسطة HPLC

وقد قتل الفئران عن طريق التفكك عنق الرحم، ومخططية تشريح ووضعها في -80 درجة مئوية حتى الاستخدام. أنجز تقرير HPLC كما هو موضح سابقا. 22 لفترة وجيزة، وكانت عينات متجانسة وdeproteinized في 0.2 M حمض البيركلوريك (1/40 ث / ت). تم حقن Supernatants في العمود مرحلة العكسي (المياه) وكان من المقرر إمكانات الكهربائي في +0.7 V. تم قياس مستويات الذروة التي كتبها البيانات جيت متكامل (أطياف الفيزياء) وكميا على أساس منحنيات القياسية باستخدام DATAFIT.
المناعية TH

أجريت إعداد الأنسجة وكشف TH كما هو موضح سابقا. 24 باختصار، كانت perfused الفئران transcardiacally مع 4٪ لامتصاص العرق. أزيلت العقول، postfixed وcryoprotected. أقسام الدماغ الاكليلية (20 م) تم جمعها باستخدام تجميد انزلاق مشراح (لايكا SM2000R، ألمانيا)، حضنت مع الأرنب بولكلونل مصل لمكافحة TH (Chemicon الدولي، CA، الولايات المتحدة الأمريكية) وضعت مع المعقدة البيروكسيديز مفتش المضادة للأرنب يعقبه أفيدين-البيوتين-الغلوثانيون تعقيدا (مختبرات المتجهات، CA، الولايات المتحدة الأمريكية) وdiaminobenzidine. احصي الخلايا العصبية TH-إيجابية على مستوى المخ الأوسط في لا يقل عن أربعة أقسام في الماوس.
التحليل الاحصائي

وقد تم تحليل البيانات باستخدام STATISTICA-النواة 5.5 (Statsoft، وشركة؛ OK، الولايات المتحدة الأمريكية). تم استخدام اختبار T المفردة اثنين الذيل الطالب عندما تمت مقارنة المجموعتين فقط. وقد استخدم في اتجاه واحد ANOVA تليها توكي HSD اختبار عندما تمت مقارنة أكثر من فريقين وتم جمع البيانات في محاكمة واحدة. تدابير المتكررة استخدمت ANOVAs عندما تم جمع البيانات في تجارب متعددة من جلسة واحدة، يليها اختبار فيشر LSD.

أعلى الصفحة النتائج

تعطل حديثي الولادة من الدوبامين مسار السوداوي المخططي يدفع فرط الحركة ومتناقضة ردا على psychostimulants

عند الفطام العمر (P24)، أظهرت الفئران 6-OHDA المعاملة على hyperlocomotion شقين عفوية عند اختباره في حقل مفتوح (الشكل 1A). وكانت هذه الزيادة في النشاط الأفقي بسبب وجود عدد أكبر من التلقين الحركة ولكن ليس إلى زيادة في سرعة. وزاد النشاط الاستكشافي الرأسي أيضا في الفئران DA المنضب وإن بدرجة أقل (58٪، الشكل 1B)، في حين كان السلوك النوعي والكمي النمطية مماثل بين الفئران التي عولجت neonatally مع سيارة (السيطرة على الفئران) أو 6-OHDA (لا تظهر البيانات ). في 5 أسابيع، وأظهرت الفئران مفرط وسودائي مخططي لا رجعة فيه DA فقدان الخلية تجلى ذلك من 83.0 انخفاض 2.7٪ في TH مناعية في المكتنزة بارس المادة السوداء (A9؛ الشكل 1C). كما تم تخفيض TH مناعية بشكل كبير في المخطط (1D الشكل) في اتفاق مع استنزاف 88٪ من محتويات الجسم المخطط DA يحددها HPLC (الشكل 1E، اليسرى). وكانت الخلايا العصبية DAergic في منطقة السقيفية البطنية (A10) أقل عرضة للسموم تظهر انخفاضا من 34.7 3.3٪ (الشكل 1C). عشرات Hyperlocomotor في 6 OHDA معاملة الفئران استمرت لعدة أسابيع، ولكن تضاءلت خلال فترة البلوغ حتى الوصول إلى المستويات الطبيعية التي كان عليها طوال فترة البلوغ (الشكل 1F)، على الرغم من أن محتويات DA الجسم المخطط ظلت أقل من 15٪ (الشكل 1E، يمين).
الشكل 1.

تعطل حديثي الولادة من الدوبامين مسار السوداوي المخططي. وتم تعزيز الأفقي (أ) والرأسي (ب) النشاط العفوي في الفئران 6-OHDA-حديثي الولادة-lesioned = 11) مقارنة مع الأشقاء سيطرتهم = 12) عند اختباره في المجال مفتوحا عند الفطام العمر (P24). (ج) TH المناعية في شرائح الدماغ الاكليلية من فئران عمرها 5 أسابيع في مستوى المكتنزة بارس المادة السوداء (A9) ومنطقة الجوفية السقيفية (A10) أو المخطط (د). (ه) محتويات العقدة المخططة DA في السيطرة و6-OHDA lesioned الفئران في 5 أسابيع (يسار، والسيطرة، = 6)؛ 6-OHDA، = 8)) أو 12 أسابيع من العمر (اليمين؛ = 5 ) في كلا المجموعتين). (و) النشاط الأفقي للسيطرة والفئران 6-OHDA lesioned-تقييمها على فترات أسبوعية في التصميم الطولي ومقارنات أجريت بين المواضيع ((ن = 6) في جميع الفئات، * P <0.001 **، P <0.01 مقابل السيطرة ؛ ر الطالب اختبار). الحانات تمثل متوسط ​​+ SEM. تمثل أشرطة سوداء السيطرة على الفئران وتمثل أشرطة بيضاء الفئران 6-OHDA المعاملة.
الرقم الكامل وأسطورة (131 K)

الفرق شقين في درجات النشاط الأفقية بين السيطرة والفئران 6-OHDA lesioned قد استمر لمدة 60 دقيقة وحتى بعد حقنة الملكية الفكرية من المياه المالحة (الشكل 2A). ثم اختبرنا مجموعة مختلفة من الفئران مع المنشطات أو ميثيل، وهما psychostimulants التي تزيد من مستويات DA خارج الخلية عن طريق حفز الإفراج DA من المحطات العصبية أو من خلال إعاقة إعادة امتصاص الناقل DA، على التوالي. عندما تعطى للسيطرة على الفئران، هذين العقارين يسببها زيادة كبيرة في النشاط الحركي (2B الشكل وج). على العكس، نفس جرعات من المنشطات (4 ملغ / كغ، والملكية الفكرية) أو ميثيل (10 ملغ / كغ، والملكية الفكرية) التي يسببها تأثير hypolocomotor متناقض عندما تعطى للفئران DA المنضب (2B الشكل وج، على التوالي). لم يلاحظ أي السلوكيات النمطية في التحكم أو الفئران 6-OHDA lesioned-في هذه جرعة من المنشطات وميثيل.
الرقم 2.

استجابة hypolocomotor المتناقضة لpsychostimulants في الفئران DA المنضب. (أ) الفئران DA المنضب = 6) أظهر فرط النشاط من شقين مقارنة للسيطرة على الفئران = 6) في 4 أسابيع (فرق المجموعة، F (1،21) = 27.71، P <0.001، تدابير المتكررة ANOVA )، والتي استمرت بعد الحقن بالمحلول الملحي. (ب) الأمفيتامين (4 ملغ / كغ، والملكية الفكرية) hyperlocomotion يتسبب في السيطرة على الفئران = 6)، ولكن hypolocomotion في 6 OHDA lesioned الفئران = 6) (المنشطات تفاعل مجموعة، F (1،10) = 184.58، P <0.0001، تدابير المتكررة ANOVA. يليه اختبار فيشر LSD، تأثير الأمفيتامين في السيطرة على الفئران P = 0.001؛ في 6 OHDA-lesioned الفئران P <0.001). وقد لوحظ (ج) تأثير مماثل مع إدارة ميثيل (10 ملغ / كغ، والملكية الفكرية) (ميثيل تفاعل مجموعة، F (1،13) = 358.45، P <0.0001، تدابير المتكررة ANOVA. فيشر LSD الاختبار: السيطرة P <0.001 = 8)؛ 6-OHDA P = 0.003، ن = 7)). دوائر تمثل المتوسط SEM.
الرقم الكامل وأسطورة (38 K)

تحفيز D4Rs يلعب دورا حاسما في فرط النشاط

للتحقيق في ما إذا كان D4R متورطا في الظواهر السلوكية والدوائية لوحظ في هذا النموذج الماوس، كنا نعامل P2 Drd4 - / - الفئران الذكور والأشقاء من النوع البري مع 6-OHDA أو مركبة. كان حديثي الولادة العلاج 6-OHDA نفس القدر من الفعالية في Drd4 - / - الفئران كما في البرية من نوع الفئران لتعطيل الخلايا العصبية DA السوداوي المخططي كما يتضح من انخفاض في محتويات DA الجسم المخطط يحدد في 5 أسابيع (السيطرة Drd4 - / -: 55.37 1.50، ن = 6 مقابل 6-OHDA Drd4 - / -: 8.12 1.02 بمول الأنسجة / ملغ، ن = 6؛ 85٪ نضوب). ومن المثير للاهتمام، neonatally DA-المنضب Drd4 - / - لم الفئران لم تتطور hyperlocomotion، ولكن ظهور متطابقة عشرات النشاط الأفقي لتلك التي لوحظت في الفئران السيطرة على كل المورثات (الشكل 3). عندما تعامل مع المنشطات (4 ملغ / كغ، والملكية الفكرية)، والسيطرة Drd4 - / - أظهرت الفئران تأثير hyperlocomotor الكلاسيكية، في حين أن 6-OHDA-lesioned Drd4 - / - انخفضت الفئران الحركي عشرات نشاطهم بنسبة 50٪ (الشكل 3B) كما كان لوحظ في الأشقاء من النوع البري من (الشكل 3A). وكانت مجموعة مراقبة من Drd4 - / - أظهرت الفئران لا فرق في النشاط الحركي بعد تلقي الملكية الفكرية المالحة (لا تظهر البيانات)، على غرار ما شاهدناه مع البرية من نوع الفئران (الشكل 2A).
الرقم 3.

تحفيز D4Rs يلعب دورا حاسما في فرط النشاط. (أ، ب) من النوع البري وDrd4 - / - تم اختبار الفئران، 4 أسابيع من العمر، وتعامل مع سيارة (السيطرة) أو 6-OHDA للنشاط الحركي العفوي خلال 30 دقيقة ثم حقن المنشطات (4 ملغ / كغ، والملكية الفكرية ). 6-OHDA-lesioned Drd4 - / - لم الفئران لا يتم عرض hyperlocomotion مميزة لوحظ في الأشقاء lesioned البرية من نوع (الوراثي التفاعل الآفة، F (1،35) = 32.02، P <0.0001، تدابير ANOVA المتكررة). المنشطات تعزيز الحركة في السيطرة على الفئران كل من المورثات (فيشر LSD الاختبار، لالنوع البري: P = 0.008 = 10)؛ Drd4 - / -: P = 0.0018 = 10)) وانخفاض النشاط في 6 OHDA lesioned- الفئران كل من المورثات (فيشر اختبار LSD لنوع البرية: P = 0.024 = 8)؛ Drd4 - / -: P = 0.014 = 11)). تظهر الأشكال إجمالي النشاط الأفقي خلال 30 دقيقة الأولى. (ج، د) كانت تدار خصم D4R PNU-101387G (10 ملغ / كغ، والملكية الفكرية) أو مركبة للسيطرة البرية من نوع (ج) و 6-OHDA -lesioned (د) الفئران بعد 30 دقيقة من النشاط الحركي العفوي. انخفاض PNU-101387G النشاط الحركي في كلا المجموعتين (تأثير المخدرات في السيطرة على الفئران: F (1،10) = 5.53، P <0.04 = 7)؛ في 6 OHDA: F (1،9) = 10.04، P < 0،001 = 6)، والتدابير المتكررة ANOVA)]. لم PNU-101387G المعالجة لن يؤثر على استجابة لالمنشطات في أي من المجموعتين. رموز تمثل المتوسط SEM.
الرقم الكامل وأسطورة (63 K)

لمزيد من الدراسة على أهمية التحفيز D4R في فرط الحركة والاستجابة المتناقضة لpsychostimulants لوحظ في هذا النموذج الماوس، كنا نعامل والفئران البرية من نوع 6-OHDA lesioned-مع خصم D4R PNU-101387G. 25 ألف جرعة العمل من 10 مغ / كغ، وقد تم اختيار الملكية الفكرية بعد أن أظهرت دراسات تجريبية أي آثار ما بين 1 و 5 ملغ / كغ وعدم الانتقائية أكثر من 10 ملغ / كغ لما لها من آثار hypolocomotor ملحوظة في Drd4 - / - فئرانا معدلة وراثيا. خفضت السيطرة على الفئران عفوية عشرات النشاط الحركي من قبل 50٪ بعد تلقي PNU-101387G (10 ملغ / كغ، والملكية الفكرية)، ولكن لا يزال عرض الناجم عن المنشطات hyperlocomotion (الشكل 3C). وهذا يختلف عن ما لاحظناه باستخدام اانتقائي D2 مثل هالوبيريدول خصم أن يتسبب بطء الحركة، وأيضا منع الناجمة عن المنشطات وفرط النشاط (لا تظهر البيانات). في الفئران DA المنضب، وعادت فرط النشاط التي كتبها PNU-101387G لالحركي عشرات مماثلة لتلك التي لوحظت في السيطرة على الفئران تلقي سيارة (الشكل 3D). لم المنشطات لا تنتج مزيدا من التخفيض في درجات النشاط الحركي في 6 OHDA- والفئران PNU-101387G المعاملة وربما يرجع ذلك إلى تأثير الكلمة (الشكل 3D).
تثبيط السلوك ضعف في الفئران DA المنضب يعتمد على التحفيز D4R

تحليل الطبوغرافية النشاط الماوس عبر X - كشف محاور ص الحقل المفتوح أنه في حين تجنبت السيطرة على الفئران عبور المنطقة الوسطى (28٪ من المسافة الإجمالية سافر) وبدلا من ذلك فضلت محيط، وعلى وجه الخصوص، زوايا؛ أنفقت 6-OHDA lesioned الفئران 47٪ من المسافة المقطوعة في المنطقة الوسطى (الشكل 4A وب). في المقابل، تحليل نمط النشاط في Drd4 - / - كشفت الفئران أن كلا من السيطرة و6-OHDA lesioned الفئران الطافرة تجنب زيارة المنطقة الوسطى من حقل مفتوح (الشكل 4A وب). معا، وأشارت هذه النتائج الفقراء تثبيط السلوك من الفئران البرية من نوع 6-OHDA lesioned للدخول إلى جزء أقل من المحمية بيئة جديدة. السلوك العادي لوحظت في الفئران DA المنضب تفتقر D4Rs أشار لنا أن ضعف السلوك الذي أبداه 6-OHDA lesioned الفئران من النوع البري تعتمد على التحفيز D4R.
الرقم 4.

DA المنضب البرية من نوع (WT) ولكن ليس Drd4 - / - الفئران تبدي تثبيط السلوك المخفف. وكان كميا (أ، ب) النشاط الأفقية في حقل مفتوح في المنطقة الوسطى والمحيط خلال 10 دقيقة الأولى في فئران عمرها 4 أسابيع. (أ) سافر نسبة المسافة في المنطقة الوسطى من قبل من النوع البري وDrd4 - / - الفئران lesioned مع سيارة (السيطرة؛ WT ن = 6، Drd4 - / - ن = 4) أو 6-OHDA (WT ن = 6، Drd4 - / - ن = 5) (F (3،31) = 7.154، في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار HSD توكي، و* P <0.01). (ب) مسارات التمثيلية للالفئران من كل مجموعة. (ج، د) الفئران، 8 أسابيع من العمر، من المجموعات الأربع وقد تم الطعن في مرتفعة بالإضافة إلى متاهة. (ج) النسبة المئوية من الإدخالات في بأذرع مفتوحة (F (3،39) = 7،58؛ في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار HSD توكي، و* P <0.01)؛ أظهرت (د) مجموع الإدخالات في جميع الأسلحة لا فرق بين جميع الفئات (WT: السيطرة ن = 10، 6-OHDA ن = 10؛ Drd4 - / -: السيطرة ن = 6، 6-OHDA ن = 6). الحانات تمثل متوسط ​​+ SEM.
الرقم الكامل وأسطورة (103 K)

مواصلة دراسة آثار حديثي الولادة DA إزالة التعصيب ومشاركة D4R في تثبيط السلوكي، اعترضنا الفئران كل من المورثات على مرتفعة بالإضافة إلى متاهة، واختبار آخر نهج / الصراع تجنب أن يتم حلها على أساس التقييم السليم للمنبهات البيئية . يتفق جميع المجموعات التجريبية الأربعة إلى فئران عمرها 8 أسابيع والتي أظهرت عشرات الحركي الطبيعي في حقل مفتوح. في حين السيطرة أظهرت البرية من نوع الفئران أعلى تجنب لأسلحة غير المحمية مفتوحة من المتاهة، عرض الفئران 6-OHDA lesioned-أي تفضيل لأي نوع من الذراع، مما يشير إلى تقييم غير طبيعي للمخاطر المحتملة الموجودة على بأذرع مفتوحة من المتاهة ( الشكل 4C). على العكس من ذلك، Drd4 - / - الفئران التي عولجت neonatally مع 6-OHDA تجنب الدخول في بأذرع مفتوحة، مما يدل على أن تقييم الطبيعي للبيئة ذات المخاطر العالية كما عرفتها السيطرة على الفئران من كل الأنماط الجينية. وكان العدد الإجمالي للإدخالات إلى جميع الأسلحة لا تختلف بين المجموعات الأربع، مشيرا إلى أن النشاط الحركي والدافع لاستكشاف أن الاسلحة كانت متجهة من المتاهة مماثلة في أنحاء العلاجات والمورثات (الشكل 4D). النتائج الملاحظة في المجال مفتوحا وبالإضافة إلى متاهة مرتفعة تشير إلى أن العجز في تثبيط السلوكية التي لوحظت في 6 OHDA lesioned الفئران تعتمد على D4R الإشارات.
هو ضعف الأداء الحركي المستمر في DA الفئران المنضب بطريقة D4R مستقلة

لتقييم ما إذا نضوب DA بذوي الإعاقات إجراء باستمرار التنسيق الحركي، اعترضنا التحكم القديمة لمدة 8 أسابيع والفئران 6-OHDA المعاملة على Rotarod. أداء 6-OHDA معاملة الفئران سيئة بالمقارنة مع الأشقاء سيطرتهم كما يتضح من عدد أكبر من السقوط وخفض الكمون بالسقوط من قضيب الدورية (الشكل 5A وب، ​​يسار). وبالمثل، Drd4 - / - عرض السيطرة على الفئران التنسيق العادي المحرك المستمر، في حين Drd4 - أظهرت 6-OHDA lesioned الفئران العجز في Rotarod قد تكون أقسى من نظرائهم من النوع البري على (- / 5A الشكل وب، يمين). عند اختباره في نموذج الخطأ القدم الانزلاق تستخدم لصالح فريق ترنح، والسيطرة والفئران 6-OHDA lesioned-أظهرت انخفاض عدد الاخطاء السهلة (الشكل 5C) أن زيادة مماثل في كل من المجموعتين بعد العلاج الايثانول. معا، وهذه النتائج تشير إلى أن الفئران 6-OHDA lesioned-أظهرت عجزا التنسيق الحركي فقط في المهام التنفيذية مستمرة وأن هذا العجز بشكل مستقل عن وجود D4Rs.
الرقم 5.

الأداء المستمر في مهمة التنسيق الحركي. عدد السقوط (أ) والحد الأقصى للوقت بين السقوط (ب) تم إحصاء خلال اختبار 3 دقائق في السيطرة القديمة لمدة 8 أسابيع والفئران 6-OHDA lesioned من كل من التراكيب الوراثية (في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار HSD توكي، و * P <0.001؛ WT: السيطرة ن = 5، 6-OHDA ن =Drd4 - / -: السيطرة ن = 6، 6-OHDA ن = 6). (ج) نسب رنح (أخطاء تم تقييم التهم 10 / النشاط) خلال 5 دقائق في البرية من نوع التحكم (ن = 5) والفئران 6-OHDA lesioned (ن = 7) تلقي المالحة (خط شغل) أو الإيثانول (2 جم / كجم، والملكية الفكرية، خط منقط ). الحانات والدوائر تمثل المتوسط SEM.
الرقم الكامل وأسطورة (47 K)


أعلى الصفحة نقاش

تحدي D4R فرضية الجينات المرشحة في نموذج الفأر لADHD

بهدف دراسة مشاركة D4R في تطوير الأعراض السلوكية المتعلقة ADHD، كنا مجموعة من النهج الوراثية والدوائية في نموذج الفأر التي تنتجها الآفة حديثي الولادة من الخلايا العصبية DAergic الدماغ المتوسط. تم استنساخ عدة بصمات السلوكية التي لوحظت في الأطفال الذين يعانون من ADHD في هذا النموذج: (1) الفئران الأحداث (3-6 أسابيع من العمر) عرض فرط النشاط العفوي، (2) ورد الفئران مع وجود تأثير hypolocomotor متناقض إلى منبه نفسي الأدوية مثل الأمفيتامين أو ميثيل، ( 3) بدأ النشاط المفرط ليزول عند البلوغ، على الرغم من علامات أخرى من متلازمة استمرت طوال فترة البلوغ، (4) أثبتت DA إلى أن المتورطين في متلازمة الماوس هذا منذ محتوياته وانخفضت بشدة في الجسم المخطط في جميع الأعمار، عرض (5) الفئران الفقراء تثبيط السلوكي يتضح من رد فعل ضعاف إلى العظة السياقية مكره في نماذج الصراع النهج / الإبطال، (6) وأظهرت الفئران صعوبات في تنفيذ مهمة التنسيق الحركي الأداء مستمرة دون علامات ترنح. مظهر من مظاهر هذه المتلازمة لوحظ فقط عندما سقطت مستويات DA الجسم المخطط ما بين 80 إلى 90٪ من قيم السيطرة؛ تم التغلب على استنفاد DA أكثر اعتدالا من قبل آليات تعويضية، في حين أدى إزالة التعصيب أشد DA إلى حالة تعذر الحركة وامتناع الطعام الذي لوحظ عند تناول جرعات أعلى (50-60 غرام من 6 OHDA) في الدراسات التجريبية الأولية الرامية إلى إيجاد الجرعة عمل مناسبة (لا تظهر البيانات).
باستخدام الفئران الطافرة التي تفتقر إلى D4Rs، لاحظنا أن تحفيز D4Rs ضروري لبداية التنموي من فرط النشاط الأحداث التالية لحديثي الولادة 6-OHDA الآفة. وعلى النقيض من فرط النشاط لوحظ في البرية من نوع الفئران lesioned، وعشرات النشاط الحركي من 6 OHDA lesioned-Drd4 - - / كانت الفئران العادية ويمكن تمييزها عن تلك البرية من نوع أو Drd4 - / - السيطرة على الفئران في جميع الأعمار اختبارها. ومع ذلك، الفئران كل من التراكيب الوراثية شهدت ما يعادلها من DA استنزاف وإزالة التعصيب الناجم عن عصبي. بالإضافة إلى ذلك، إدارة D4R خصم انتقائي PNU-101387G إلى البرية من نوع الفئران lesioned انخفضت hyperlocomotion إلى مستويات النشاط الطبيعية، مما يؤكد على أهمية D4R يشير للتعبير عن فرط النشاط. في الجرعة المستخدمة، ظهرت PNU-101387G لمنع D4Rs انتقائي ليس فقط لأنها تنتج أي آثار الحركي في Drd4 - / - الفئران (لا تظهر البيانات)، ولكن أيضا لأنه يسمح المنشطات للحث على hyperlocomotion في السيطرة على الفئران وعلى النقيض من الكلاسيكية اانتقائي "D2 مثل" حاصرات التي حالت دون عكس bradikinesia حتى بجرعات عالية من المنشطات (لا تظهر البيانات). لذلك، إما غياب مزمن أو حاد في الحصار D4Rs كشف العجز الصافي في التحكم في المحركات DA بوساطة التي قد تكون مفيدة لتخفيف فرط النشاط النمو العصبي الناجم. وبالإضافة إلى ذلك، خفضت PNU-101387G عشرات الحركي في الفئران nonlesioned، مشيرا إلى أن D4Rs أيضا المشاركة في النشاط الحركي العام من الفئران العادية. هذه التفسيرات هي في الاتفاق مع الدراسات الأولية لدينا أداء على Drd4 - / - الفئران (C57BL / 6J 129SvEv F2S) والتي أظهرت انخفاضا صغيرا ولكن هاما في النشاط الأفقي عفوية بالمقارنة مع الأشقاء من النوع البري بهم. 22 التوهين من فرط النشاط في 6 OHDA كما لوحظ الفئران -lesioned مع الآخر antagonistsf D4R، 21 وما إذا كان سيتم استخدام حاصرات D4R توفر فوائد العلاجية للأطفال المتضررين من ADHD لا يزال يتعين التحقيق فيها.
نماذج أخرى ذكرت الماوس من فرط النشاط مثل نقل DA (DAT) بالضربة القاضية 17 وDAT ناقص المفعول الفئران 18 ترتبط بمستويات مرتفعة من متشابك DA فيها نقص DAT يؤدي إلى فرط النشاط الذي لا يزال قائما طوال فترة البلوغ. في DAT الفئران خروج المغلوب، وقد تم تفسير تأثير مهدئ للpsychostimulants كزيادة في نقل 5-HT، في حين أن الفئران ضربة قاضية DAT وقد فضل فرضية التحفيز autoreceptor أن يقلل الإفراج DA. آلية "العلاجية" تهدئة "الآثار psychostimulants في الأطفال ADHD هو مجال هام للنقاش. 26 ومن غير المرجح أن autoreceptors DA تلعب دورا لأنه قد ثبت أن منبهات الدوبامين غير المباشرة لا تمارس العمل تفضيلية على قبل المشبكي DA مستقبلات 27 و، ولا سيما في نموذج hypodopaminergic لدينا هو تناقص كثافة محطات DA بشكل كبير جدا أن يكون مثل هذا التأثير القوي. ومع ذلك، لا يمكننا استبعاد آلية المتعلقة 5-HT-لاننا لاحظنا زيادة كبيرة في 5-HT كثافة محطة و5-HT المستويات في المخطط في الفئران lesioned (لا تظهر البيانات) كما لوحظ في الجرذان. 28 على الرغم من أن هناك ما يكفي من الأدلة لدعم الفكرة القائلة بأن نموذج حيواني يشبه جزء على الأقل من الميزات التنموية للADHD يجب أن انخفاض قيمة انتقال DAergic، فإنه ليس من الواضح ما إذا كان فرط أو دولة hypodopaminergic موجود في ADHD. 10 الزوار دراسات باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي في أدمغة الأطفال ADHD لا يزال جالسا 12 أو أداء مهمة مستمرة 29 أظهرت أحجام أصغر من المناطق المستهدفة DA، بما في ذلك قشرة الفص الجبهي والمخطط والعجز في العقد القاعدية.
وقد تجلى نقص D4R أيضا أن تكون حاسمة في النمط الظاهري لوحظ في هذا نموذج الفأر التي يمكن أن تفسر على أنها عدم تثبيط السلوك السليم. المجال مفتوحا وبالإضافة إلى متاهة مرتفعة نوعان من الاختبارات الصراع النهج / تجنب فيها الفئران تقييم المكافآت المحتملة أو المخاطر المرتبطة مناطق أكثر أمنا أو أقل أمانا من الساحات الرواية. وأظهرت الفئران السيطرة على كل المورثات النفور لاستكشاف المناطق غير المحمية من هذه المتاهات. بشكل ملحوظ، من النوع البري الفئران lesioned مع 6-OHDA لم تظهر أي علامة السلوكي للتدخل مثل هذا الصراع بشكل عشوائي على المناطق المحمية أو غير المحمية سواء. معا، ويمكن تفسير هذه النتائج كما لو التقليل من الفئران lesioned المخاطر المحتملة الموجودة في المناطق غير المحمية من المتاهة، أو بدلا من ذلك، وضعت الفئران lesioned عجز لمنع السلوك تقترب بهم عندما يواجه 'محظورة' إشارة. تثبيط السلوك الفقراء وربما كان السمة المميزة أكثر اتساقا من الأطفال المتضررين من ADHD 11 وغالبا ما يشخص بعد كشف عجز الأداء دفعة و/ الذهاب توجد اختبارات، 30 علامة نسبت إلى الفص الجبهي عطل. لافت للنظر، والفئران التي تعاني من نقص D4R lesioned مع 6-OHDA أظهرت رد فعل طبيعي للبيئة ذات المخاطر العالية نسبيا الموجودة في المناطق غير المحمية من كلا متاهات. لذلك، كل من المحركات ذات الصلة وميزات العاطفية لهذا النموذج الماوس مثل ADHD تعتمد على Drd4 التعبير. لم يقدر مراقبة تثبيط السلوك ضعف في الفئران lesioned مع 6-OHDA سابقا في الفئران 16 ويعزز فائدته باعتباره نموذجا مثل ADHD. فإنه لا يزال يتعين تحديد ما إذا كان الماوس 6-OHDA lesioned-ستكون أداة قيمة لدراسة دور الجينات المرشحة في نقص الانتباه والاندفاع.
آلية العصبية النمائية المحتملة التي تنطوي على D4R

في القوارض، والنشاط DAergic من الخلايا العصبية السوداوي المخططي خلال الأسابيع الأولى 2 للتنمية ما بعد الولادة هو أمر حاسم لنضوج النهائي من نقاط الاشتباك العصبي مثير قشري مخططي من خلال خفض احتمال الافراج عن الغلوتامات. 31 تعطل الانتقائي لهذا المسار DAergic خلال هذا الإطار الزمني يحافظ على فعالية مرتفعة من glutamatergic الإرسال. 32 وهكذا، فإن الانحرافات السلوكية التي لوحظت في الفئران المعرضة neonatally ل6-OHDA هي على الأرجح بسبب عدم كفاية نضوج DA بوساطة من نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic الصادرة عن القشرة إسقاط على المخطط و / أو النواة المتكئة. 32، 33 وغياب hyperlocomotion لوحظ في 6-OHDA-lesioned Drd4 - / - الفئران مع عدم وجود اختلال السلوك في النهج / اختبارات الصراع تجنب هي أقوى الظواهر السلوكية التي تم تحديدها حتى الآن في هذه الفئران خروج المغلوب. هذه الظواهر البارزة يجب أن تفسر في ضوء الدور الذي تلعبه D4R داخل قشرة الفص الجبهي ودوائر تحت القشرية من العقد القاعدية. يتم التعبير عن D4Rs في كل من الخلايا العصبية الصادرة عن القشرة glutamatergic وكذلك في GABAergic interneurons القشرية 1 التي قد بذل لائحة سلبي على الخلايا العصبية الهرمية مثير. منذ D4Rs لحث فرط الخلايا العصبية من خلال تفعيل G-بروتين بالإضافة باطنه تصحيح K + قنوات، 34 نفترض أن D4R يشير مخازن استثارة القشرية. 6-OHDA التأثيرات السامة ليست كما حادة في الخلايا العصبية DA من VTA بالمقارنة مع المادة السوداء، مما يوحي بأن D4Rs القشرية والحوفي لا يزال يجري تحفزها DA في الفئران lesioned. بالإضافة إلى المتبقية DA موجودة في الفئران 6-OHDA lesioned، يمكن أن تسهم بافراز العصبي للآثار D4R بوساطة لمحطات بافراز موجودة في قشرة الفص الجبهي والمخطط وأظهرت هذه المحطة أن متساوية الفاعلية مع DA لربط D4Rs و تحفيز بوساطة D4R أدينيليل محلقة كبت. 35 لذلك، وعدم تثبيط D4R بوساطة من GABAergic interneurons القشرية من شأنها أن تقلل بشكل غير مباشر على مدخلات glutamatergic مبالغ فيه في العقد القاعدية والجهاز الحوفي والسماح للتعبير عن تثبيط السلوك الطبيعي والحركة. بدلا من ذلك، فإن غياب التحفيز D4R في ventropallido مهادي الخلايا العصبية GABAergic 2 قد تزيد من تثبيط إدخال مهادي glutamatergic في القشرة 36 توفير تأثير مماثل. الظواهر الأخرى الموجودة في هذا النموذج الماوس مثل ADHD التي هي السمة المميزة لهذا المرض البشري مثل استجابة المتناقضة لpsychostimulants والعجز في المهام التي يؤديها بشكل مستمر من التنسيق الحركي مستقلة عن التحفيز D4R، ربما لأنها ترتبط بشكل مباشر إلى آليات الجسم المخطط الجوهرية التي تنطوي البعض مستقبلات DA أو الناقلات العصبية.
معا والنتائج المسجلة هنا تثبت أن الأطفال حديثي الولادة الفئران 6-OHDA lesioned-تشكل منصة قيمة لدراسة أهمية الجينات المرشحة الفردية لحدوث ADHD، وعلى وجه الخصوص، أن D4R يلعب دورا مباشرا في إنشاء الجوانب الحاسمة هذا النموذج. وبالتالي، فمن المغري إلى التكهن بأن مختلف المتغيرات متعددة الأشكال الإنسان من D4R تشارك بشكل مختلف خلال ظهور ونضوج الدوائر الكهربائية في المخ التي يمكن أن تتغير في الأمراض التي تصيب البشر.

أعلى الصفحة المراجع

  • Mrzljak L، برغسون C، بابي M، R هوف، فينسون R، غولدمان راكيتش PS. توطين مستقبلات الدوبامين D4 في الخلايا العصبية GABAergic من الدماغ الرئيسيات. الطبيعة 1996؛ 381: 245-248. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Ariano MA، وانغ J، Noblett KL، لارسون ER، سيبلي DR. توزيع الخلوية من D4 الفئران البروتين مستقبلات الدوبامين في الجهاز العصبي المركزي باستخدام المضادة للمستقبلات أمصال مضادة. الدماغ الدقة 1997؛ 752: 26-34. | المادة | مجلات |
  • ترزي FI، Baldessarini RJ. . الدوبامين في الدماغ D (4) مستقبلات: الحالة الأساسية والسريرية كثافة العمليات J Neuropsychopharmacol 1999؛ 2: 41-58. | المادة | مجلات |
  • البلوط JN، Oldenhof J، فان تول HH. الدوبامين D (4) مستقبلات: عقد واحد من البحوث. اليورو J Pharmacol 2000؛ 405: 303-327. | المادة | مجلات |
  • فوستر JM. وقشرة الفص الجبهي، تحديثا: الوقت هو جوهر المسألة. نيورون 2001؛ 30: 319-333. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • LaHoste G، J سوانسون، Wigal S، Galbe C، T Wigal الملك N وآخرون. ويرتبط الدوبامين D4 تعدد الأشكال جين مستقبلات مع اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. مول الطب النفسي 1996؛ 1: 121-124. | مجلات | ISI | ChemPort |
  • سوانسون JM، Sunohara GA، كينيدي JL، رجينو R، فاينبرغ E، Wigal T وآخرون رابطة مستقبلات الدوبامين D4 (DRD4) الجينات مع النمط الظاهري المكرر من اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD): النهج القائم على الأسرة مول الطب النفسي عام 1998؛ 3: 38-41. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • باركلي RA. . تثبيط السلوكي، والاهتمام المتواصل، والتنفيذية وظائف: بناء نظرية موحدة من ADHD Psychol الثور 1997؛ 121: 65-94. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Solanto MV. اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: المظاهر السريرية. في: Solanto MV، Arnsten AFT، كاستيلانوس X. (إد) المنشط بالمخدرات وADHD: علم ​​الأعصاب الأساسية والسريرية. مطبعة جامعة أكسفورد: نيويورك، 2001 ص 3-30.
  • Solanto MV. ضعف الدوبامين في AD / HD: دمج البحوث الأعصاب الأساسية والسريرية. Behav الدماغ الدقة 2002؛ 130: 65-71. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • كاستيلانوس FX، تانوك R. علم الأعصاب من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: البحث عن endophenotypes. نات القس Neurosci 2002؛ 3: 617-628. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • كاستيلانوس FX، Giedd J، مارش WL، همبرغر SD، Vaituzis A، D Dickstein آخرون تصوير الدماغ بالرنين المغناطيسي الكمي في نقص الانتباه وفرط النشاط اضطراب. قوس الجنرال الطب النفسي عام 1996؛ 53: 607-616. | مجلات | ISI | ChemPort |
  • FARAONE SV، دويل AE، ميك E، بيدرمان J. ميتا-تحليل العلاقة بين أليل 7-تكرار الدوبامين D (4) اضطراب مستقبلات الجينات ونقص الانتباه وفرط النشاط. آم J الطب النفسي 158: 1052-1057. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #45  
قديم 11-19-2015, 09:38 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي ضعف الميتوكوندريا ويمكن ربط الأعراض الطبية المتنوعة المرتبطة اضطرابات طيف التوحد

 

http://www.nature.com/pr/journal/v69...r9201192a.html

ملخص

اضطراب طيف التوحد (ASD) هو اضطراب النمو العصبي المدمر. على مدى العقد الماضي، ظهرت أدلة على أن بعض الأطفال الذين يعانون من التوحد يعانون من ظروف صحية المرضية غير المشخصة. واحد من الاضطرابات الطبية التي ارتبط دائما مع ASD هو ضعف الميتوكوندريا. الأفراد الذين يعانون من اضطرابات الميتوكوندريا دون ما يصاحب ذلك خلل واضح ASD في عدة أجهزة الجسم طاقة عالية، مثل نظم العصبي المركزي، والعضلات، والجهاز الهضمي (GI). ومن المثير للاهتمام، وهذه هي نظم الجهاز متطابقة المتضررة في عدد كبير من الأطفال الذين يعانون من التوحد. هذا الاستنتاج يزيد من احتمال أن ضعف الميتوكوندريا قد يكون واحدا من المفاتيح التي يفسر العديد من الأعراض المختلفة التي لوحظت في بعض الأطفال الذين يعانون من التوحد. هذه المقالة سوف تستعرض أهمية الميتوكوندريا في صحة الإنسان والمرض، والدليل على ضعف الميتوكوندريا في ASD، والدور المحتمل للضعف الميتوكوندريا في الحالات الطبية المرضية المرتبطة ASD، وكيف ضعف الميتوكوندريا يمكن سد الفجوة لفهم كيف يمكن لهذه على ما يبدو ترتبط الحالات الطبية المختلفة. نحن أيضا إعادة النظر في القيود المفروضة على هذه الأدلة وتفسيرات أخرى ممكنة لهذه النتائج. هذا الفهم الجديد للASD ينبغي أن توفر الباحثون طريقا لفهم etiopathogenesis من ASD والأطباء القدرة على تطوير العلاجات الطبية.
الاختصارات:

ASD، التوحد اضطراب طيف. GI والجهاز الهضمي. MDC، معايير مرض الميتوكوندريا. PDD-NOS، انتشارا التنموية، وليس اضطراب ينص على خلاف ذلك. ROS، أنواع الاكسجين التفاعلية

اضطراب طيف التوحد (ASD) هو مصطلح يصف مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات العصبية النمائية التي تتقاسم مجموعة مشتركة من العاهات السلوكية والمعرفية. يشمل ASD التشخيصات أكثر تحديدا من اضطراب التوحد، متلازمة اسبرجر، وتفشي-لا اضطراب محدد التنموي على خلاف ذلك (PDD-NOS). وتعرف هذه الاضطرابات السلوكية التي كتبها ضعف في التواصل والتفاعل الاجتماعي جنبا إلى جنب مع السلوكيات تقييدا ​​و / أو المتكررة. وتشير التقديرات الأخيرة إلى أن ما يصل إلى 1 في 110 أشخاص في الولايات المتحدة تتأثر مع ASD ( 1).
أساس المسببات والبيولوجي للASD غير واضح في الوقت الحالي. على الرغم من أن العديد من المتلازمات الوراثية، مثل الهشة X وريت المتلازمات، وقد ارتبطت مع ASD، وقدرت الدراسات التجريبية أن المتلازمات الوراثية فقط لحساب 6-15٪ من حالات ASD ( 2). وهكذا، فإن الغالبية العظمى من الحالات ASD هي nonsyndromic مع المسببات واضح لم تحدد بعد. ويعتقد أن الميزات السلوكية والمعرفية الشاذة التي تحدد ASD أن تنشأ من خلل في الجهاز العصبي المركزي. ومع ذلك، فإن الأدلة من الكثير من المجالات الطبية وقد وثقت عدة تشوهات البيولوجية غير CNS المرتبط ASD.
على مدى العقد الماضي، بدأنا نفهم أن بعض الأطفال الذين يعانون من التوحد يعانون من ظروف صحية المرضية غير المشخصة مثل تشوهات في الطرفية العصبي والجهاز العضلي الهيكلي، والغدد الصماء والجهاز الهضمي (GI)، المناعة، إزالة السموم، وتنظيم الأكسدة، وأنظمة توليد الطاقة ( 3). وقد تغير هذا رأينا من ASD من اضطراب الجهاز العصبي المركزي الرئيسي لاضطراب يؤثر النظم الفسيولوجية متعددة. وقد أدى هذا الاعتراف في تقييم الأطفال الذين يعانون من التوحد من قبل مجموعة متنوعة واسعة من الممارسين الطبيين ويؤدي إلى مبرر لمجموعة واسعة من العلاجات الطبية للASD. على الرغم من أن رواية معينة والعلاجات الطبية المكملة قد يثبت أن تكون فعالة، وعدم وجود هدف والدراسات السريرية التي تسيطر عليها بشكل جيد ومحدودة توصيات مثل هذه العلاجات ( 4). واحدة من الصعوبات مع علاج معينة الفسيولوجية (على سبيل المثال إزالة السموم) أو جهاز محددة (على سبيل المثال. GI) شذوذ هو أنه ليس من الواضح ما إذا كانت هذه التشوهات هي الأولية لعملية الأمراض المرتبطة ASD أو هي الثانوية إلى شذوذ أكثر الأساسي لل وظيفة الخلوية. وبالتالي، فإنه ليس من الواضح ما إذا كان العديد من العلاجات ASD معالجة الأسباب الفسيولوجية ASD أم أنها مجرد معالجة أعراض محددة. ويمكن أن يعزى ذلك إلى حقيقة أن الآليات البيولوجية التي تكمن وراء سبب ASD لم توضح تماما. في الواقع، لقد وضعت بعض النظريات لربط تشوهات تبدو متباينة في العديد من أجهزة الجسم الفسيولوجية وجدت في ASD. سوف يربط كل هذه التشوهات تبدو متباينة إلى خلل وظيفي في جانب واحد معين من الخلايا، فيزيولوجي، أو وظيفة التمثيل الغذائي مساعدة الباحثين على فهم أفضل السبب الكامن وراء ASD وتطوير علاجات لعلاج أكثر فعالية، أو حتى منع، ASD.
هناك أدلة متزايدة على أن ضعف الميتوكوندريا قد تكون مهمة في ASD nonsyndromic ( 5)، وتشير أدلة محدودة أن ضعف الميتوكوندريا قد يكون مرتبطا أيضا المتلازمات الوراثية التي تشمل الميزات ASD، مثل ريت ( 6) وعلى Angelman ( 7) متلازمات. ضعف الميتوكوندريا هو مرشح ممتاز لشذوذ الخلوية الأساسية التي يمكن أن تسبب اضطرابات في مجموعة واسعة من الأنظمة النفسية والجهاز لأن الميتوكوندريا ضرورية للعديد من الوظائف الخلوية الأساسية في جميع أنحاء الجسم ( 8). واقترح دليل على ضعف الميتوكوندريا في ASD الأول> قبل 20 ذ. في الواقع، كولمان وبلاس ( 9) افترض أن الأفراد الذين يعانون من التوحد قد يكون خلل في التمثيل الغذائي للكربوهيدرات في عام 1985، وومبارد ( 10) المقترحة التي ASD قد يكون اضطراب في وظيفة الميتوكوندريا ضعف والطاقة الحيوية المخ غير طبيعية في عام 1998. وعلى مدى العقد الماضي، التي تراكمت لديها أدلة على أن بعض الأفراد مع ASD يكون ضعف الميتوكوندريا يصاحب ذلك. تقديرات انتشار ضعف الميتوكوندريا في ASD تختلف على نطاق واسع. على الرغم من أن دراسة سكانية كبيرة قدرت انتشار مرض الميتوكوندريا في ASD 7.2٪ ( 11)، اقترحت دراسة تسيطر على أكثر مؤخرا في مجلة الجمعية الطبية الأميركية أن ضعف الميتوكوندريا قد يكون موجودا في ما يصل إلى 80٪ من الأطفال الذين يعانون من التوحد ( 12). بالإضافة إلى ذلك، فقد اقترح بعض المحققين على "التوحد الميتوكوندريا" فرعية ( 13). في مراجعة منهجية وتحليل ميتا، ونحن في الآونة الأخيرة أظهرت أن هناك أدلة هامة لكل من مرض الميتوكوندريا واختلال وظيفي في الأطفال الذين يعانون من التوحد ( 5).
في هذا الاستعراض، ونحن نناقش بعض الأدلة التي تدعم الفكرة القائلة بأن ضعف الميتوكوندريا قد يسهم في العديد من النتائج السريرية المرتبطة ASD وشرح بعض الأدلة التي تربط تشوهات الفسيولوجية لASD ونماذج حيوانية من ASD التي تم ربطها إلى الميتوكوندريا اختلال وظيفي. نحن أيضا مناقشة أوجه القصور في هذه الدراسات.
أعلى الصفحة وظيفة الميتوكوندريا والضعف

الطب الميتوكوندريا هو حقل جديد نسبيا وسريع التطور في الطب. كان يعتقد أمراض الميتوكوندريا مرة واحدة ليكون غير مألوف ولكنه يعتبر الآن السبب الأكثر المعترف بها من أمراض التمثيل الغذائي ( 14)، مع الحد الأدنى للانتشار ولادة عيب سلسلة نقل الإلكترون تقدر بنحو 1 في 7634 الأفراد ( 15). تم اضطرابات الميتوكوندريا تورط مؤخرا في العديد من الأمراض العصبية والنفسية، بما في ذلك الأمراض العصبية مثل مرض هنتنغتون وترنح فريدريك ( 16) وباركنسون مرض والتصلب الوحشي الضموري ( 17).
الميتوكوندريا هي العضيات الخلوية المتميزة التي أكسدة الجلوكوز والأحماض الدهنية لتوليد ATP، الناقل للطاقة في معظم خلايا الثدييات ( 8) ( تين. 1). الميتوكوندريا تحتوي على اثنين من أغشية البلازما، داخلية والغشاء الخارجي. واحد من المسارات المرتبطة الطاقة الرئيسية، ودورة حمض الثلاثي الكربوكسيل، ويقع في المصفوفة الميتوكوندريا، في حين يقع على الطريق الشائع النهائي لإنتاج الطاقة، وسلسلة نقل الإلكترون، على غشاء الميتوكوندريا الداخلية. عدد الميتوكوندريا في كل خلية يعتمد على الطلب على الطاقة الخلوية. خلايا المنخفضة للطاقة، مثل خلايا الجلد، لديها عدد أقل من الميتوكوندريا، في حين أن الخلايا التي تتطلب متطلبات الطاقة العالية، مثل العضلات والدماغ والخلايا GI تمتلك العديد من الميتوكوندريا. الميتوكوندريا هي العضية الوحيدة في خلايا الثدييات مع الجينوم الخاصة بهم. يتم ترميز الإلكترون الانزيمات سلسلة النقل من قبل كل من الحمض النووي والحمض النووي النووي، في حين يتم ترميز الإنزيمات الميتوكوندريا الأخرى التي DNA النووي ( 14). بالإضافة إلى إنتاج الطاقة، والميتوكوندريا هي المعنية وثيقا في الموت المبرمج الخلية (الخلايا)، الكالسيوم، اللدونة متشابك، وإطلاق الناقلات العصبية ( 18، 19).
الشكل 1.

وظيفة الميتوكوندريا، الميزات المرتبطة بمرض في الميتوكوندريا، والمزايا وعواقب ضعف الميتوكوندريا في ASD. الخطوط العريضة لوحة أعلى بعض الميزات وعلامات الأيضية تستخدم لتشخيص مرض الميتوكوندريا. وتنقسم ملامح يصل الى تلك التي ليست عادة غير طبيعية سريريا في ASD وتلك التي وجدت لتكون شاذة سريريا في بعض الأفراد مع ASD. لا يتم سرد السمات فيها بالتعاون مع ASD غير واضحة في هذا الفريق. يتم تمثيل الحبيبات الخيطية شكل تخطيطي في منتصف هذا الرقم. تتم معالجة الجلوكوز والأحماض الدهنية من خلال مسارات منفصلة ولكن متداخلة لخلق ATP. من أكسدة الأحماض الدهنية الطريق، حمض الكربوكسيليك (TCA) دورة، ومجمع بيروفات نازعة (PDC) تقع ضمن مصفوفة الحبيبات الخيطية، والذي يقع داخل غشاء الميتوكوندريا الداخلية. الأحماض الدهنية سلسلة طويلة تتطلب المكوك الكارنيتين لدخول المصفوفة الميتوكوندريا، في حين أن المتوسط ​​والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة لا تتطلب المكوك الكارنيتين. واحدة من الانزيمات لدورة TCA، سكسينات نازعة، هو مجمع الثاني من سلسلة نقل الإلكترون (ETC). شركات الإلكترون، NADH والقوات المسلحة الهايتية 2، ونقل الطاقة من دورة TCA، وأكسدة الأحماض الدهنية الطريق إلى الخ. وETC هو الطريق الشائع النهائي لتوليد ATP من ADP. تسرد لوحة أسفل من بعض الآثار الفسيولوجية للضعف الميتوكوندريا.
الرقم الكامل وأسطورة (495 K)

تشخيص مرض الميتوكوندريا يمكن أن يكون تحديا، ويستند على عدة موضوعية السريرية والنسيجية، والكيمياء الحيوية، الجزيئي، تصوير الأعصاب، والنتائج الأنزيمية. ويمكن استخدام عدة معايير التشخيص الرئيسية؛ الجدول 1 يقدم الخطوط العريضة لمعيار يستخدم على نطاق واسع لتشخيص الأطفال الذين يعانون من أمراض الميتوكوندريا، ومورافا وآخرون. ( 20) المعيار. هذا المعيار يحدد قيم أشر إلى السريري، التمثيل الغذائي، والتصوير، والخصائص المورفولوجية. يتم احتساب معايير مرض الميتوكوندريا (MDC) النتيجة عن طريق جمع النقاط المرتبطة بهذه الميزات. النتيجة حركة التغيير الديمقراطي تتوقع أمراض الميتوكوندريا لا (≤1) المحتملة، ممكن (2-4 نقطة)، محتملة (5-7 نقطة)، أو محددة (≥8 نقطة). والجدير بالذكر أن بعض الأدلة المخبرية المستخدمة في هذا المعيار يتطلب إجراء خزعة العضلات الغازية للحصول على الأنسجة لالأنسجة، المجهر الإلكتروني، و / أو فحوصات الأنزيمية وظيفية. مورافا وآخرون. ( 20) وضع الخطوط العريضة لدرجة حركة التغيير الديمقراطي من ≥3 كمعيار لأداء تشكل جزءا من العملية أخرى، بما في ذلك خزعة العضلات، لتأكيد تشخيص مرض الميتوكوندريا. الحاجة إلى خزعة العضلات للحصول على أدلة إضافية من أمراض الميتوكوندريا هي عامل التباس لجميع المعايير المستخدمة لتشخيص مرض الميتوكوندريا أنه ليست كل الأسر توافق على هذا الإجراء الغازية. هذه ليست مشكلة غير شائعة في الممارسة السريرية، وربما يتحيز الثقة من تشخيص المرض الميتوكوندريا في كل الممارسات والبحوث الدراسات السريرية.
الجدول 1 - أحد المعايير السريرية المستخدمة في تشخيص مرض الميتوكوندريا.

الجدول الكامل (244K)


أعلى الصفحة المظاهر السريرية المرتبطة ASD ترتبط أيضا بمرض في الميتوكوندريا

الجدول 1 يقسم مورافا وآخرون. بالمعيار في الأعراض والنتائج المخبرية التي تم عادة يرتبط مع ASD، وتلك التي قد تترافق مع ASD وتلك التي ربما لا ترتبط مع ASD. تم تحديد العلاقة بين هذه الميزات وASD من خلال استعراض للأدب، وأفضل التقديرات لانتشار هذه الميزات في ASD، إن وجدت، وتقدم بين قوسين.
أولا، نستعرض المظاهر السريرية المشتركة من قبل كل من ASD وأمراض الميتوكوندريا. بعض المظاهر السريرية شائعة في ASD. على سبيل المثال، تأخر في النمو هو جزء من تعريف كل من اضطراب التوحد وPDD-NOS. انحسار النمو (أي فقدان المهارات) هي أيضا شائعة نسبيا في هذه الاضطرابات. ويعتقد عموما أن ما يقرب من ثلث الأطفال الذين يعانون من التوحد لديهم تاريخ من الانحدار ( 21). لأن الأطفال مع الانحدار يكتسب تأخر في النمو نتيجة الانحدار، وأشارت بعض الدراسات أن الأطفال الذين يعانون من الانحدار يكون تأخر النمو خفية قبل الانحدار ( 22)، وكثير من الأطفال الذين يعانون من نوع ASD التراجعي لديهم احتمال أكبر لاضطراب الميتوكوندريا من الأطفال الذين يعانون من التوحد nonregressive.
غير معترف بها عادة بعض المظاهر السريرية لضعف الميتوكوندريا باعتباره مرتبطا مع ASD. في الواقع، ويسمان آخرون. ( 13) أشار إلى أن الأطفال الذين يعانون من التوحد وأمراض الميتوكوندريا يبدو أن لديهم اضطرابات طبية غير عصبية غير عادية، والأعراض لا ترتبط عادة مع ASD مجهول السبب، وخاصة الأعراض الدستورية، مثل تعب مفرط. العديد من المظاهر السريرية المبلغ عنها في الجدول 1 وقد درست جيدا في ASD حين أن البعض الآخر لا. أظهرت دراسة كبيرة الأخيرة أكثر من 3400 طفل مع ASD من تايوان زيادة كبيرة في معدل انتشار الاضطرابات العصبية، بما في ذلك الصرع واضطرابات في الجهاز العصبي المحيطي (أي الاعتلال العصبي)، واعتلال العضلات، فضلا عن اضطرابات الغدد الصماء ولكن لم لا تقديم انتشار ( 23). وذكر آخرون أن ما يصل إلى 25٪ من الأفراد مع ASD تتطور في نهاية المطاف المضبوطات السريرية ( 24، 25). أنباء عن انتشار الشذوذ GI في ASD يختلف على نطاق واسع 7-91،4٪. وخلص بيان إجماع نشر مؤخرا في طب الأطفال أنه من المحتمل أن معدل انتشار اضطرابات الجهاز الهضمي في ASD مرتفع ( 26، 27). وقد تم توثيق النمو المتسارع في محيط الرأس والطول، وطول خلال السنة الأولى من العمر في بعض الأطفال الذين يعانون من التوحد في العديد من الدراسات، على الرغم من انتشار هذه فرط لم يتم دراستها ( 28). وأخيرا، ذكرت دراسة كبيرة الأخيرة انتشار خطر المتكرر من ASD في الأخوة كما 10.9٪ ( 29).
بعض ملامح المرض الميتوكوندريا المدرجة في الجدول 1 قد تترافق مع ASD، ولكن هذه الميزات لم تدرس جيدا في عدد السكان ASD العام. وبالنظر إلى أن اعتلال الأعصاب المحيطية ترتبط مع الدراسات الكهربائي غير طبيعية، وأن هناك زيادة في حدوث اعتلال الأعصاب المحيطية في ASD ( 23) زيادة انتشار الكهربائي غير طبيعية ومن المرجح في ASD. تم العثور على التعصب ممارسة ليكون من أعراض مشتركة من الأطفال الذين يعانون من التوحد وأمراض الميتوكوندريا يصاحب ذلك ( 13). تم الإبلاغ عن انحلال الربيدات ورمع عضلي في ASD المرتبطة بمرض في الميتوكوندريا ( 30)، ويمكن اعتبار علامات خارج الهرمية في الأطفال الذين يعانون من التوحد ومتلازمة نقص الكرياتين ( 31)، وانحلال الربيدات وخارج السبيل الهرمي علامات قد ذكرت في الأفراد مع ASD تناول الأدوية المضادة للذهان ( 32، 33). وعادة ما ينظر علامات الهرمية في الاضطرابات العصبية، مثل CP، التي قد يكون مرتبطا أيضا ASD ( 34). لا ينظر القلب والكلى العيوب غير مألوف في متلازمة الجينية المرتبطة ASD ( 35). الأعراض الأخرى المدرجة في الجدول 1 لم يتم الإبلاغ كما ربما لا ترتبط مع ASD لجمعية معينة مع ASD ولكن أيضا لم تدرس على وجه التحديد في ASD.
تقدير مدى انتشار الميزات المدرجة في الجدول 1 في ASD معقدة، والدراسات التي قدمت تقديرات لديها قيود ملحوظة. واحدة من القيود الأكثر أهمية هو احتمال التحيز الإحالة. على سبيل المثال، الأطفال الذين يعانون من أعراض GI هم أكثر عرضة ليتم تحويلك إلى عيادة GI من تلك دون هذه الأعراض، مما أدى إلى تقديرات انتشار تشوهات GI المستمدة من العيادات GI منحازة إلى ارتفاع معدلات انتشار من وجدت في عدد السكان ASD العام. القيد الرئيسي الآخر عند النظر في المظاهر السريرية للأطفال الذين يعانون من التوحد هو حقيقة أن الأطفال الذين يعانون من التوحد في كثير من الأحيان لديهم ظروف أخرى المرضية (مثل CP والمتلازمات الوراثية) غير مرض الميتوكوندريا التي قد تكون أو لا تشكل هذه الميزات. بطبيعة الحال، وهذا ما يزيد من تعقيد حقيقة أن العديد من الحالات المرضية ويمكن أيضا أن تكون مرتبطة بمرض في الميتوكوندريا (على سبيل المثال. المضبوطات، CP، والمتلازمات الوراثية). ومع ذلك، من هذا الاستعراض الموجز، ونحن نرى أن بعض المظاهر السريرية التي تحدد المرض الميتوكوندريا هي السائدة وليس في ASD، في حين المظاهر السريرية الأخرى التي ليست غير شائعة في مرض الميتوكوندريا لا تراعى عادة في ASD. إذا مجموعة فرعية من الأطفال الذين يعانون من التوحد وأمراض الميتوكوندريا موجودة، فمن المتوقع أن هذه المجموعة الفرعية ASD أن يعبر عن المظاهر السريرية المتعددة المرتبطة بمرض في الميتوكوندريا. ومع ذلك، فإن التداخل من هذه الأعراض المختلفة في ASD لم يتم دراستها جيدا. وستكون هناك حاجة إلى مزيد من البحث لدراسة انتشار هذه المظاهر السريرية بمزيد من التفصيل في الأطفال الذين يعانون من التوحد وتوثيق التعاون حدوث هذه الميزات.
الآن، نستعرض انتشار الأيض والتصوير تشوهات المميزة لمرض الميتوكوندريا في ASD على النحو المحدد في الجدول 1. وقد تم فحص انتشار لاكتات مرتفعة في ASD في ست دراسات مختلفة في أحجام عينة 30-210 الأفراد وتتراوح نسبة انتشار 17،1-76،6٪ ( 11، 36 - 39). ذكرت إحدى الدراسات فحص 192 مشاركا ASD انتشار 27.6٪ لارتفاع نسبة اللاكتات-لالبيروفات ( 36). ذكرت دراسة أخرى فحص 25 طفلا يعانون من التوحد انتشار لألانين مرتفعة كما 36.0٪ ( 40). انتشار الارتفاعات في اكتات السائل النخاعي، والبروتين، وألانين بالإضافة إلى الأحماض العضوية البولية لم يتم دراستها جيدا في الأطفال الذين يعانون من التوحد، ولكن نظرا لحقيقة أن المؤشرات الحيوية الأخرى لأمراض الميتوكوندريا هي مرتفعة، فمن الممكن أن الدراسات المستقبلية ستكشف وجود ارتباط بين هذه العلامات من مرض الميتوكوندريا وASD. بحثت فقط دراسة مطيافية الرنين المغناطيسي واحد مستويات اللاكتات في تسعة أطفال الذين يعانون من التوحد وأظهرت اللاكتات مرتفعة في 11.1٪ ( 41). بالإضافة إلى ذلك، تناولت دراسة سريرية كبيرة واحدة فقط نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي السريرية في ASD nonsyndromic ( 42) وذكرت أن 31.9٪ من المشاركين قد T2 المرجحة الاضطرابات التي تصيب المادة البيضاء. فمن الممكن أن بعض هذه الاضطرابات التي تصيب المادة البيضاء يمكن وصفها بأنها تشبه السكتة الدماغية، ولكن هناك معلومات كافية في دراسة لتحديد ما إذا كانت مجموعة فرعية من هؤلاء الأطفال كانت النتائج مثل السكتة الدماغية أو لا. وعلاوة على ذلك، فإن هذه الدراسة الكبيرة لا يصف أي الحالات مع لي تشوهات متلازمة.
هذا الاستعراض لحالات الشذوذ الأيضي والتصوير المرتبطة ASD تشير إلى أن ما يقرب من ثلث الأطفال الذين يعانون من التوحد لديهم حالات الشذوذ الأيضي التي من شأنها أن تسهم في تعريف مرض الميتوكوندريا، في حين اقل بشكل كبير ديك أسلوب التصوير تتفق مع مرض الميتوكوندريا. واحد الحد كبيرا من هذه الدراسات هو أنهم لا يبلغون ما إذا كانت مشتركة تشوهات مختلفة لنفس المرضى لأنه، بالنسبة للجزء الأكبر، بحثت الدراسات الفردية التمثيل الغذائي معين أو تصوير الأعصاب التشوهات بدلا من مجموعة واسعة من التمثيل الغذائي وتشوهات تصوير الأعصاب. سوف تحتاج إلى مزيد من الدراسات لدراسة التداخل في التمثيل الغذائي وتشوهات تصوير الأعصاب في ASD لتحديد النسبة المئوية الحقيقية للأطفال مع الميتوكوندريا من نوع التمثيل الغذائي وتشوهات تصوير الأعصاب. تقتصر هذه الدراسات أيضا بالعوامل التي نوقشت أعلاه، مثل التحيز المحتمل أخذ العينات. وبالإضافة إلى ذلك، والدراسات الأيضية هي صعبة للغاية لتفسير غير لائق كما جمع وتسليم وتخزين العينات البيولوجية يمكن أن تشوه النتائج. على سبيل المثال، فمن المعروف جيدا أن استخدام وقف النزف أثناء جمع اللاكتات في الدم قد يزيد بشكل مصطنع قيمة. وقد استخدمت بعض الدراسات المرضى السيطرة على السيطرة جزئيا على تقنيات جمع الدم، ولكن بالنسبة للجزء الأكبر، معظم الدراسات لديها أعداد صغيرة نسبيا من الموضوعات و / أو هي غير المنضبط. دراسة سكانية كبيرة واحدة (مبين أدناه) دليلا أكثر مطمئنة إلى أن معدل انتشار لاكتات غير طبيعي هو ارتفاع حقا في ASD ( 11).
فقط وأفادت بعض الدراسات شذوذ الميتوكوندريا المورفولوجية في ASD، ووصف تلك التقارير الأطفال بمرض في الميتوكوندريا واضح. على سبيل المثال، وجدت هذه التقارير انخفاض تلطيخ السيتوكروم أوكسيديز ( 13)، ألياف خشنة الحمراء ( 13، 43، 44)، والشذوذ المجهر الإلكتروني ( 13، 44 - 49). ومع ذلك، فإنه من الصعب تحديد مدى انتشار مثل هذه الشذوذات الشكلية في الأطفال الذين يعانون من التوحد، لأن معظم الأفراد مع ASD لا تخضع خزعة العضلات ما لم يشتبه بقوة أمراض الميتوكوندريا.
وبالنظر إلى أن الأطفال الذين يعانون من التوحد تم الإبلاغ عن أن يكون ملامح تدل على مرض الميتوكوندريا ممكن، فمن السهل أن نرى لماذا اقترح البعض أن مرض أيضي الميتوكوندريا وغيرها ينبغي النظر بعناية في الأطفال الذين يعانون من التوحد ( 50 - 53). ومع ذلك، فإن القيود المفروضة على دراسات الانتشار، وعدم معرفة ما إذا كان هناك مجموعة فرعية أن يظهر تشوهات متعددة، يجعل من الصعب تحديد مدى انتشار الحقيقي لمجموعة فرعية من الأطفال الذين يعانون من التوحد يعانون من أمراض الميتوكوندريا يصاحب ذلك.

أعلى الصفحة دراسات فحص انتشار مرض الميتوكوندريا في ASD

على الرغم من وأفادت العديد من الدراسات انتشار المرض الميتوكوندريا في ASD، تم تصميم دراسة واحدة بشكل جيد لمنع التحيز أخذ العينات. فرزهم هذه الدراسة القائمة على السكان 67795 الأطفال في البرتغال وجزر الأزور جزر لASD ( 11). من 120 طفل مع تحديد ASD، تم فحص 69 لأمراض الميتوكوندريا من خلال دراسة اكتات البلازما. من 14 مريضا (20٪) مع مستوى اللاكتات مرتفعة، 11 (79٪) خضع لعملية خزعة العضلة الدالية للتأكيد من مرض الميتوكوندريا. خمسة من 11 (46٪) الذين خضعوا لخزعة العضلات المعيار التقى ل "محدد" مرض الميتوكوندريا، مما أسفر عن انتشار أمراض الميتوكوندريا في عدد السكان ASD العام من 7.2٪. هذا التقدير انتشار أعلى بشكل ملحوظ من معدل انتشار مرض الميتوكوندريا في عموم السكان (~ 0.01٪) ( 15).
على الرغم من أن الدراسة المذكورة كانت قوية بشكل خاص في تصميمها، فمن المرجح أن معدل انتشار مرض الميتوكوندريا والتقليل لعدة أسباب. أولا، لم الأشخاص الذين يعانون من اللاكتات العادية لا يخضع لتقييم شامل لمرض الميتوكوندريا الرغم من أن بعض الأفراد مع ASD وأمراض الميتوكوندريا يصاحب ذلك معروفة لديهم مستويات اللاكتات العادية. ومثالا على ذلك في دراسة للرقابة الأخيرة التي وجدت انتشار ضعف الميتوكوندريا في 80٪ من الأطفال الذين يعانون من التوحد على الرغم من 20٪ فقط من هؤلاء الأطفال يدل على مستويات اللاكتات مرتفعة و 10٪ فقط معايير اجتماع لأمراض الميتوكوندريا واضح ( 12). بالطبع كان هذا دراسة حديثة محدودة في حجم العينة وفحصها وظيفة الميتوكوندريا في الخلايا الليمفاوية بدلا من المزيد من الفحوص نموذجية من العضلات و / أو الجلد. فحص وظيفة الميتوكوندريا في الخلايا الليمفاوية في الأطفال الذين يعانون من التوحد هو مشكلة خاصة وأن هؤلاء الأطفال قد يكون تشوهات جهاز المناعة التي قد تؤثر سلبا على وظيفة الميتوكوندريا. على سبيل المثال، الأطفال الذين يعانون من التوحد، مقارنة مع الضوابط، وقد ثبت أن الارتفاعات في α TNF- في الخلايا الليمفاوية ( 54) وفي الجهاز العصبي المركزي ( 55، 56). α TNF- هو proinflammatory سايتوكاين التي يمكن أن تحول دون وظيفة الميتوكوندريا ( 57، 58).
ثانيا، كان يستخدم لاكتات وحدها للكشف عن مرض الميتوكوندريا في دراسة السكان على الرغم من أن علامات الميتوكوندريا أخرى من اللاكتات قد حددت الأطفال الذين يعانون من التوحد وأمراض الميتوكوندريا. على سبيل المثال، شذوذ في البيروفات ( 12، 39)، يوبيكوينون ( 59)، وأسيل-carnitines ( 60)، وقد تم الإبلاغ عن جميع علامات ضعف الميتوكوندريا في الأطفال الذين يعانون من التوحد.وبالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن الأطفال الذين يعانون من التوحد وأمراض الميتوكوندريا يصاحب ذلك أن الارتفاعات في الأمونيا (49) ونسبة ألانين-ليسين (61)، وهما علامات لا يعتبر عادة عند إجراء تشكل جزءا من العملية لاضطرابات الميتوكوندريا في ASD. وبالتالي، سوف تكون هناك حاجة إلى دراسات إضافية مع مجموعة أشمل من علامات الميتوكوندريا للنظر في الانتشار الحقيقي للمرض الميتوكوندريا في الأطفال الذين يعانون من التوحد.

أعلى الصفحة الفسيولوجية شذوذ المرتبطة ASD يمكن تفسير الميتوكوندريا الجنسي لدى الرجال

الميتوكوندريا هي المصدر الغالب من أنواع الاكسجين التفاعلية (ROS)، وخاصة في سياق غير طبيعي سلسلة نقل الإلكترون وظيفة (16، 62). وقد ثبت أن الأفراد مع ASD، كمجموعة، ليكون تحت الاكسدة العالي وخفضت مستويات المواد المضادة للاكسدة مقارنة مع الضوابط (63 - +65). ومن المرجح أن ضعف الميتوكوندريا يمكن أن تكون سببا في مستويات عالية بشكل غير طبيعي من الاكسدة الموجودة في الأفراد مع ASD. هذه الفكرة هي تتفق مع التقارير المرفوعة دراستين في المختبر وظيفة الميتوكوندريا في الابيضاض اللمفاوي تم الحصول عليها من تبادل الموارد الوراثية للتوحد. تم العثور على تركيزات أعلى من ROS وأنواع النيتروجين التفاعلية في الميتوكوندريا ASD مقارنة مع الضوابط في دراسة واحدة (تشوهان وآخرون.، شذوذ الميتوكوندريا في الابيضاض اللمفاوي من مرض التوحد، الاجتماع الدولي للأبحاث التوحد، May15-17، 2008، لندن، انجلترا، خلاصة 146.17 ) وتركيز متوسط ​​انخفاض الجلوتاثيون المختزل الميتوكوندريا، تم العثور على مضادات الأكسدة الرئيسية التي تحمي الميتوكوندريا، مقارنة مع الضوابط في دراسة أخرى (65). ارتبط استنزاف الجلوتاثيون المختزل في الميتوكوندريا مع وظيفة ضعف الميتوكوندريا (66) وإنتاج ROS إضافية (67). هذا قد بدء حلقة مفرغة عن زيادة ROS يمكن أن يزيد من إضعاف وظيفة الميتوكوندريا (67، 68).
وظيفة الميتوكوندريا يمكن أن يسهم أيضا إلى تشوهات في الخلايا العصبية الوظيفية التي تم الإبلاغ عنها في ASD. على سبيل المثال، قد تورطت خلل في مثير (الغلوتامات) والمثبطة أنظمة النواقل العصبية (حمض الغاما غاما) في التسبب في ASD، مع زيادة نسبية في نسبة مثير-إلى-المثبطة (69). ضعف الميتوكوندريا يمكن أن يؤدي إلى انخفاض الافراج عن ناقل عصبي متشابك في الخلايا العصبية التي لديها معدلات إطلاق عالية، مثل المثبطة interneurons حمض الغاما غاما (19). وبالتالي، يمكن أن ضعف الميتوكوندريا يؤدي إلى انخفاض في تثبيط وزيادة نسبية في نسبة مثير-إلى-المثبطة لوحظ في ASD. وعلاوة على ذلك، يشير الكالسيوم ضروري لسلامة وظيفة متشابك، وإشارات الكالسيوم غير طبيعية كما تم المتورطين في ASD (70، 71). ومن المعروف جيدا الميتوكوندريا أن يكون لها دور محوري في تنظيم قنوات الكالسيوم غشاء البلازما وأنشطة نقل (72).

أعلى الصفحة نماذج حيوانية من ASD التي تثبت ضعف الميتوكوندريا

والأمهات البروتين بتحول يغاز E3A (UBE3A) نقص الماوس هو نموذج من متلازمة أنجلمان، وهو متلازمة يتضمن كثيرا من الميزات ASD. في الآونة الأخيرة، وذكر هذا نموذج الفأر أن يكون التشكل الميتوكوندريا غير طبيعي وخلل الفسفرة المؤكسدة جزئي في مجمع الثالث في قرن آمون (7). بالإضافة إلى ذلك، الميثيل الدليل السياسي الشامل بروتين ملزمة الماوس 2-باطل هو نموذج من متلازمة ريت، وهو اضطراب الاعصاب الذي يتضمن ميزات ASD. يوضح هذا الفأر فصل المجمعات الجهاز التنفسي وoverexpression من الجينات النووي مقابل يوبيكوينول السيتوكروم ج اختزال البروتين الأساسية 1، الجين الذي رموز لوحدة فرعية للمجمع سلسلة نقل الإلكترون الثالث (73). في الآونة الأخيرة، وقد أثبتت مجموعة بحثية واحدة أن الحقن داخل البطينات من حمض البروبيونيك في نتائج الفئران في بعض السمات السلوكية للASD مثل السلوكيات المتكررة، مشاكل التفاعل الاجتماعي، وفرط النشاط. وقد تجلى هذا النموذج الفئران لديها ضعف الميتوكوندريا (+74 - 77). ومع ذلك، فإن صحة البيولوجية داخل البطينات حقن حمض البروبيونيك كآلية المسببة للتسبب ASD غير واضحة إلى حد ما. نماذج حيوانية أخرى من ASD موجودة، ولكن الكثير منها لم يتم فحصها لضعف الميتوكوندريا. وبإمعان النظر في النماذج الحيوانية الأخرى من ASD تساعد المحققين فهم ما إذا كان ضعف الميتوكوندريا هو الرابط المشترك أو لا تساعد على تفسير هذه الصلة نموذج حيواني لASD.

أعلى الصفحة الخلاصة: مرض الميتوكوندريا وASD: هل هناك علاقة؟

ضعف الميتوكوندريا هو خلل التمثيل الغذائي الأكثر شيوعا المرتبطة ASD (5، 78). وقدرت دراسة سكانية كبيرة من انتشار مرض الميتوكوندريا في ASD أن تكون ~ 7.2٪، في حين اقترحت دراسة تسيطر عليها أكثر حداثة ولكنها صغيرة أن معدل انتشار ضعف الميتوكوندريا (على الأقل كما يقاس في الخلايا الليمفاوية) في ASD قد يصل 80٪ (12). العديد من المظاهر السريرية والكيميائية الحيوية والفسيولوجية التشوهات المرتبطة ASD يمكن أن تكون ذات صلة للأمراض الميتوكوندريا و / أو اختلال وظيفي. وبالإضافة إلى ذلك، فإن جهاز المناعة، وأنظمة التنظيم وإزالة السموم، والأكسدة هي أنظمة تعتمد اعتمادا كبيرا على الطاقة وثبت أن تكون مختلة في ASD. وأخيرا، تم الإبلاغ عن بعض النماذج الحيوانية من ASD لديك ضعف الميتوكوندريا. من المهم أن ندرك أن العديد من الدراسات فحص المرضى الذين يعانون من التوحد وأحجام عينة صغيرة وأن التشخيص السريري للASD غير متجانسة تماما، وربما بسبب مجموعة متنوعة من الأدوات النفسية تستخدم لتشخيص ASD. ويضيف هذا الاكتشاف لتقلبه عبر الدراسات. ومع ذلك، على الرغم من القيود المفروضة على العديد من الدراسات، هناك أدلة واضحة يمكن أن يوحي ضعف الميتوكوندريا مهم في ما لا يقل عن مجموعة فرعية من الأفراد مع ASD. كما الفحوصات المخبرية مسبقا للسماح للأطباء للكشف بدقة أكثر الاضطرابات الوراثية والاستقلابية، والمحققين تكون قادرة على زيادة الغلة تشخيص الأطفال الذين يعانون من التوحد لتحديد الأفراد لديهم الجيني، التمثيل الغذائي، الميتوكوندريا، والاضطرابات الكامنة وراء الأخرى.
ضعف الميتوكوندريا يمكن توحيد النتائج السريرية تبدو متباينة والتشوهات الفسيولوجية المرتبطة ASD. ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أنه حتى إذا ضعف الميتوكوندريا راء تشوهات في أجهزة متعددة وأنظمة الفسيولوجية، ضعف الميتوكوندريا يمكن أن يكون لا يزال الثانوية لعمليات بيولوجية أخرى مثل ارتفاع ROS أو الخلل المناعي المزمن، وكلاهما قد تورطت في ASD (54 - 56، 63 - +65).

أعلى الصفحة المراجع

المراجع

  • الأرز C لالتوحد والإعاقة التنموية شبكة رصد مراقبة عام 2006 المحققون الرئيسي، مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) 2009 انتشار طيف التوحد اضطرابات التوحد والإعاقة التنموية شبكة رصد، الولايات المتحدة الأمريكية، عام 2006. MMWR Surveill Summ 58: 1 -20 | مجلات |
  • شايفر GB، مندلسون NJ 2008 تقييم الوراثة لتشخيص خاص بأسباب الأمراض من اضطرابات طيف التوحد. جينيه ميد 10: 4-12 | المادة |
  • شيويه مينغ، Brimacombe M، J شعبان، زيمرمان-بيير B، فاغنر GC 2008 اضطرابات التوحد الطيف: الاضطرابات السريرية المتزامنة J الطفل Neurol 23: 6-13
  • روسينول DA 2009 رواية والعلاجات الناشئة عن اضطرابات طيف التوحد: مراجعة منهجية آن كلين الطب النفسي 21: 213-236
  • روسينول DA، فري RE 2011 الميتوكوندريا خلل في اضطرابات طيف التوحد: مراجعة منهجية وتحليل ميتا. مول الطب النفسي، في الصحافة
  • Cornford ME، Philippart M، جاكوبس B، AB Scheibel، Vinters HV 1994 أمراض الأعصاب متلازمة ريت: حالة تقرير مع تشوهات العصبية والميتوكوندريا في الدماغ. J Neurol الطفل 9: 424-431 | المادة | ISI |
  • سو H، فان W، كوسكون PE، فيسا J، الذهب JA، جيانغ YH، Potluri P، Procaccio V، ACAB A، فايس JH، والاس DC، Kimonis VE 2011 الميتوكوندريا خلل في الخلايا العصبية CA1 الحصين من UBE3A نموذج الفأر من نقص لAngelman متلازمة Neurosci بادئة رسالة 487: 129-133
  • . هاس RH، باريك S، فولك MJ، Saneto RP، ولف NI، دارين N، كوهين BH 2007 مرض الميتوكوندريا: نهج عملي لأطباء الرعاية الصحية الأولية طب الأطفال 120: 1326-1333 | المادة | مجلات | ISI |
  • . كولمان M، بلاس JP 1985 التوحد والحماض اللبني J التوحد ديف Disord 15: 1-8 | المادة | ISI |
  • لومبارد J 1998 التوحد: اضطراب الميتوكوندريا؟ ميد الفرضيات 50: 497-500 | المادة | ISI |
  • أوليفيرا G، ديوغو L، Grazina M، غارسيا P، Ataide A، ماركيز C، ميغيل T، بورخيس L، فيسنتي AM، أوليفيرا CR 2005 الميتوكوندريا خلل في اضطرابات طيف التوحد: دراسة على أساس السكان ديف ميد الطفل Neurol 47: 185 -189 | المادة | مجلات | ISI |
  • Giulivi C، تشانغ YF، Omanska-Klusek A، روس-إنت C، وونغ S، هيرتز Picciotto I، Tassone F، عيد الفصح في عام 2010 الميتوكوندريا الخلل في مرض التوحد. JAMA 304: 2389-2396 | المادة | مجلات |
  • ويسمان JR، كيلي RI، بومان ML، كوهين BH، موراي KF، ميتشل RL، كيرن RL، Natowicz MR 2008 مرض الميتوكوندريا في التوحد مرضى اضطراب طيف: تحليل الفوج. بلوس وان 3: e3815 | المادة |
  • Zeviani M، Bertagnolio B، G Uziel 1996 عروض العصبية أمراض الميتوكوندريا. J راثة متعب ديس 19: 504-520 | المادة | ISI |
  • Skladal D، J هاليداي، ثوربورن DR 2003 الحد الأدنى للانتشار الولادة من اضطرابات الجهاز التنفسي الميتوكوندريا في سلسلة الأطفال. الدماغ 126: 1905-1912 | المادة | مجلات | ISI |
  • Trushina E، ماكموري CT 2007 الاكسدة وضعف الميتوكوندريا في الأمراض العصبية. علم الأعصاب 145: 1233-1248 | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • مارتن LJ 2006 Mitochondriopathy في باركنسون مرض ومرض التصلب الجانبي الضموري. J Neuropathol ااستعمال Exp Neurol 65: 1103-1110 | المادة | ISI |
  • روبرتس RA، Laskin DL، سميث CV، روبرتسون وزير الخارجية، ألن EM، دورن JA، Slikker W 2009 Nitrative والاكسدة في علم السموم والأمراض. Toxicol العلوم 112: 4-16 | المادة | ISI |
  • أندرسون MP، هوكر BS، هربرت MR 2008 التجسير من الخلايا إلى الإدراك في التوحد الفيزيولوجيا المرضية: مسارات بيولوجية في وظائف الدماغ التالفة واللدونة. آم J الكيميائية الحيوية Biotechnol 4: 167-176 | المادة |
  • مورافا E، فان دن Heuvel L، F الحول، دي فريس MC، Hogeveen M، Rodenburg RJ، Smeitink JA 2006 الميتوكوندريا معايير المرض: التطبيقات التشخيصية في الأطفال. الأمراض العصبية 67: 1823-1826 | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Stefanatos GA 2008 الانحدار في اضطرابات طيف التوحد. Neuropsychol القس 18: 305-319 | المادة | ISI |
  • Fernell E، Hedvall A، Norrelgen F، اريكسون M، Hoglund-كارلسون L، Barnevik-اولسون M، سفينسون L، هولم A، سترلاند J، جيلبرج C 2010 ملامح النمو لدى الأطفال قبل سن المدرسة يعانون من اضطرابات طيف التوحد يشار للتدخل. الدقة ديف Disabil 31: 790-799
  • تشن CY، تشن KH، ليو CY، وهوانغ SL، لين KM 2009 زيادة مخاطر الخلقية، العصبية، واضطرابات الغدد الصماء المرتبطة التوحد في الأطفال قبل سن المدرسة: الخلافات القدرة المعرفية J Pediatr 154: 345-350
  • فولكمار FR، نيلسون DS 1990 اضطرابات الاستيلاء في التوحد. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي 29: 127-129 | المادة | مجلات | ISI |
  • هارا H 2007 التوحد والصرع: دراسة متابعة بأثر رجعي. الدماغ ديف 29: 486-490
  • Buie T، كامبل DB، فوكس GJIII، فوروتا GT، ليفي J، Vandewater J، ويتاكر ه، اتكينز D، بومان ML، Beaudet AL، كار EG، جرشون MD، هيمان SL، Jirapinyo P، Jyonouchi H، Kooros K، Kushak R ، ليفيت P، ليفي SE، لويس دينار، موراي KF، Natowicz MR، صبرا A، Wershil BK، وستون SC، Zeltzer L، الشتاء H 2010 التقييم والتشخيص وعلاج اضطرابات الجهاز الهضمي في الأفراد مع أي إس دي إس: تقرير إجماع طب الأطفال 125: S1-S18 | المادة | مجلات | ISI |
  • Buie T، فوكس GJIII، فوروتا GT، Kooros K، J ليفي، لويس دينار، Wershil BK، شتاء 2010 H توصيات لتقييم وعلاج مشاكل الجهاز الهضمي شيوعا في الأطفال الذين يعانون من أي إس دي إس. طب الأطفال 125: S19-S29 | المادة | ISI |
  • Fukumoto A، T هاشيموتو، موري K، تسودا Y، Arisawa K، كاغامي S 2010 محيط الرأس والجسم النمو في اضطرابات طيف التوحد. الدماغ ديف، في الصحافة
  • كونستانتينو JN، تشانغ Y، فرايزر T، Abbacchi AM، قانون P 2010 الشقيق تكرار وعلم الأوبئة الوراثية لمرض التوحد. آم J الطب النفسي 167: 1349-1356 | المادة | مجلات | ISI |
  • كونولي BS، فيغنبوم AS، روبنسون BH، Dipchand AI، سيمون DK، Tarnopolsky MA 2010 متلازمة ميلاس، القلب، انحلال الربيدات، والتوحد المرتبطة A3260G تحور الحمض النووي. الكيميائية الحيوية BIOPHYS الدقة COMMUN 402: 443-447
  • نصر الله F، M الفقي، كعباشي N 2010 الكرياتين ونقص الكرياتين المتلازمات: الجوانب الحيوية والسريرية. Pediatr Neurol 42: 163-171
  • كاراكايا P، YIS U، Kurul SH والتركمان MA 2010 انحلال الربيدات المرتبطة العلاج الأولانزابين في الأطفال الذين يعانون من التوحد. Pediatr EMERG العناية 26: 41-42 | المادة | ISI |
  • كوريا CT، ألميدا JP، سانتوس PE، سيكويرا AF، ماركيز CE، ميغيل TS، أبرو RL، أوليفيرا GG، فيسنتي AM 2010 الدوائي العلاج ريسبيريدون في التوحد: تحليل جمعية ثمانية جينات مرشحة مع نجاعة الأدوية والتفاعلات الدوائية الضارة. علم الصيدلة J 10: 418-430 | المادة | مجلات | ISI |
  • Mouridsen SE، ريتش B، Isager T 2010 دراسة طولية من الصرع وأمراض الجهاز العصبي المركزي الأخرى في الأفراد مع وبدون تاريخ التوحد الطفولي. الدماغ ديف، في الصحافة
  • يوهانسون M، جيلبرج C، رستم M 2010 شروط التوحد الطيف في الأفراد مع تسلسل موبيوس، متلازمة CHARGE وعينية وجهية الأذنية الفقري الطيف: الجوانب التشخيصية الدقة ديف Disabil 31: 9-24
  • كوريا C، كوتينهو AM، ديوغو L، Grazina M، ماركيز C، ميغيل T، Ataide A، ألميدا J، بورخيس L، أوليفيرا C، أوليفيرا G، فيسنتي AM 2006 تقرير موجز: وتيرة عالية من علامات البيوكيميائية لضعف الميتوكوندريا في التوحد: أي ارتباط مع الميتوكوندريا اسبارتاتي / الغلوتامات الناقل SLC25A12 الجينات. J التوحد ديف Disord 36: 1137-1140 | المادة | مجلات | ISI |
  • جيرمانو E، A غاليانو، Magazù A، Calarese T، CALABRO ME، بونسينوري M، Tortorella G، F Calamoneri 2006 [بيولوجيا الأعصاب من مرض التوحد: دراسة لعينة من الأطفال المصابين بالتوحد]. مينرفا Pediatr 58: 109-120
  • لازلو A، E هورفات، إيك E، فيكيت M 1994 مصل السيروتونين، وأملاح والبيروفات المستويات في الأطفال المصابين بالتوحد الطفولي. كلين شيم اكتا 229: 205-207 | المادة | ISI |
  • مورينو H، L بورجاس، اريتا A، سايز L، Prassad A، استيفيس J، E بونيا 1992 [التجانس السريرية لمتلازمة التوحد: دراسة من 60 أسرة]. انفست كلين 33: 13-31 | ISI |
  • أرنولد GL، SL هيمان، موني RA، كيربي RS 2003 الأحماض الأمينية البلازما الشخصية لدى الأطفال المصابين بالتوحد: المخاطر المحتملة لسوء التغذية. J التوحد ديف Disord 33: 449-454 | المادة | ISI |
  • تشوغاني DC، Sundram BS، Behen M، لي ML، مور GJ 1999 دليل على استقلاب الطاقة المتغيرة في الأطفال الذين يعانون من التوحد. بروغ Neuropsychopharmacol بيول الطب النفسي 23: 635-641 | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Boddaert N، Zilbovicius M، فيليب A، Robel L، بورجوا M، بارتيليمي C، Seidenwurm D، Meresse الأول، لورير L، Desguerre I، باهي-بويسون N، Brunelle F، Munnich A، شمشون Y، Mouren MC، شعبان N 2009 نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي في 77 طفلا مع اضطراب التوحد غير المتلازمة. بلوس وان 4: e4415
  • Pancrudo J، Shanske S، Coku J، لو J، Mardach R، اكمان O، S كريشنا، بونيلا E، S DiMauro 2007 الميتوكوندريا اعتلال عضلي المرتبطة طفرة جديدة في و mtDNA. Neuromuscul Disord 17: 651-654 | المادة | مجلات | ISI |
  • Fillano JJ، جولدنثال MJ، رودس CH، مارين جارسيا J 2002 الميتوكوندريا اختلال وظيفي في المرضى الذين يعانون من نقص التوتر، والصرع، ومرض التوحد، وتأخر في النمو: متلازمة HEADD. J الطفل Neurol 17: 435-439 | المادة | ISI |
  • Shoffner J، Hyams L، لانغلي GN، Cossette S، Mylacraine L، دايل J، Ollis L، Kuoch S، بينيت K، Aliberti A، هايلاند K 2010 حمى بالإضافة إلى أمراض الميتوكوندريا يمكن أن تكون عوامل الخطر لانتكاسة التوحد. J Neurol الطفل 25: 429-434 | المادة | ISI |
  • بونس R، أندرو AL، Checcarelli N، فيلا MR، Engelstad K، سو CM، Shungu D، صقر قريش R، دي فيفو DC، DiMauro S 2004 تشوهات الحمض النووي واضطرابات طيف التوحد. J Pediatr 144: 81-85 | المادة | ISI |
  • Gargus JJ، امتياز F 2008 الميتوكوندريا endophenotype تعاني من نقص في الطاقة في التوحد. آم J الكيميائية الحيوية Biotechnol 4: 198-207
  • تشوهان A، تشوهان V، بنى WT 2010 للتوحد: الإجهاد التأكسدي والالتهاب والمناعة شذوذ. CRC الصحافة، بوكا راتون
  • Filipek PA، Juranek J، سميث M، ميس LZ، راموس ER، Bocian M، Masser-فراي D، Laulhere TM، Modahl C، سبنس MA، Gargus JJ 2003 الميتوكوندريا اختلال وظيفي في المرضى الذين يعانون من التوحد مع 15q الازدواجية مقلوب. آن Neurol 53: 801 -804 | المادة | ISI |
  • Benvenuto A، Moavero R، Alessandrelli R، مانزي B، Curatolo P 2009 متلازمات التوحد: الأسباب وسبل إمراضي. العالم J Pediatr 5: 169-176 | المادة | ISI |
  • مانزي B، Loizzo AL، Giana G، Curatolo P 2008 التوحد والأمراض الأيضية. J الطفل Neurol 23: 307-314 | المادة | ISI |
  • Zecavati N، سبنس SJ 2009 اضطرابات Neurometabolic واختلال وظيفي في اضطرابات طيف التوحد. داء Neurol Neurosci النائب 9: 129-136 | المادة | ISI |
  • فري RE 2010 Autism.Carney PR، غيير JD ممارسة طب الأطفال: الأمراض العصبية. ماكجرو هيل، نيويورك، NY 348-361
  • مالك M، الشيخ AM، ون G، سبيفاك W، بنى WT لى X 2011 التعبير عن السيتوكينات الالتهابية، يتم تغيير Bcl2 وكاتيبسين D في الابيضاض اللمفاوي من الموضوعات التوحد. علم المناعة 216: 80-85 | المادة |
  • الأولمبيك MG، داولنغ T، باتل PB، خانا P، Kominsky M 2007 الارتفاع من عامل نخر الورم ألفا في السائل المخي الشوكي من الأطفال الذين يعانون من التوحد. Pediatr Neurol 36: 361-365 | المادة | مجلات | ISI |
  • لي X، تشوهان A، الشيخ AM، باتيل S، تشوهان V لى XM، جي L، بنى T، مالك M 2009 مرتفعة الاستجابة المناعية في الدماغ من المرضى الذين يعانون من التوحد. J Neuroimmunol 207: 111-116 | المادة | ISI |
  • . Samavati L، لي أنا، Mathes I، Lottspeich F، M Huttemann 2008 عامل نخر الورم ألفا يمنع الفسفرة التأكسدية من خلال التيروزين الفسفرة في الوحيدات الأول من السيتوكروم أوكسيديز J بيول كيم 283: 21134-21144 | المادة | ISI |
  • Vempati UD، دياز F، بارينتوس A، Narisawa S، ميان AM، ميلان JL، بويز LH، مورايس CT 2007 دور السيتوكروم C في موت الخلايا المبرمج: زيادة الحساسية للعامل نخر الورم ألفا يرتبط بعيوب الجهاز التنفسي ولكن ليس مع عدم وجود السيتوكروم C . بالإفراج خلية مول بيول 27: 1771-1783 | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • كوروب RK، كوروب PA 2003 نموذج بوساطة الديجوكسين المهاد لمرض التوحد. الباحث J Neurosci 113: 1537-1559 | المادة | ISI |
  • كلارك تايلور T، كلارك تايلور BE 2004 هو مرض التوحد اضطراب في استقلاب الأحماض الدهنية؟ اختلال وظيفي ممكن من الميتوكوندريا بيتا للأكسدة عن طريق سلسلة طويلة أسيل التميم نازعة. ميد الفرضيات 62: 970-975 | المادة | ISI |
  • Poling JS، فري RE، Shoffner J، زيمرمان AW 2006 الانحدار التنموي وضعف الميتوكوندريا في الأطفال المصابين بالتوحد. J الطفل Neurol 21: 170-172 | المادة | ISI |
  • فرنانديز تشيكا JC، غارسيا رويز C، Colell A، موراليس A، ماري M، M ميراندا، Ardite E 1998 مؤكسد الاجهاد: دور الميتوكوندريا والحماية من قبل الجلوتاثيون. Biofactors 8: 7-11 | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • جيمس SJ، Melnyk S، G فوكس، ريد T، S Jernigan، Pavliv O، Hubanks A، Gaylor DW 2009 فعالية من methylcobalamin والعلاج حمض الفولينيك على الجلوتاثيون حالة الأكسدة في الأطفال الذين يعانون من التوحد. آم J كلين نوتر 89: 425-430 | المادة | ISI |
  • جيمس SJ، ترتبط Melnyk S، Jernigan S، كليف MA، هالستيد CH، وونغ DH، كاتلر P، بوك K، بوريس M، برادستريت JJ، بيكر SM، Gaylor DW 2006 الاستقلابية endophenotype والأنماط الجينية ذات الصلة مع الاكسدة في الأطفال الذين يعانون من التوحد . آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 141B: 947-956
  • جيمس SJ، روز S، Melnyk S، Jernigan S، زهر S، Pavliv O، Gaylor DW 2009 الخلوي والميتوكوندريا الخلل الجلوتاثيون الأكسدة في خلايا lymphoblastoid المستمدة من الأطفال الذين يعانون من التوحد FASEB J 23: 2374-2383 | المادة | ISI |
  • ولي S، Mythri RB، Jagatha B، Padiadpu J، رامانوجان KS، أندرسن JK، غورين F، بهاراث MM 2007 دمج الأيض الجلوتاثيون وضعف الميتوكوندريا مع آثار لمرض باركنسون: نموذج ديناميكي علم الأعصاب 149: 917-930 | المادة | ISI |
  • فرنانديز تشيكا JC، Kaplowitz N، غارسيا رويز C، Colell A، ميراندا M، ماري M، Ardite E، موراليس A 1997 GSH النقل في الميتوكوندريا: الدفاع ضد الاكسدة التي يسببها TNF والخلل الناجم عن الكحول آم J الفيزيولوجيا 273. : G7-G17 | مجلات | ChemPort |
  • والاس DC 1999 أمراض الميتوكوندريا في الإنسان والفأر العلوم 283: 1482-1488 | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • روبنشتاين JL، Merzenich MM نموذج 2003 من التوحد: زيادة نسبة الإثارة / تثبيط في النظم العصبية الرئيسية الجينات الدماغ Behav 2: 255-267 | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Splawski I، تيموثي KW، شارب LM، Decher N، كومار P، Bloise R، نابوليتانو C، شوارتز PJ، جوزيف RM، Condouris K، Tager-Flusberg H، بريوري SG، سانغينتي MC، كيتنغ MT 2004 كا (V) 1.2 الكالسيوم خلل قناة يسبب اضطراب أجهزة متعددة بما في ذلك عدم انتظام ضربات القلب ومرض التوحد سيل 119: 19-31 | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Krey JF، [دولمتسكه RE 2007 الآليات الجزيئية للتوحد: دور محتمل للCA2 + إشارات داء أوبان Neurobiol 17: 112-119 | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Demaurex N، Poburko D، فريدن M 2009 تنظيم تدفقات الكالسيوم غشاء البلازما الميتوكوندريا Biochim BIOPHYS اكتا 1787: 1383-1394 | المادة | مجلات |
  • Kriaucionis S، A باترسون، كورتيس J، جاي J، ماكلويد N، A بيرد 2006 تحليل التعبير الجيني يكشف شذوذ الميتوكوندريا في نموذج الفأر من متلازمة ريت مول خلية بيول 26: 5033-5042 | المادة | ISI |
  • MacFabe DF، قابيل DP، رودريجيز-كابوت K، فرانكلين AE، هوفمان JE، بون F، تايلور AR، Kavaliers M، Ossenkopp KP 2007 آثار العصبية الحيوية من حمض البروبيونيك داخل البطينات في الفئران: دور محتمل من الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في الآلية المرضية وخصائص . من اضطرابات طيف التوحد Behav الدماغ الدقة 176: 149-169 | المادة | ISI |
  • MacFabe DF، رودريغيز-كابوت K، هوفمان JE، فرانكلين AE، محمد آصف Y، تايلور AR، بون F، قابيل DP، Kavaliers M، Possmayer F، Ossenkopp KP 2008 نموذج القوارض رواية التوحد: ضخ داخل البطين من زيادة حمض البروبيونيك النشاط الحركي وحمل neuroinflammation والاكسدة في مناطق منفصلة من الفئران الكبار الدماغ آم J الكيميائية الحيوية Biotechnol 4: 146-166
  • شولتز SR، MacFabe DF، Ossenkopp KP، خدش S، يلان J، تايلور R، قابيل DP 2008 Intracerebroventricular حقن حمض البروبيونيك، وهي بكتيريا التمثيل الغذائي الناتج النهائي المعوي، يضعف السلوك الاجتماعي في الفئران: الآثار المترتبة على نموذج حيواني من مرض التوحد. الفارماكولوجيا العصبية 54: 901-911 | المادة | ISI |
  • توماس RH، فولي KA، ميفام JR، Tichenoff LJ، Possmayer F، MacFabe DF 2010 المخ ... تغيير فوسفورية وacylcarnitine الشخصية في حمض البروبيونيك القوارض التي غرست: مزيد من نموذج محتمل لاضطرابات طيف التوحد تنمية J نوروتشيم 113: 515-529 | المادة | ISI |
  • أوليفيرا G، Ataide A، ماركيز C، ميغيل TS، كوتينهو AM، موتا-فييرا L، جونكالفيس E، لوبيز NM، رودريغز V، كارمونا دا موتا H، فيسنتي AM 2007 وبائيات مرض التوحد اضطراب طيف في البرتغال: انتشار وتوصيف السريري، . والحالات الطبية ديف ميد الطفل Neurol 49: 726-733 | المادة | ISI |

واجهة التصفح الرئيسية

الموارد NPG


الملاحة اضافية

المادة الملاحة - النص الكامل


إعلان

أعلى

هذه المجلة هي عضو في ومواثيقها من مبادئ للجنة أخلاقيات النشر.

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #46  
قديم 11-20-2015, 09:48 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي الفصام والتوحد: كلا المشتركة واضطراب معين إمراض عن طريق فترة ما حول الولادة التهاب؟

 

http://www.nature.com/pr/journal/v69...r9201190a.html

عرض الجنين للإصابة والاستجابات الالتهابية لاحقة قد تورطت في المسببات لمرض انفصام الشخصية ومرض التوحد. في هذا الاستعراض، ونحن تلخيص الأدلة الحالية من الدراسات الإنسان والحيوان دعم الفرضية القائلة بأن يرتبط التسبب في هذه الاضطرابات اثنين عن طريق التعرض لالتهاب في المراحل الأولى من التنمية. وعلاوة على ذلك، نقترح نموذجا افتراضية في أي آليات للالتهابات قد تكون مسؤولة عن الخصائص المرضية المشتركة متعددة واضطراب معين من كلا الكيانين. في جوهرها، وتشير نموذجنا أن neuroinflammation الحاد أثناء التطور الجنيني المبكر قد تكون ذات صلة للتحريض الميزات النفسية وعصبية مرضية مشتركة بين انفصام الشخصية ومرض التوحد، في حين postacute التهاب كامن ومستمر يمكن أن تسهم في schizophrenia- والظواهر التوحد محددة، على التوالي.

الاختصارات:

ASD، واضطرابات طيف التوحد. LPS، lipopolysaccharide في؛ PolyI: C وحمض polyriboinosinic-polyribocytidilic

ويجري حاليا المعترف بها عوامل Neuroimmune للعب أدوار مهمة في مسببات الاضطرابات العصبية والنفسية العصبية، بما في ذلك تلك التي لها بداية المرضية أثناء نمو المخ في وقت مبكر. والواقع أن الدماغ هو عرضة للإهانات البيئية خلال التنمية في وقت مبكر ( 1). لذلك، من المتوقع أن يكون لها تأثير طويل الأمد على وظائف الدماغ والسلوكية طوال فترة الحياة (العمليات المناعية التي تستهدف نمو الدماغ 3).
على مدى العقود ال 3 الماضية، ركزت سطر واحد من البحوث حول تأثير إصابة الأم قبل الولادة على تنمية الطفولة وتعليم الكبار الاضطرابات العصبية والنفسية، وخاصة الفصام والتوحد ( 5). بالإضافة إلى مساهمة etiopathogenetic اقترح على المرض العقلي المزمن، التهاب الرحم واللاحقة الاستجابات الالتهابية الجنين / الأمهات وأيضا ارتبط مع الأطفال حديثي الولادة الضرر المادة البيضاء والشلل الدماغي ( 6 - 9). على وجه الخصوص، يبدو أن الاستجابة الالتهابية الجنين للإصابة داخل الرحم للمساهمة في إصابات الدماغ حديثي الولادة والإعاقة العصبية اللاحقة ( 6 - 9). في هذه المقالة، ونحن نركز على العلاقة بين الاصابة قبل الولادة والأمراض العصبية والنفسية، وخاصة الفصام والتوحد.
الفصام هو اضطراب ذهاني مزمن يؤثر ~ 1٪ من السكان في جميع أنحاء العالم ( 10). بداية المرض عادة في أواخر مرحلة المراهقة او البلوغ المبكر وتشمل أعراض ذهانية، والتي يشار إليها عادة باسم إيجابية أو سلبية، والأعراض الإدراكية ( 10). الأعراض الإيجابية هي الميزات التي ليست موجودة في الأفراد الأصحاء ولكن يبدو نتيجة لعملية المرض. وتشمل هذه الهلوسة البصرية و / أو السمعية، والاوهام، وجنون العظمة، واضطرابات الفكر الكبرى. الأعراض السلبية تشير إلى الميزات التي تكون موجودة عادة ولكن يتم تخفيض أو غائبة نتيجة لعملية المرض، بما في ذلك الانسحاب الاجتماعي، واللامبالاة، وانعدام التلذذ، alogia، وperseveration السلوكي. أعراض الفصام المعرفية وتشمل اضطرابات في وظائف تنفيذية، والعمل ضعف الذاكرة، وعدم القدرة على الحفاظ على الاهتمام.
الميزات النفسية الأساسية لمرض التوحد هي أوجه القصور الشديد في التفاعل الاجتماعي والتواصل، والسلوكيات المحظورة والمتكررة ( 11). التوحد هو واحد من ثلاثة الاضطرابات التي تسمى مجتمعة اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس)، وهما الآخران متلازمة اسبرجر واسع الانتشار، وليس اضطراب محدد التنموي على خلاف ذلك (PDD-NOS). وعلى النقيض من التوحد، والأفراد الذين يعانون من متلازمة اسبرجر تفتقر عموما التأخير في التطور المعرفي والتواصل، في حين يتم تشخيص PDD-NOS عندما لم يتم استيفاء مجموعة كاملة من المعايير لمرض التوحد أو متلازمة اسبرجر ( 11). غالبا ما تبدأ الأعراض الظاهرة لمرض التوحد في سن 6 شهر، تصبح أنشأها 2 أو 3 ص، ويميلون إلى تستمر طوال الحياة ( 11). ويقدر انتشار الحالي للASD أن يكون ~ 0.5-1٪، ويبدو أن هذا المعدل بنسبة 15٪ سنويا ~ ( 12). ما زال موضوع نقاش ما إذا كان هذا هو الزيادة الحقيقية في حالات المرض أو المتصلة بالتغيرات في ممارسة التشخيص ( 12).
في ما يلي، علينا أولا توضيح بعض القواسم المشتركة الكبرى بين انفصام الشخصية ومرض التوحد، تليها ملخص الأدلة الوبائية والمختبرية دعم وجود علاقة سببية بين العدوى قبل الولادة وكل من الفصام والتوحد. ونحن نركز على العوامل الرئيسية التي neuroimmunological يبدو لتشكيل "ضعف العصبية" الرضع الذين يولدون لأمهات مع العدوى داخل الرحم. نحن بعد ذلك اقتراح ومناقشة نموذج افتراضي في عمليات الالتهابات التي قد تكون مسؤولة في وقت واحد لكل من اضطراب محدد ومشترك ميزات المرضية لمرض انفصام الشخصية ومرض التوحد.
أعلى الصفحة الفصام والتوحد: كيانات منفصلة أو القطع من نفس لغز؟

الفصام والتوحد ويبدو أن التداخل في مستويات متعددة. ولذلك، فإنه ليس من المستغرب أن التوحد كان يعتقد في البداية أن يكون مظهرا المبكر للمرض انفصام الشخصية، وعلى هذا النحو كان غالبا ما يشار إليها باسم "ذهان الطفولة" أو "متلازمة الفصام الطفولة" ( 13، 14). في عام 1971، تم فصل ASD أخيرا المفهوم من انفصام الشخصية بناء على ترسيم الخلافات العرضية (بما في ذلك سن بداية) وتاريخ العائلة، والاستجابات المعاملة التفضيلية في الأفراد المشتبه الفصام الكبار مقابل التوحد الطفولي ( 13، 14).
على المستوى السلوكي، والعجز في التفاعل الاجتماعي والإدراك، اضطراب المعالجة العاطفية والحسية النابضة، وضعف في وظائف تنفيذية هي السمات النفسية لاحظ عادة في ظهور هذه الاضطرابات السلوكية ( 11، 15). وعلاوة على ذلك، على الأقل مجموعة فرعية من الأفراد المصابين بالتوحد في كثير من الأحيان يتعرض مراحل نفسية تنطوي على الهلوسة السمعية والبصرية، والمرضى المصابين بأمراض حادة على نحو مماثل لالمصابين بالفصام ( 16). وبناء على هذا، فقد قيل أن الأفراد المصابين بالتوحد معرضون لخطر متزايد لتطوير الذهان وأن وجود عجز النمائية العصبية التي ترتبط عادة مع مرض التوحد قد تمثل بديلا "نقطة إدخال" إلى المسار النهائي المشترك من الذهان ( 16).
يبدو الفصام والتوحد أيضا لتبادل ميزات متعددة على المستوى الصرفي الدماغ. على سبيل المثال، التشوهات الهيكلية والوظيفية في المخيخ، قشرة معزولة، والتلفيف المغزلي موجودة في كل الاضطرابات ( 15 - 18). المرضى الذين يعانون من مرض انفصام الشخصية ومرض التوحد أيضا عرض نمطا مماثلا لتنشيط الخلايا العصبية نقص خلال مهمة الإدراك الاجتماعي، مع كل من مجموعات المرضى تظهر انخفاض التنشيط في اللوزة اليمنى، مغزلي التلفيف، وبطني جانبي قشرة الفص الجبهي ( 19). كما تم دعم الانطباع من تداخل تشوهات في المخ بين الفصام والتوحد من قبل الفوقية التحليلي التشريحية تقدير احتمال مؤخرا توحيد قواعد البيانات التصوير متعددة، وكشف الدماغ ملموس التوافق الهيكلي بين اضطرابات اثنين، لا سيما في حق parahippocampal التلفيف، الحزامي الخلفي، putamen، العائق claustrum، والمهاد الأيسر ( 15).
على المستوى الخلوي، واحدة من علامات العصبية أفضل أنشئت من المعروف أن تتغير في كل الفصام والتوحد هو ريلين reelin ( 20). لأن ريلين reelin وظائف النمو العصبي الحاسمة مثل توفير إشارة مفرزة للالخلايا المهاجرة، فقد قيل أن خفضت ريلين reelin الإشارات يمكن أن تسهم في أمراض النمو العصبي أوائل المشاركين في الفصام والتوحد ( 20).
يبدو أن الفصام والتوحد تشترك أيضا تشوهات محددة على المستوى الكيميائية العصبية، التي يبدو أنها تتعلق أساسا إلى خلل في نظام هرمون السيروتونين. على سبيل المثال، على غرار مجموعة فرعية من المرضى بالفصام، وبعض الأفراد المصابين بالتوحد عرض غير طبيعي قدرة تخليق السيروتونين والاختلالات مستقبلات السيروتونين ( 21، 22).
وأخيرا، والفصام والتوحد ويبدو أن مشاركة العديد من عوامل الخطر الجينية والبيئية ( 15)، مع تعرض الجنين للإصابة واحدة منها. ويناقش دور العدوى قبل الولادة في تنبيه مسارات النمو العصبي ذات الصلة الفصام والتوحد في قسم لاحق.

أعلى الصفحة العدوى الأمهات و"خلوى فرضية" من الاضطرابات العصبية النمائية

وتشير الدراسات الوبائية أن خطر الفصام تزداد بعد العدوى قبل الولادة الأمهات الفيروسية مثل الانفلونزا والحصبة الألمانية والحصبة، وشلل الأطفال، وكذلك التهابات مع مسببات الأمراض البكتيرية والأعضاء التناسلية و / أو الالتهابات التناسلية ( 4). وبالتالي، لا يبدو أن العلاقة بين إصابة الأم أثناء الحمل والفصام في النسل أن تكون محددة الممرض. وبالمثل، قبل الولادة التعرض / في الفترة المحيطة بالولادة إلى العديد من مسببات الأمراض بما في ذلك الحصبة الألمانية والحصبة والفيروس المضخم للخلايا تورطت في مسببات مرض التوحد ( 23)، مما يدل على أن المخاطر المرتبطة إصابة بالتوحد أيضا قد لا تكون محددة الممرض. هذه الفكرة تجد دعما من دراسة وطنية حديثة في الدنمارك على> 20،000 الأطفال الذين يولدون لأمهات احتاج إلى دخول المستشفى بسبب العدوى خلال الحمل ( 24). دخول المستشفى بسبب تعرض الأم لمختلف الالتهابات الفيروسية أو البكتيرية بشكل ملحوظ من خطر تعرض اولادهن من ASD، وهو التأثير الذي يبدو لا علاقة لها المستشفى في حد ذاته ( 24).
هذه النتائج تشير إلى أن العوامل المشتركة بين الاستجابة المناعية لمجموعة متنوعة من مسببات الأمراض وسطاء مرشح الرابطة بين ما قبل الولادة / العدوى في الفترة المحيطة بالولادة والاضطرابات العصبية النمائية. وتشير إحدى الفرضية القائلة بأن التعبير وتعزيز السيتوكينات proinflammatory وغيرها من الوسطاء من التهاب في المقصورات الأم، الجنين، والمواليد الجدد ربما يتعارض مع نمو المخ، وبالتالي زيادة خطر لاختلال وظيفي في الدماغ على المدى الطويل في وقت لاحق في الحياة ( 25، 26). السيتوكينات والبروتينات منخفضة الوزن الجزيئي يفرز من قبل خلايا المناعة وأنواع أخرى من الخلايا في الاستجابة لعدد من المحفزات البيئية، لا سيما التهابات ( 27). فقد الأدوار في النظم المناعية الفطرية والتكيفية، حيث أنها تساعد على تنظيم توظيف وتفعيل الخلايا الليمفاوية وتمايز الخلايا المناعية والتوازن واسعة النطاق. بالإضافة إلى ذلك، بعض السيتوكينات تمتلك آليات المستجيب المباشرة، بما في ذلك استحثاث موت الخلايا المبرمج الخلية وتثبيط تخليق البروتين. وعلاوة على ذلك، السيتوكينات proinflammatory مثل IL-1β، IL-6، وTNF- α ضرورية لاستجابة التهابية التي تتوسط ردود الفعل الحموية، وتفعيل خلايا بلعمية مثل الضامة أو الخلايا الجذعية، وتسهيل نفاذية الأوعية الدموية، وتعزيز الافراج عن البلازما وسطاء التهابات المشتقة مثل براديكينين ومكونات نظام مكمل ( 27). في الكبار CNS، ويتم التعبير عن السيتوكينات ومستقبلاتها من قبل أنواع الخلايا الدبقية والخلايا العصبية ووسطاء مهمة من الحديث المتبادل neuroimmune في مختلف وظائف الدماغ والسلوكية ( 28). بالإضافة إلى ذلك، أعرب العديد من السيتوكينات ومستقبلات خلوى جوهري خلال نمو مخ الجنين ( 29، 30)، مما يعني الأدوار الأساسية لهذه الجزيئات في التنظيم والتشكيل التنمية المخ المعتادة. في الواقع، السيتوكينات في السيتوكينات العامة، وproinflammatory على وجه الخصوص، يبدو أن لها آثار ملموسة على مختلف العمليات العصبية النمائية، اللدونة العصبية، وبقاء الخلايا العصبية ( 31). وبالتالي، فإنه يمكن توقع أن مستويات غير طبيعية من هذه الجزيئات أثناء الفترات الحرجة من بداية نمو الدماغ يمكن أن تؤثر سلبا على مسارات النمو العصبي، وبالتالي المساهمة في زيادة القابلية للاضطرابات الدماغ المعقدة من أصل التنموي مثل الفصام والتوحد.
اثنين من الخطوط الرئيسية للأدلة تدعم الفرضية القائلة بأن بوساطة خلوى ضلال من بداية نمو الدماغ قد تكون ذات صلة لمرض التوحد وانفصام الشخصية. أولا، دراسات وبائية تثبت وجود علاقة ذات دلالة إحصائية بين مستويات الأمهات عالية من السيتوكينات proinflammatory α TNF- ( 32) وIL-8 ( 33) أثناء الحمل ومخاطر مرتفعة من اضطراب الفصام الطيف (SSD) في النسل. ثانيا، يظهر العمل حيوانات التجارب أن تعرض الجنين لعوامل proinflammatory في عدم وجود عدوى بكتيرية أو فيروسية غير كافية لتسبب الدماغ طويلة الأمد وضعف السلوكية ذات الصلة الفصام والتوحد ( 26، 34، 35). وبعد إنشاء نموذج الفأر من العدوى قبل الولادة الأنفلونزا البشرية، الذي يحاكي الدماغ المختلفة والانحرافات السلوكية ذات الأهمية المحتملة لكلا الفصام والتوحد، وقد استخدمت العديد من المجموعات البحثية وكلاء الافراج خلوى أو السيتوكينات proinflammatory محددة عند نمذجة العواقب العصبية النمائية قبل الولادة التحدي المناعي ( 26، 34، 35). ويشمل ذلك التعرض الأمهات إلى الذيفان الداخلي الجرثومي، lipopolysaccharide في (LPS)، أو الاصطناعية المزدوج تقطعت بهم السبل RNA التناظرية، حمض polyriboinosinic-polyribocytidilic (PolyI: C). كلا immunogens تؤدي الى انتاج وإطلاق السيتوكينات proinflammatory، بما في ذلك IL-1β، IL-6، وα TNF- ( 36). PolyI: C هو أيضا محفز قوي من نوع I إنترفيرون IFN- α و IFN-β ( 36). في جوهرها، LPS العدوى يقلد الإدارة مع البكتيريا سالبة الجرام، في حين أن إدارة PolyI: يقلد C الاستجابة المرحلة الحادة للالتهابات للعدوى الفيروسية ( 36). الأهم من ذلك، تعرض الأم لLPS أو PolyI: C أثناء الحمل قادر على تعزيز مستويات proinflammatory سايتوكاين في المقصورات الأم والجنين ثلاثة، وهي المشيمة والسائل الذي يحيط بالجنين، والجنين، بما في ذلك دماغ الجنين ( 37، 38). فعالية تعرض الجنين لعوامل الافراج خلوى للحث على التهاب دماغ الجنين، جنبا إلى جنب مع تأثير طويل الأمد على الدماغ والانحرافات السلوكية ذات الصلة الفصام والتوحد، ويؤكد على الدور الأساسي للما قبل الولادة المرتبطة خلوى التهاب في التوسط آثار الأم العدوى على ذرية. ويدعم مفهوم مزيد من النتائج أن تسد تصرفات proinflammatory سايتوكاين IL-6 في المضيف الأمهات الحوامل من خلال التدخلات وراثية أو الدوائية يمنع الدماغ على المدى الطويل وعواقب السلوكية للPolyI قبل الولادة: العلاج C ( 39) وأن الإفراط في التعبير عن خلوى المضادة للالتهابات IL-10 يمنع ظهور الانحرافات السلوكية والدوائية المتعددة عادة ما ينظر إليها بعد PolyI قبل الولادة: التحدي المناعة الناجم عن C ( 40).

أعلى الصفحة الفصام والتوحد: المشتركة إمراض فيا قبل الولادة التهاب؟

وبالنظر إلى الدور المتنامي للعدوى قبل الولادة والعمليات الالتهابية المرتبطة بها في المسببات كل من الفصام والتوحد، ونحن التكهن بأن التسبب في ظهور هذه الاضطرابات السلوكية قد يكون التهاب قبل الولادة كمسار المشترك. في الواقع، هذا الاقتراح قد يساعد على تفسير سبب الاضطرابات يشتركان العديد من الخصائص المظهرية على النحو المذكور أعلاه. وتشير نتائج العديد من نماذج القوارض ذات الصلة أن هذا هو الحال في الواقع. التحدي المناعي قبل الولادة في الفئران والجرذان يؤدي إلى نقص في التفاعل الاجتماعي والحسية النابضة، وهذا الأخير يجري تقييمها باستخدام نموذج تثبيط prepulse (PPI) من رد الفعل جفل الصوتية ( 26، 34، 35). وعلاوة على ذلك، فإن النسل ولد للحيوانات الذي أصيب تحديا المناعي خلال العجز عرض الحمل في العمل وظائف الذاكرة والتنفيذية غير طبيعي مثل التمييز ضعف في التعلم انعكاس والعجز في معالجة المعلومات المكانية وفراغية ( 26، 34، 35). ويرافق هذه المظاهر التي يسببها التهاب قبل الولادة السلوكية عن خلل تشريحي عصبي والكيميائية العصبية ينظر في كل من الفصام والتوحد، بما في ذلك التعديلات neuromorphological في المخيخ، العقد القاعدية، واللوزة. نقص التعبير ريلين reelin في الحصين والقشرة قبل الجبهية. والتعديلات في التوليف السيروتونين والتمثيل الغذائي ( 26، 34، 35).
لا بد من التأكيد على أنه على الرغم من اوجه الشبه بين مرض الفصام والتوحد، وفرة من الخصائص عصبية مرضية والنفسية مميزة تسمح للتمييز بين اضطرابات اثنين. ومن الأمثلة على ذلك مرض التوحد وعموما ارتبط نمو الدماغ المفرط (ضخامة الرأس) التي تنطوي على سماكة قشرة، وزيادة المادة الرمادية والبيضاء، وعدم فقدان المادة الرمادية ( 41)، في حين يبدو الفصام أن تترافق مع صغر تشمل المناطق القشرية أرق، وانخفاض المادة الرمادية والبيضاء، وتسارع فقدان المادة الرمادية ( 18).
على الرغم من أنها خارج نطاق هذا المقال لتلخيص كل الخصائص الفريدة إما الفصام أو التوحد، نود أن نؤكد أنه خلافا لفرضيتنا، وقد تم مؤخرا افترض أن الفصام والتوحد مترابطة ولكن قطري سواء من حيث التعبير المظهري والباثولوجيا السببية الكامنة ( 42). وبالتالي، على الرغم من أن يمكن وصفها اضطرابات اثنين الخلل في نفس مجموعة من الصفات، وهذه الاختلالات والظواهر الناتجة قد تكون نقيض ( 42). في ضوء الموقفين يبدو يستبعد بعضها بعضا أن الفصام والتوحد ترتبط إما ( 15، 16) أو جهاز التحكم عن بعد ( 42)، اقتراحنا أن اثنين ترتبط بشكل أساسي عن طريق التهاب قبل الولادة قد تبدو بديهية. ومع ذلك، كما تمت مناقشته بمزيد من التفصيل أدناه، نقترح أن طبيعة وطابع تنموي من التهاب ما حول الولادة يمكن أن توفر تفسيرا مرضيا للتحريض الميزات المظهرية في الفصام والتوحد التي يتم تقاسمها إما عن طريق كلا أو فريدة من نوعها إلى أي منهما.

أعلى الصفحة نموذج للالتهاب مما يؤدي إلى كلا المشتركة واضطراب محددة ملامح الفصام والتوحد

في الظروف العادية، ويتم التحكم التهاب عمليات التماثل الساكن المختلفة التي تحد أو مواجهة الالتهاب مرة واحدة وقد يتسبب بها حافزا البيئي، والعدوى مثل ( 43). آليات المراقبة هذه تضمن عمليات التهابات إزالة بكفاءة مسببات الأمراض الغازية وتساهم في إصلاح الأنسجة والتئام الجروح دون وضع الأنسجة غير مصاب، وصحية، والمعافين في خطر. ضعف آليات المراقبة هذه قد تؤدي إلى التهاب مزمن، والمعروف من العديد من الحالات المرضية مثل التهاب المفاصل الروماتيزمي، وتصلب الشرايين، والسمنة، ومرض السكري ( 43).
توجد أنظمة التحكم المناعية سواء في محيط والجهاز العصبي المركزي ( 43، 44). في الجهاز العصبي المركزي، الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية هي الخلايا الرئيسية مناعيا، التي تنظم كل من تحريض والحد من العمليات الالتهابية ( 45). ويتحقق ذلك من خلال تركيب السيتوكينات المؤيدة والمضادة للالتهابات، وحتى- أو أسفل تنظيم مختلف مستقبلات سطح الخلية مثل مستقبلات الممرض الاعتراف، مستقبلات خلوى، والعديد من مستقبلات حاسمة لتقديم المستضد. ويبدو أن الخلايا الدبقية الصغيرة للعب أدوار حاسمة في كل من حماية الخلايا العصبية وعلم الأمراض، وغالبا ما يشار إليها باسم "سيف ذو حدين" ( 45، 46). من ناحية، فإنها تفرز عوامل عصبية محورية لإصلاح الخلايا وتجنيد الخلايا المناعية في المخ لإزالة العدوى أو الحطام الخلوي. من ناحية أخرى، وقد تم ربط تفعيل دبقية المزمن أو مبالغ فيه لneuroinflammatory المتعدد والأمراض العصبية، بما في ذلك مرض باركنسون والتصلب المتعدد ومرض الزهايمر، ومرض هنتنغتون ( 46). نقترح النموذج النظري التالية التي التهاب ما حول الولادة قد تكون مسؤولة وقت واحد لكلتا الميزتين المرضية المشتركة وفريدة من الفصام والتوحد ( تين. 1).
الشكل 1.

نموذج للالتهاب التي تؤدي إلى كل من يشارك وملامح اضطراب محدد من الفصام والتوحد. إصابة الأم أثناء المراحل الحرجة من الحمل يؤدي إلى التهاب الحاد الجنين. عواقب neuroinflammation الجنين الحاد على العواقب العصبية النمائية المبكرة قد تسهل تطوير الظواهر النفسية وعصبية مرضية مشتركة بين الفصام والتوحد. على الشروع في التهاب الجنين الحاد، قد ثم إما أن تكون مدفوعة النظام الأمهات و / أو الجنين إلى التهاب مستمر أو بدلا من ذلك قد كسب السيطرة على العملية الالتهابية الجارية. على خلفية وراثية قد تؤثر بشكل حاسم على الانتقال من التهاب حاد في الجنين إما استمرار أو قمع التهاب. حدوث التهاب مستمر قد تكون ذات صلة إلى فشل في مراقبة ردود الفعل السلبية للالتهاب ويمكن أن يؤدي في نهاية المطاف إلى التهاب مزمن استمرار في فترة ما حول الولادة وبعدها. على النقيض من ذلك، تصاعد النشاط المضادة للالتهابات و / أو المثبطة للمناعة كافية في الأنظمة الأمهات و / أو الجنين قد تصدي لاستجابة التهابية الجنين حادة من جهة، ولكن من ناحية أخرى، قد مقتبل الكائنات الحياة في وقت مبكر لالكامنة تشوهات المناعي استمرار في فترة ما بعد الولادة. ومن ثم يمكن الكشف عنهم التهاب كامن في الحياة بعد الولادة عن طريق التعرض للمؤثرات بيئية محددة مثل الإجهاد أو reexposure المناعي. قد يكون التهاب مستمر أكثر ملاءمة لetiopathogenesis من مرض التوحد، وبالتالي يمكن أن تسهم في تشوهات المظهرية ينظر على وجه التحديد في التوحد. ومع ذلك، قد يكون شذوذ المناعة الكامنة الضروري التسبب في تشوهات في المخ الفصام محددة. الخلفية الوراثية كذلك يساهم في ظهور الخلل في الدماغ فريدة بشكل مستقل أو في التفاعل مع مسارات التهابات المبين.
الرقم الكامل وأسطورة (192 K)

التهاب والخصائص المشتركة بين الفصام والتوحد الحاد.

تمشيا مع الحسابات النظرية السابقة ( 25، 26)، إصابة الأم أثناء المراحل الحرجة من الحمل يؤدي إلى التهاب حاد المرتبطة خلوى في النظام الجنين، بما في ذلك دماغ الجنين. neuroinflammation الحاد في وقت مبكر خلال نمو مخ الجنين قد يؤثر سلبا على عمليات النمو العصبي الجارية مثل الخلايا العصبية / التمايز الدبقية الخلية، والانتشار، والهجرة، والبقاء على قيد الحياة. ونقترح أن neuroinflammation الجنين الحاد، جنبا إلى جنب مع آثارها على العمليات العصبية النمائية المبكرة، قد تسهل تطوير الظواهر النفسية وعصبية مرضية مشتركة بين الفصام والتوحد. وبالتالي، neuroinflammation الجنين الحاد قد يكون مسؤولا عن تطوير الشاذة من ركائز العصبية للسلوك الاجتماعي والإدراك، وتجهيز العاطفي، الحسية النابضة، وظائف تنفيذية معينة، واختلال التي تورطت على نحو مماثل في الفصام والتوحد.
كامنة مقابل استمرار الالتهاب والخصائص الفريدة لمرض انفصام الشخصية أو التوحد.

في بدء الالتهاب الحاد قبل الولادة، قد ثم إما أن تكون مدفوعة النظام الأمهات و / أو الجنين إلى التهاب مستمر أو السيطرة على العمليات الالتهابية. قد يكون من السابق تتعلق فشل في السيطرة التماثل الساكن من الالتهاب ويمكن أن يؤدي في نهاية المطاف إلى التهاب مزمن استمرار في فترات الجنين والأطفال حديثي الولادة في وقت متأخر. على النقيض من ذلك، تصاعد النشاط المضادة للالتهابات و / أو مناعة كافية في الأم و / أو نظام الجنين قد يضعف الاستجابة الالتهابية الحادة الجنين. ومع ذلك، فإن الكائن الحي النامية قد تحافظ تشوهات المناعة الكامنة التي قد لا تصبح ذات أهمية إلا التعرض للمؤثرات بيئية محددة خلال فترة الحياة بعد الولادة. وفقا لنموذج لدينا، وتحريض التهاب مستمر قد تكون أكثر أهمية للetiopathogenesis التوحد من خلال المساهمة في تشوهات المظهرية ينظر على وجه التحديد في هذا الاضطراب. على النقيض من ذلك، قد العمليات الالتهابية الكامنة سيكون ضروريا لالتسبب في الدماغ الفصام محددة والانحرافات السلوكية.
عدة أسطر من أدلة تدعم النموذج المقترح لدينا. أولا، يبدو التوحد ولكن ليس الفصام يتسم التهاب مزمن حاد نسبيا، سواء في محيط أو في الجهاز العصبي المركزي، على الرغم من أن الأنظمة المناعية تغيير قد تورطت في ظهور هذه الاضطرابات السلوكية. على سبيل المثال، تم العثور على زيادة ما يقرب من 50 أضعاف في TNF- مستوى α في السائل النخاعي (CSF) من الأطفال الذين يعانون من التوحد ( 47)، والتهاب حاد موجود في أدمغة مرضى التوحد من طائفة واسعة من الأعمار ( 48)، وتتميز تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة بارز ودبق نجمي الخلايا وتعزيز proinflammatory سايتوكاين وchemokine التعبير في مناطق الدماغ متعددة، بما في ذلك المخيخ، قشرة، ومساحات المادة البيضاء. العديد من الدراسات الحديثة تثبت ما وجود الالتهابات المستمرة وneuroinflammation في الأفراد الذين يعانون من التوحد ( 49، 50).
العمل التجريبي في القوارض ويقدم دليلا إضافيا على أن التحدي المناعي قبل الولادة يمكن أن يؤدي إلى تغيرات التهابية طويلة الأمد. المصالح الخاصة هي النتائج من تعزيز كثافة دبيقي وارتفاع مستويات هامشية proinflammatory سايتوكاين في ذرية من الأمهات المعرضين بشكل مزمن لLPS خلال فترة الحمل ( 51، 52). ويمكن لهذه التغيرات التي يسببها LPS قبل الولادة التهابات تستمر حتى حتى سن البلوغ ( 51، 52)، مما يوحي بأن التحدي المناعة في وقت مبكر من الحياة يمكن أن يغير بشكل دائم وظائف المناعة بعد الولادة. ويدعم هذه الفكرة أيضا من اكتشاف أن العلاج الأمهات شبه المزمنة مع IL-2 على د الحملي 12-17 يؤدي إلى B- مرتفعة وتي خلية التهم ردا على التحفيز الأنتيجين في النسل الأحداث ( 53). ومن المهم أن نلاحظ تعتبر أن التغيرات المناعية بعد الولادة في المقام الأول بعد التعرض قبل الولادة لأشكال قاسية نسبيا من التحدي المناعي للأم، أي بعد المزمنة ( 51، 52) أو دون المزمنة ( 53) التهاب الأمهات. على النقيض من ذلك، والتهاب حاد قبل الولادة (مثلا عن طريق PolyI احد: إدارة C) ويبدو أن تخلو إلى حد كبير على المدى الطويل (العصبية) آثار التهابات في النسل المراهقين أو البالغين ( 40، 54).
وعلى النقيض من التوحد، المزمن (العصبية) التهاب يبدو أقل وضوحا في الفصام. في الواقع، على الرغم من علامات proinflammatory الطرفية مثل IL-6 ويبدو أن تكون مرتفعة في ما لا يقل عن مجموعة فرعية من مرضى الفصام، ويزيد المبلغ عنها متواضعة نسبيا ( 55). وعلاوة على ذلك، على الرغم من الجهود البحثية الكبيرة، والتصوير ودراسات المناعى بعد الوفاة تقديم أدلة المختلط لأكثر من تفعيل الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية في أدمغة مرضى الفصام ( 56). هذه البيانات الإنسان تتسق مع النتائج التجريبية التي نوقشت أعلاه تشير إلى أن الدماغ المرتبطة الفصام والانحرافات السلوكية الناجمة عن التحدي المناعي قبل الولادة الحاد يمكن أن يحدث في غياب neuroinflammation العلني و / أو دباق النجمي ( 40، 54).
ما يحول بين كامنة مقابل المستمرة مسارات الالتهاب؟

تحريض كامنة مقابل مسارات neuroinflammatory المستمرة لاحقة إلى التهاب حاد قبل الولادة ومن المرجح أن يكون للرقابة وتعديلها من قبل آليات متعددة. ردود الأولى وقبل كل شيء هو قدرة الكائن الحي على جبل المناسبة المضادة للالتهابات، المناعية، و / أو المثبطة للمناعة إلى التهاب حاد، والتي قد تكون أصغر في الأشخاص الذين يعانون من مرض التوحد كما هو الحال في تلك المصابين بالفصام. في الواقع، يبدو التوحد لتترافق مع عمليات الخلوية والجزيئية التي تسهل استمرار الالتهاب. على سبيل المثال، والمرضى الذين يعانون من التوحد قد خفضت مستويات المصل من خلوى مناعة TGF-β1 ( 57) وزيادة مستويات المصل من مربع مجموعة عالية التنقل-1 (HMGB1) بروتين ( 58). HMGB1 هو الحفظ جدا، والبروتين في كل مكان أن ينشط الاستجابات المناعية المصاحبة للالتهاب ( 59). استمرار neuroinflammation في التوحد كما قد تكون ذات صلة إلى تغيرات في التفاعلات المناعية الغلوتامات ( 60). الغلوتامات هو منشط قوي من الخلايا الدبقية الصغيرة ( 45، 61) وجود زيادة مستويات الصوديوم CNS ( 21) جنبا إلى جنب مع ما يصل التنظيم من أنواع فرعية محددة مستقبلات الغلوتامات ( 62) على الخلايا الدبقية الصغيرة قد يسهل استمرار neuroinflammation لاحقا إلى تحريض التهاب الجنين الحاد ( تين. يمين).
ويبدو مع ذلك، في انفصام الشخصية، وتعزيز الإجراءات المضادة للالتهابات و / أو المثبطة للمناعة لنتفق مع (متواضعة) التعديلات proinflammatory. على سبيل المثال، جزيئات متعددة مع خصائص مضادة للالتهابات ومناعة قوية ويبدو أن زيادة في المواد تشخيص الفصام، بما في ذلك IL-10، TGF-β، قابل للذوبان IL-1 مستقبلات (سيل-1RA)، وقابل للذوبان TNF مستقبلات (sTNF -R) ( 55، 63، 64). ومن السمات المشتركة بين هذه الجزيئات هي أنها يمكن أن تعادي بشكل فعال في الأنشطة البيولوجية و / أو إنتاج جزيئات proinflammatory متعددة، وبالتالي تنظيم الالتهاب في الحالات الحادة والمزمنة على حد سواء ( 27). وكثيرا ما يفسر وجود مستويات هامشية غيرت من IL-10 و السيتوكينات ذات الصلة خللا بين T المساعد 1 (TH1) و 2 (TH2) السيتوكينات في المرضى الذين يعانون من مرض انفصام الشخصية ( 65). ومن المثير للاهتمام، ويبدو أن هناك أساس وراثي لإجراء التعديلات التي أعلن عنها في الطرفية مستويات خلوى المضادة للالتهابات والمثبطة للمناعة في مرضى الفصام. على سبيل المثال، المتغيرات IL-10 المروج الذي يؤدي إلى ارتفاع إنتاج IL-10 هي أكثر شيوعا بين المصابين بالفصام ( 66). وبالمثل، تشير الأدلة المتقاربة دور للمجمع الجين IL-1 (التي تشمل سيل-1RA) في الفصام ( 67). مجتمعة، وتعزيز القدرة على جبل المضادة للالتهابات، المناعية، و / أو استجابات المناعة قد تفسر على الأقل جزئيا لماذا قد يؤدي الالتهاب الحاد الجنين فقط إلى الحد الأدنى أو غائبا neuroinflammation المزمن في فترة ما بعد الولادة ( تين. يسار).
والآلية الثانية التي قد التبديل بين الظواهر التوحد والفصام هو توعية للضربة الثانية. في نموذجنا، سوف يتم احتساب هذا المفهوم لمن احتمال أن التعرض لالتهاب الجنين الحاد يمكن أن تسبب تشوهات المناعة الكامنة التي يمكن الكشف عنهم عن التعرض لبعض المحفزات البيئية في جميع مراحل الحياة بعد الولادة. هذا التعرض لعوامل بيئية إضافية المناعية أو nonimmunological، جنبا إلى جنب مع عمليات النضج التي تحدث أثناء التطور periadolescent، وبالتالي قد تكون هناك حاجة إلى الكشف عن أثر الكامنة من neuroinflammation الجنين الحاد في الفصام. هذه الفكرة من الزيارات المتعددة مع أي آثار المحسسة أو شروط مسبقة هي أيضا المركزية إلى عدة نظريات فتيلة المناعي قبل الولادة، والتي تم طرحها من قبل الآخرين في سياق الحصانة الطرفية، CNS التهاب وتلف المخ في الفترة المحيطة بالولادة، واعتلال الشبكية، ومختلف أشكال التعلم والذاكرة (+68 - +71).
كما استعرضت بالتفصيل في مكان آخر (3)، وتشير العديد من الدراسات التجريبية في القوارض التي تعرض المناعية في وقت مبكر من الحياة (حديثي الولادة قبل الولادة أو) يمكن أن يسبب الكائن الحي للاستجابة بشكل مختلف (وغالبا ما تكون أكثر بقوة) للتحديات مناعية أو nonimmunological اللاحقة. قد توفر هذا في وقت مبكر فتيلة المناعة أساس البيئي للنتائج أن إنتاج السيتوكينات proinflammatory مثل IL-6 و TNF- α بعد التحفيز مع راصة دموية نباتية وLPS هو أعلى بكثير في مرضى الفصام النسبي لضوابط (55، 72). وتمشيا مع هذه الأفكار، فإننا نقترح أن فتيلة من الاختلالات المناعية، بدلا من وجود التهاب مزمن، قد تكون ذات صلة لآليات إمراضي المرتبطة العدوى في الفصام. على وجه الخصوص، فإننا نقترح أن التعرض لعوامل بيئية بعد الولادة إضافية مثل الإجهاد أو rechallenge المناعة في الأفراد عالية المخاطر (لا سيما في تلك التي لديها تاريخ من الاصابة قبل الولادة) قد يؤدي إلى الاستجابات الالتهابية المتغيرة، والتي بدورها قد تؤثر أيضا سلبا على نضوج الدماغ ، مما يسهل انتقال إلى مرض الفصام المزمن. وتمشيا مع هذا الاقتراح، والتعرض لإهانات البيئية مثل الإجهاد وتعاطي المخدرات، التي يعتقد أنها تسهل أو حتى تؤدي إلى ظهور الذهان كاملة في الأفراد الأكثر عرضة للمرض انفصام الشخصية (73)، ومن المعروف أيضا لممارسة التأثيرات المباشرة على جهاز المناعة، (74، 75). وبالتالي سيكون لدينا نموذج يتوقع أن الالتهاب الكامن قد تكون ذات صلة أيضا لتأخر بداية مرض الفصام كاملة. على هذه الخلفية، فمن المثير جدا أن نلاحظ أن إضافة العلاج المضاد للالتهابات على الأدوية المضادة للذهان القياسية للفصام ويبدو أن تتفوق على العلاج المضادة للذهان وحدها خصوصا عندما يبدأ هذا العلاج المضادة للالتهابات في المراحل المبكرة من المرض (76 ).
ومع ذلك، فإنه يحتاج إلى أن أشار إلى أن الاستجابات الالتهابية محسسة الناتجة من أوائل فتيلة المناعي قد يبدو متناقضا في ضوء تعزيز المضادة للالتهابات قوة مناعة / في الفصام التي نوقشت أعلاه. في الواقع، يمكن أن يتوقع منه تخفيف بدلا من تسهيل تطوير الاستجابات الالتهابية للمؤثرات البيئية المتميزة مثل تحديا المناعية أو الإجهاد الإجراءات المثبطة للمناعة / نظام مضاد للالتهابات المحسنة. علينا أن نعترف بأننا لم يكن لديك تفسير لهذا شحيح جدا في المرحلة الحالية. ومع ذلك، نود أن نؤكد أن الإجراءات المضادة للالتهابات ومناعة تعزيز قد يزيد من حساسية للعدوى (77)، وهذا قد تعمل بالتنسيق مع وجود تشوهات المناعة الكامنة (الناجم عن مأمن فترة ما حول الولادة فتيلة) في تطوير تتغير الاستجابات الالتهابية في المواد المعرضة للذهان.
وعلى النقيض من تأخر بداية الفصام، والأعراض الظاهرة لمرض التوحد غالبا ما تبدأ في وقت مبكر قبل سن 6 مو وتصبح أنشأت حسب العمر 2 أو 3 ص (11، 12). والجدير بالذكر، أن هذا عند بداية ظهور المرض يتزامن مع وجود neuroinflammation المستمر في فترة ما بعد الولادة، بحيث التعبير محسنة من علامات proinflammatory ربما يؤدي الى تأثير مباشر على وظائف المخ بعد الولادة ذات الصلة للتعبير عن سلوك المصابين بالتوحد. ودعما لهذا، يبدو أن العديد من السيتوكينات لتعديل عمليات التعلم والذاكرة، والسلوكيات المرتبطة القلق، والتفاعل الاجتماعي ( 78، 79).
ونود أن نشير إلى أن عمليات التهابية غير طبيعية من المرجح أن يكون له تأثير متفاوت على هياكل الدماغ ووظائف تبعا لمرحلة النضج / التنموية في التي تحدث فيها. قد الآثار التي تعتمد على سن مزيد تعدل تأثير الالتهاب على ميزات فريدة من نوعها المرضية إما الفصام أو التوحد. على سبيل المثال، على النقيض من هياكل أخرى من الدماغ، وتطوير المخيخ تصل مستويات الذروة إلا في فترات الجنين والأطفال حديثي الولادة في وقت متأخر (80). ولذلك، فإننا نتوقع استمرار neuroinflammation إلى التأثير يكون أكثر بروزا على تطوير دماغ مقارنة مع neuroinflammation الجنين الحاد في نقطة زمنية سابقة (81). حقيقة أن أمراض المخيخ ويبدو أن أكثر وضوحا في التوحد مما كانت عليه في انفصام الشخصية (81، 82) يضفي مزيدا من الدعم لدينا نموذج من neuroinflammation المستمر في التوحد مقابل neuroinflammation الكامنة في الفصام.
وأخيرا، فإن وجود عوامل جينية منفصلة قد تلعب أدوارا حاسمة إضافية في تنظيم التبديل بين كامنة مقابل مسارات التهاب الثابتة وبالتالي قد تحدد بشكل حاسم تأثير الالتهاب على ميزات فريدة من نوعها المرضية إما الفصام أو التوحد ( تين. 1).في الواقع، من المرجح أن تتفاعل مع عمليات التهابات ما حول الولادة و / أو بعد الولادة في تشكيل المرضية المشتركة أو اضطراب محدد من الفصام والتوحد عوامل وراثية متعددة. ويبدو أن هذه المكونات الوراثية الضرورية للغاية لكلا التوحد والفصام تظهر أنماط قوية من التوريث (83، 84).

أعلى الصفحة النتائج

عدوى قبل الولادة والاستجابات الالتهابية يبدو أن تلعب دورا مهما في المسببات كل من الفصام والتوحد. هذا يشير إلى أن التسبب في مرض انفصام الشخصية ومرض التوحد قد يكون مرتبطا بشكل أساسي عن طريق التهاب قبل الولادة. وفقا لدينا النموذج المقترح، neuroinflammation الحاد أثناء التطور الجنيني المبكر قد تكون ذات صلة للتحريض الظواهر النفسية وعصبية مرضية مشتركة بين انفصام الشخصية ومرض التوحد، في حين اللاحقة كامنة مقابل الالتهاب المستمر قد يؤدي إلى الصفات المظهرية الفصام مقابل التوحد، على التوالي. آليات دقيقة حيث كامنة أو التهاب مستمر يؤثر سلبا التشوهات العصبية الحيوية والكيميائية العصبية ذات الصلة لمرض انفصام الشخصية و / أو التوحد هي حاليا موضوع الدراسات التجريبية واسعة النطاق. لمزيد من التوضيح لهذه الآليات قد يؤدي إلى إنشاء التدخلات المناعية جديدة يمكن أن تساعد في منع تطور الدماغ الشاذة والأمراض النفسية على المدى الطويل في الموضوعات مع ما قبل الولادة المعدية التاريخ / التهابات. تحديد استراتيجيات وقائية أهمية خاصة للأمراض النفسية المزمنة مثل مرض الفصام والتوحد مع أمل ضئيل لتحقيق الانتعاش وظيفية كاملة مرة واحدة وضعت الاضطراب. نأمل أن النموذج المقدم هنا سوف تساعد على تحقيق هذا الهدف.

أعلى الصفحة المراجع

المراجع

  • ريس S، T اندر 2005 الجنين والأطفال حديثي الولادة أصول تغيرات في نمو المخ هوم ديف المبكر 81: 753-761
  • بالة TL، بارام TZ، براون AS، غولدشتاين JM، في Insel TR، مكارثي MM، Nemeroff CB، رييس TM، Simerly RB، سوسر ES، نيسلير EJ اضطرابات 2010 برمجة الحياة المبكرة والنمو العصبي. بيول الطب النفسي 68: 314-319 | المادة | مجلات | ISI |
  • بيلبو SD، شوارتز JM البرمجة 2009 في وقت مبكر الحياة من الدماغ في وقت لاحق للحياة والسلوك: دور حاسم للنظام المناعي الجبهة Behav Neurosci 3: 14
  • براون AS، Derkits EJ 2010 العدوى قبل الولادة والفصام: استعراض الدراسات الوبائية ومتعدية. آم J الطب النفسي 167: 261-280 | المادة | مجلات | ISI |
  • Libbey JE، تحلية TL، مكماهون WM، فوجينامي RS 2005 اضطراب التوحد والالتهابات الفيروسية. J Neurovirol 11: 1-10 | المادة | مجلات | ISI |
  • DAMMANN O، A يفيتون 1997 العدوى داخل الرحم الأمومي، السيتوكينات، وتلف في الدماغ في الأطفال حديثي الولادة قبل الأوان. Pediatr الدقة 42: 1-8 | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • DAMMANN O، A 2000 يفيتون دور الجنين في فترة ما حول الولادة العدوى وتلف في الدماغ حديثي الولادة. داء أوبان Pediatr 12: 99-104 | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Shatrov JG، بيرش SC، لام LT، Quinlivan JA، ماكنتاير S، Mendz GL 2010 شريوأمنيونيتيس والشلل الدماغي: أ التحليل التلوي. أبستت 116: 387-392
  • يفيتون A، الريد EN، كوبان KC، هيشت JL، Onderdonk AB، أوشي ​​TM، بانيت N 2010 علم الأحياء المجهرية والخصائص نسيجية من المشيمة خديج للغاية ويتوقع الضرر المادة البيضاء والشلل الدماغي في وقت لاحق. الدراسة ELGAN. Pediatr الدقة 67: 95-101 | المادة |
  • . تاندون R، نصر الله HA، Keshavan MS 2009 الفصام، "مجرد وقائع" 4. المظاهر السريرية وتصور Schizophr الدقة 110: 1-23
  • رابين I، توكمان RF 2008 للتوحد: التعريف، بيولوجيا الأعصاب، وفحص والتشخيص Pediatr كلين شمال صباحا 55: 1129-1146
  • Fombonne E 2009 علم الأوبئة من اضطرابات النمو انتشارا. Pediatr الدقة 65: 591-598 | المادة | مجلات | ISI |
  • Kolvin I 1971 دراسات في الذهان الطفولة. . I. معايير التشخيص والتصنيف برازيلي J الطب النفسي 118: 381-384
  • Kolvin I، Ounsted C، همفري M، McNay A 1971 دراسات في الذهان الطفولة. II.الظواهر الذهان الطفولة. برازيلي J الطب النفسي 118: 385-395
  • تشيونغ C، يو K، فونغ G، M لونغ، وونغ C، لي س، الشام P، S تشوا، McAlonan G 2010 اضطرابات التوحد وانفصام الشخصية: ذات الصلة أو بعيد؟ تقدير احتمال التشريحية. بلوس وان 5: e12233
  • TOAL F، بلومين الجريدة الرسمية، ديلي Q، تونستول N، دالي EM، ل L، برامر MJ، ميرفي KC، ميرفي DG 2009 الذهان ومرض التوحد: دراسة التصوير بالرنين المغناطيسي للتشريح الدماغ برازيلي J الطب النفسي 194: 418-425
  • McAlonan GM، تشيونغ V، تشيونغ C، J الرضاعة، لام GY، تاي KS، ييب L، ميرفي DG، تشوا SE 2005 رسم خرائط الدماغ في التوحد. A MRI دراسة على فوكسل من الخلافات وintercorrelations الحجمي في التوحد. الدماغ 128: 268-276 | المادة | مجلات |
  • شنتون ME، ديكي CC، Frumin M، مكارلي RW 2001 مراجعة نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي في الفصام. Schizophr الدقة 49: 1-52 | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Pinkham AE، Hopfinger JB، Pelphrey KA، بيفن J، بن DL 2008 أسس العصبية لضعف الإدراك الاجتماعي في الفصام واضطرابات طيف التوحد. Schizophr الدقة 99: 164-175 | المادة |
  • فاطمي SH 2005 ريلين reelin بروتين سكري: هيكل والأحياء ودورها في الصحة والمرض. مول الطب النفسي 10: 251-257 | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • لام KS، امان MG، أرنولد LE 2006 يرتبط الكيميائية العصبية من اضطراب التوحد: مراجعة للأدبيات. الدقة ديف Disabil 27: 254-289
  • أبي ضرغام A، Laruelle M، أغاجنيان GK، شارني D، كريستال J 1997 دور السيروتونين في الفيزيولوجيا المرضية والعلاج من مرض انفصام الشخصية. J النفسي العصبي كلين Neurosci 9: 1-17 | مجلات | ChemPort |

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
إضافة رد

أدوات الموضوع
طريقة عرض الموضوع

تعليمات المشاركة
لا تستطيع إضافة مواضيع جديدة
لا تستطيع الرد على المواضيع
لا تستطيع إرفاق ملفات
لا تستطيع تعديل مشاركاتك

BB code is متاحة
كود [IMG] متاحة
كود HTML معطلة

الانتقال السريع


 المكتبة العلمية | المنتدى | دليل المواقع المقالات | ندوات ومؤتمرات | المجلات | دليل الخدمات | الصلب المشقوق وعيوب العمود الفقري | التوحد وطيف التوحد  | متلازمة داون | العوق الفكري | الشلل الدماغي | الصرع والتشنج | السمع والتخاطب | الاستشارات | صحة الوليد | صحة الطفل | أمراض الأطفال | سلوكيات الطفل | مشاكل النوم | الـربـو | الحساسية | أمراض الدم | التدخل المبكر | الشفة الارنبية وشق الحنك | السكري لدى الأطفال | فرط الحركة وقلة النشاط | التبول الليلي اللاإرادي | صعوبات التعلم | العوق الحركي | العوق البصري | الدمج التربوي | المتلازمات | الإرشاد الأسري | امراض الروماتيزم | الصلب المشقوق | القدم السكرية



الساعة الآن 08:00 PM.