الانزيمات بروتين كيناز C تلعب دورا هاما في نقل الإشارة، وتنظيم التعبير الجيني والتحكم في انقسام الخلايا والتمايز. ومتشابهات الانزيم FSI وβII تنتج عن الربط البديل للجين PKCβ
وجدت سابقا لتترافق مع مرض التوحد. أجرينا دراسة جمعية الأسرية في 229 البسيط و 5 عائلات متعددة، ودراسة بعد الوفاة التعبير
الجينات في المادة الرمادية temporocortical (BA41 / 42) من 11 مريضا يعانون من التوحد والضوابط. النسخ المتنوعة
<0.05). تم تخفيض Temporocortical التعبير
<0.01 و<0.05، على التوالي) وفقا لQPCR. كميات البروتين قياس للشكل الإسوي PKCβII وقد انخفضت بالمثل 35٪
= 0.05). تتميز انخفاض التعبير الجيني المرضى تحمل "عادية" أليل
في حين أن المرضى متماثل للأليل المرتبطة بالتوحد عرض مستويات مرنا مماثلة لتلك الضوابط. كله تحليل الجينوم التعبير النقاب عن انقطاع جزئي في التعبير منسق الجينات PKCβ يحركها، بما في ذلك العديد من السيتوكينات. هذه النتائج تؤكد العلاقة بين مرض التوحد
الجينات المتغيرات، وأشر نحو الأدوار PKCβ في نفاذية الظهارية المتغيرة، يبرهن على وجود downregulation كبير من
الدماغ التعبير الجيني في مرض التوحد وتشير إلى أن ذلك يمكن أن يمثل تعديل تعويضي يهدف إلى الحد من عملية المناعة dysreactive الجارية. تماما، وهذه البيانات تؤكد الأدوار PKCβ المحتملة في التوحد المرضية وتحفز الاهتمام في تحديد وتوصيف وظيفي
الجينات المتغيرات منح الضعف التوحد.
التوحد واضطرابات النمو انتشارا، PRKCB1، بروتين كيناز C-β، القشرة الزمنية، TGF-β
أعلى الصفحة المقدمة
التوحد هو اضطراب شديد العصبية التي تتميز لغة ضعف والاتصال والمهارات الاجتماعية، والسلوكيات المتكررة والنمطية.
1 دعم دراسات الأسرة والتوأم المساهمات الوراثية قوية لهذا المرض.
2 ومع ذلك، فإن عدم تجانس الأعراض السريرية وتعقيد العمليات إمراضي الأساسية وحتى الآن إلى تقويض الجهود المبذولة لتحقيق استنساخه الارتباط الوراثي، النمط الظاهري. من جهة، والتعبير المظهري من الجينات المهيئة التوحد يمتد من سمات التوحد الحد الأدنى للتوحد كاملة، وتحديد كيان السريرية واسعة المشار إليها باسم "اضطراب التوحد" (ASD).
2، 3 ومن ناحية أخرى، فإن الأسس الجينية لمرض التوحد تشمل عدم تجانس كبير interindividual، والعديد من مواضع المساهمة، قشوة، ومن المرجح التفاعلات الجينات والبيئة.
2 انتفاذ غير مكتمل (أي الأفراد الذين يحملون جينات التوحد، ولكن لا تفي معايير لتشخيص حالة "المتضررين") والمظاهر النسخية (الأفراد الذين يحملون أي استعداد وراثي والوفاء المعايير التشخيصية ل'التوحد' فقط بسبب العوامل البيئية) مزيد من الانخفاض الإحصائي قوة التحليل الجيني عن طريق إدخال "الوضع المودة" تعريفات خاطئة سلبية وإيجابية كاذبة. في هذا السيناريو المعقد، واحتمال نجاح يمكن تعظيم عن طريق توظيف في تحليلات موازية على حد سواء وراثية والتقييمات بعد الوفاة من أنماط التعبير الجيني الدماغ. يمكن لهذه الاستراتيجية تعزز في الواقع فهم أفضل للمساهمات واحد الجينات لاضطرابات معقدة، كما ثبت مؤخرا لجين
MET في التوحد.
4، 5
عدة أسطر من الأدلة تشير إلى أن مرض التوحد يجب أن ينظر إليه اضطراب النظامية أعضاء متعددة مع بداية قبل الولادة. من جهة، ومرض التوحد لا يؤثر فقط على الجهاز العصبي المركزي (CNS)، على الرغم تشمل مكونات النمو العصبي واضحة: علامات وأعراض جهازية تشمل macrosomy،
6 مفرطة نفاذية الأمعاء والتهاب الأمعاء غير محدد،
7، 8، 9 dysreactivity في مأمن
9 والكلى oligopeptiduria.
10 ومن ناحية أخرى، فإن الآليات العصبية النمائية الأساسية تشوهات الجهاز العصبي المركزي وجدت في الدراسات بعد الوفاة، والتي تشمل خفض موت الخلايا المبرمج و / أو زيادة تكاثر الخلايا، وهجرة الخلايا العصبية المتغيرة، والتمايز وsynaptogenesis، مع استثناء من هذه الأخيرة، كلها نشاطا قبل الولادة، وخصوصا خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل.
2، 11، 12 الحقيقة أن العديد من الأطفال المصابين في وقت لاحق مع ASD تشوهات عرض السيارات
13 و / أو نمو الجسم المفرط
6 بالفعل في يوم الولادة أو في الحياة حديثي الولادة المبكرة. لذلك، يمكن أن الجينات التي تتميز بداية مبكرة من التعبير والترميز البروتينات المسؤولة عن السيطرة على انقسام الخلايا، والتمايز والهجرة تمثل المرشحين جذابا للاضطراب التوحد حتى لو لم تقتصر أنماط التوزيع أنسجتهم بالضرورة إلى الجهاز العصبي المركزي.
الجين
PRKCB1، وتقع في الفصل البشري. 16p11.2، يمثل موضع اهتمام تظهر أنماط التعبير لا تقتصر على الجهاز العصبي المركزي وسابقا تم العثور عليها المرتبطة بالتوحد.
14 بشكل عام، والانزيمات بروتين كيناز C تلعب دورا هاما في نقل الإشارة، وتنظيم التعبير الجيني والتحكم في انقسام الخلايا والتمايز. الربط بديل
للPRKCB1 يولد اثنين إيسفورمس مرنا اسمه PRKCB1-1 وPRKCB1-2، مما أسفر عن وPKCβ اثنين متشابهات الانزيم βI وβII. ومن المثير للاهتمام، وأعرب أحدهما أو كليهما إيسفورمس في المناطق الأكثر تضررا في اضطراب التوحد، وهي الجهاز العصبي المركزي، والجهاز المناعي والجهاز الهضمي والكلى. على وجه الخصوص، أعرب
PRKCB1 الدماغ في قرن آمون، المخطط، نواة التأقلم والخلايا الحبيبية للدماغ، حيث يؤثر PKCβI إيقاعات الساعة البيولوجية والتعلم والذاكرة، في حين تشارك PKCβII في تكييف الخوف.
15، 16، 17، 18، 19 في نظام المناعة، ومتشابهات الانزيم PKCβ تلعب دورا حاسما في بوساطة مستقبلات ردود B-الخلية، والهجرة T-الخلايا وإفراز السيتوكينات، تمايز الخلايا الشجيرية والوحيدات وعمل البلاعم.
20، 21، 22، 23، 24، 25 في الأمعاء، ويتم التعبير عن PKCβI وβII من الخلايا الظهارية، حيث ينظم نفاذية الأمعاء وتكاثر الخلايا، على التوالي.
26، 27، 28 في الكلى، ويتم التعبير عن كل من إيسفورمس PKCβ من قبل خلايا مسراق ولعب دورا رئيسيا في اعتلال الكلية السكري وبيلة، ربما من خلال الاكسدة.
29، 30، 31 ومن المثير للاهتمام، وكثير من علامات وأعراض غير العصبية التي غالبا ما تصاحب التوحد تتداخل لافت للنظر مع الأدوار المرضية في جسم المريض الذي لعبته إيسفورمس PKCβ في مناطق خارج الجهاز العصبي المركزي.
تم تحديد المنطقة الكروموسومات يشمل موضع
PRKCB1 في البداية باستخدام هوية تلو النسب الطريقة المباشرة رسم الخرائط باعتبارها واحدة من سبع مناطق مرتبطة بالتوحد، تمتد كل فقط بين 0.75 و 4.0 ميغابايت.
14 ووصفت الدراسة نفسها وجود ارتباط بين المتغيرات الجينية
PRKCB1 والتوحد سواء في القوقاز الأمريكيين والمكسيكيين الأمريكيين، وإن كان مع اثنين من المجموعات العرقية التي تحمل أليل الضعف تميزت النسخ المتنوعة المختلفة.
14 وكان في وقت لاحق لا تتكرر هذه النتيجة في عينة الايرلندية (انظر مناقشة).
32 ومع ذلك، فإن وجود رابطة وراثية كبيرة في اثنين من المجموعات العرقية المختلفة، إلى جانب مشاركة الوظيفي
للPRKCB1 في العديد من العمليات الفيزيولوجية المرضية المحتملة الكامنة endophenotypes الأمراض ذات الصلة، وأن يدفع الفائدة إلى دراسات إضافية من
PRKCB1 في التوحد. وفقا للاستراتيجية المذكورة أعلاه ويعملون سابقا بنجاح مع جين
MET، 4، 5 وقد تم تصميم هذه الدراسة لتكرار النتائج الأولية الوراثية في عينة مستقلة وتمديد هذه الدراسات من قبل (أ) تقييم التعبير الجيني في
PRKCB1 بعد الوفاة المادة الرمادية temporocortical (BA41 / 42) من 11 زوجا من المرضى ASD وبالجنس والعمر وكعينة ضابطة الفاصلة بعد الوفاة. (ب) ربط
PRKCB1 التعبير الجيني مع الأنماط الوراثية
PRKCB1 في هذه العينات الدماغ بعد الوفاة و (ج) تقييم الآثار الوظيفية
للPRKCB1 dysregulated التعبير الجيني باستخدام تكنولوجيا مجموعة التعبير على نطاق الجينوم. نتائجنا تؤكد وجود علاقة وثيقة بين متغيرات جينية
PRKCB1 والتوحد، ووصف لأول مرة وجود علاقة مع endophenotype البيوكيميائية التي تحددها تعزيز البولية معدلات إفراز الببتيد، كشف عن تخفيض كبير في
PRKCB1 مرنا ومستويات البروتين في أدمغة المصابين بالتوحد بعد الوفاة، تكشف عن التقلبات من أنماط التعبير الجيني ترسيم تعديل التعويضي الممكن تهدف إلى الحد من عملية dysreactive المناعية الجارية، والتعرف نقص downregulation في التعبير الجيني كما المتعلقات وظيفية على الأرجح من الأليلات
PRKCB1 منح الضعف التوحد.
تم تجنيد ما مجموعه 229 البسيط و 5 عائلات متعددة مع المستلفت التوحد غير المتلازمة لهذه الدراسة. تكوين عينة السريرية لدينا، تشمل 239 مرضى التوحد و 90 الأشقاء غير المصابين، وتتلخص في
الجدول 1. الخصائص الديموغرافية والسريرية وكذلك إجراءات الفحص التشخيصية المستخدمة لاستبعاد مرض التوحد المتلازمات وقد وصفت سابقا.
33 لفترة وجيزة، والمرضى الوفاء المعايير التشخيصية DSM-IV لاضطراب التوحد
1 تم فحص لمرض التوحد غير المتلازمة باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي، الكهربائي، قياس السمع، aminoacid البول، وقياس حمض عضوي، وراثي خلوي والهش-X الاختبار. تم استبعاد المرضى الذين يعانون من تشوه الملامح حتى في غياب التعديلات الوراثية الخلوية يمكن اكتشافها. المرضى الذين يعانون من نوبات متفرقة (أي، <1 كل 6 أشهر) أدرجت؛ تم استبعاد المرضى الذين يعانون من نوبات متكررة أو العجز العصبية التنسيق. تم تقييم سلوكيات التوحد باستخدام النسخة الرسمية الإيطالي من الجدول تشخيص التوحد المراقبة
34 وتشخيص التوحد (ADI-R) المنقحة مقابلة.
35 تم تقييم سير التكيف باستخدام الميزان السلوك التكيفي فينلاند. تم تحديد IQ باستخدام إما بره جريفيث التنموي العقلية، الملونين الغراب المصفوفات، وبايلي التنموي الموازين أو ليتر الدولي مقياس الأداء.
33 جميع الآباء أعطى موافقة خطية مستنيرة لأنفسهم ولأطفالهم، وذلك باستخدام استمارة الموافقة التي وافق عليها الاتحاد الدولي للرجبي في الحرم الجامعي بيو ميديكو (روما، إيطاليا).
الجدول 1 - الوراثي تكوين العينة.
الجدول الكامل وقد تم الحصول على عينات من الدم لمستويات 5-HT من جميع أفراد الأسرة وطرد في غضون 20 دقيقة من بزل الوريد في 140
ز 25 دقيقة على 4 ° C؛ 1 تم تخزينها مل من طاف (أي، البلازما الغنية بالصفائح الدموية) -80 ° C والمقررة من قبل عالية الأداء اللوني السائل، كما هو موضح.
36 تم إجراء تحليل البول الببتيد إفراز بواسطة عالية الأداء اللوني السائل في أول صباح من عينات البول لجميع أفراد الأسرة، مخففة إلى 250 الكرياتينين نانومتر، كما هو موضح.
10 وتبلغ المساحة الإجمالية للقمم تحت 215 تم احتساب منحنى امتصاص نانومتر في المنطقة الببتيد التالية ذروة حمض هبيوريك وأعرب في ميكرون 2. وقد تم تعريف peptiduria الزائدة على أساس النطاقات الطبيعية نشرت سابقا في تحديد الضوابط السكان.
10 تم قياس محيط الرأس في المرضى الذين يعانون من التوحد والأشقاء تتأثر الأطباء المدربين باستخدام غير لمط شريط قياس البلاستيك متدرج في ملليمتر، توضع فوق-الجبهي القذالي الأقصى رئيس محيط. تحولت التدابير محيط الرأس في النسب المئوية باستخدام الجداول القياسية حسب نوع الجنس والعمر محددة، كما هو موضح.
6 تم اختبار هاردي واينبرغ، التوازن باستخدام إحصائية
χ 2، وينفذها البرنامج HAPLOVIEW (متوفر في
http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/index.php) 37 لإجمالي العينة وHWE (متوفر في
http://linkage.rockefeller.edu) لتحليل مرضى التوحد على حدة، الأمهات والآباء، والأشقاء غير المصابين. أجريت احدة علامة ومفردات الاختبارات جمعية الأسرية باستخدام إحصائية FBAT
(S = Σ
TX، حيث
T هو سمة المظهرية
وX قيمة علامة)، والتي نفذتها مجموعة من البرامج FBAT (متوفرة في
HTTP: // شبكة الاتصالات العالمية .biostat.harvard.edu / ~ fbat / fbat.htm)، بموجب نموذج المضافة (-e الخيار).
38 ينبع إحصاء FBAT من اختبار الإرسال / اختلال التوازن (TDT)، حيث يتم اختبار انتقال أليلية تفضيلية من الآباء متخالف إلى الأبناء المتضررين من خلال تطبيق
(ب -
ج) 2
/ (ب +
ج) الإحصاءات
وχ 2 ('McNemar اختبار').
39 تم تحليل الصفات الكمية التي كتبها الكمي TDT، كما نفذت بواسطة برنامج FBAT،
38 مع T باعتبارها سمة الكمية الفائدة (بدلا من تأثر الوضع dichotomic / يتأثر كما هو الحال في TDT)، وحدودي أو اللامعلمية ANOVA، على أساس التوزيع الوراثي. كان يعمل الأمر HBAT في FBAT أيضا لتقدير ترددات النمط الفرداني واختلال التوازن الربط (LD) من البيانات النسب.
38 TDT تحليلات السيطرة على المتغيرات الكمية تم تنفيذها باستخدام نموذج الانحدار اللوجستي متعدد الحدود التي يقوم عليها أسلوب احتمال بأثر رجعي التي نفذتها مجموعة من البرامج Unphased، وتطبيق "المحير" وخيارات "النسخ المتنوعة غير مؤكدة".
40 لتقليل تأثير المتغيرات التباس، مثل العلاج الدوائي، ومعدلات النمو ووضع الفرق puberal، اقتصرت التحليلات الكمية للمرضى الذين تتراوح أعمارهم بين <11 سنوات ولا تتخذ الانتقائية 5-HT مثبطات امتصاص لمستويات الدم 5-HT، والمرضى الذين تتراوح أعمارهم بين <16 سنوات لحجم الرأس، كما هو الحال في دراساتنا السابقة.
6، 33، 36 التحليلات الإحصائية أجريت دمج معا لدينا 210 الايطالية و24 عائلة القوقازية الأمريكية (
الجدول 1) بعد التركيبة السكانية تحليلات تقدم أي دليل على dyshomogeneity جينية كبيرة في مجموعة فرعية من 155 الايطالية و24 مريضا قوقازي للولايات المتحدة تم اختيارهم عشوائيا واحد لكل أسرة، مرمزة في 90 النيوكلوتايد غير المرتبطة توزع على نطاق الجينوم وتحليلها باستخدام برنامج الهيكل، كما هو موضح (انظر طرق التكميلية).
41
يتم التعبير عن البيانات كما يعني ± ووزارة شؤون المرأة، باستثناء محيط الرأس والبولية معدلات إفراز الببتيد، معبرا عنه كنسبة مئوية ± متوسط المدى interquartilic. وتفيد التقارير يومين ذيل
P -values، مع مستوى الأهمية التي حددت في
P <0.05. لم يتم تطبيق أي تصحيح لتدابير المتكررة في دراستنا جمعية الأسرية، لأن (أ) قد اتخذتها لتكرار النتائج الإيجابية التي تم نشرها مسبقا.
14 (ب) ونحن توثيق التجانس الوراثي النسبي لمرضانا الإيطالي وقوقازي للولايات المتحدة. (ج) تعدد الأشكال الأربعة المستخدمة لتحديد النمط الفرداني واحد، في وقت سابق تم العثور عليها المرتبطة بالتوحد،
14 تتميز مسافات قصيرة intermarker المادية، LD كبير والعزل علامة غير مستقل (انظر القسم نتائج)؛ (د) العديد من التدابير endophenotypic المقررة في نفس مرضى التوحد هي غير مستقلة. بدلا من ذلك، تم تعيين دلالة إحصائية عند
P <0.01 لاختبار هاردي واينبرغ، التوازن (أي، <0.05 / 5 المقارنات)، في حين يتم الإبلاغ -values
P الاسمي لالارتباط الوراثي، النمط الظاهري استكشافية بشأن التدابير السريرية، نظرا للعدد الكبير المتغيرات السريرية اختبارها.
أجريت دراسات تشريح باستخدام المجمدة عينات أنسجة المخ تشريح من التلفيف الصدغي العلوي (BA 41/42) من 11 زوجا مراقبة المريض، التي تم الحصول عليها من خلال برنامج الأنسجة التوحد من مركز الأنسجة ماريلاند معاهد الصحة القومية الدماغ والأنسجة هارفارد المخ مركز الموارد. وقد تم اختيار هذه المنطقة القشرة المخية الحديثة لأنها تستضيف التشوهات الهيكلية والوظيفية موثقة جيدا في التوحد.
42 هذه عينات الأنسجة تتداخل إلى حد كبير مع تلك المستخدمة في دراستنا الأخيرة لمسار
MET. 5 المعلومات السريرية والديموغرافية والتاريخ العائلي وتقارير التشريح تم الحصول عليها من موقع على شبكة الإنترنت للتوحد برنامج نسيج
(www.atpportal.org) وتتلخص في
الجدول 3. وقد عرفت وجود تخلف عقلي (MR) على أساس معدل الذكاء واسعة النطاق <70. حالات ASD تتحقق المعايير التشخيصية DSM-IV،
1 أكد باستخدام تشخيص التوحد المنقحة مقابلة (ADI-R).
35 تم اختيار عناصر لتتناسب مع المرضى على أساس الجنس، والعمر (± 2 سنوات، باستثناء ± 4 سنوات في الزوج تسعة) والفترة التالية للموت، قدر الإمكان (
الجدول 3).
الجدول 3 - المعلومات أنسجة الدماغ للمرضى والضوابط.
الجدول الكامل تم استخراج الحمض النووي الريبي مجموع من جميع أزواج الحالات والشواهد 11 (
الجدول 3 تم فحص) باستخدام كاشف TRIzol (إينفيتروجن، كارلسباد، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية) وفقا لأساليب القياسية، وRNA الجودة باستخدام Bioanalyzer (اجيلنت، سانتا كلارا، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية). تم إجراء النسخ العكسي باستخدام عدة QuantiTect عكس النسخ (QIAGEN، هيلدين، ألمانيا)، وتوظيف hexamers عشوائي كما الاشعال. وقد تم قياس قيمة كل كدنا] محددة باستخدام جهاز iQ5 متعدد الألوان في الوقت الحقيقي PCR وفقا لبروتوكول ΔΔCt SYBR الأخضر القياسي (BioRad، هرقل، CA، الولايات المتحدة الأمريكية).
43 تم قياس CyclophilinA كدنا] بالتوازي مع كل إيسفورمس
PRKCB1 واستخدامها كأداة بالتطبيع القياسية. وقد صممت الاشعال الإسوي محددة التالية: PRKCB1-1F AGACACCTCCAACTTCGACAA. PRKCB1-1R CAACGATGGAGTTTGCATTC. PRKCB1-2F AAGCTCAACGGCTATTGTGG. PRKCB1-2R GCCATCTGCATAATCCCATC. cyclophilinA-F GCAGACAAGGTCCCAAAG. cyclophilinA-R GAAGTCACCACCCTGACAC. تم احتساب إحصائيا باستخدام اختبار يلكوكسن.
تم إجراء النشاف الغربي على 8 من 11 زوجا الحالات والشواهد (رقم 08/01 في
الجدول 3) بسبب توافر الأنسجة محدودة. وكانت مخففة ستين ميكروغرام من استخراج البروتين في 2 × SDS / تحميل عينة العازلة، ويغلى لمدة 5 دقيقة، وتحميلها على 5٪ التراص / 7.5٪ تفصل هلام بولي أكريلاميد، تشغيل 100 V لمدة 2 ح، ونقل على غشاء النيتروسليلوز في 350 أمبير لمدة 90 دقيقة. وأغلقت الأغشية مع الحليب 5٪ في 0.1٪ تريس مخزنة المالحة توين-20 (TBS-T) لمدة 1 ح، وغسلها 3 × 10 دقيقة في 0.01٪ TBS-T، حضنت بين عشية وضحاها في 4 ° C مع الأجسام المضادة الأولية ضد PKCβII (SC-13149، سانتا كروز التكنولوجيا الحيوية، سانتا كروز، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية) المخفف 1: 600 في 0.05٪ TBS-T مع الحليب 5٪. بعد 3 × 10 يغسل دقيقة في 0.01٪ TBS-T، وحضنت الأغشية ل1 ساعة عند درجة حرارة الغرفة مع الفجل-البيروكسيديز مترافق الماعز antimouse مفتش (SC-2005، سانتا كروز التكنولوجيا الحيوية) المخفف 1: 5000 في 0.1٪ TBS-T و٪ حليب 3. بعد 3 × 10 يغسل دقيقة في 0.01٪ TBS-T، وتصور البروتينات باستخدام تعزيز chemiluminescent (ECL) طريقة الكشف وHyperfilm (أمرشام العلوم البيولوجية، بيسكاتواي، NJ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم إجراء قياس كثافة استخدام نظام التصوير نموذج VersaDoc 4000 (BioRad).
للسيطرة على البروتين التحميل، وكانت تغسل الأغشية 3 × 10 دقيقة في 0.01٪ TBS-T، وحضنت مع الماوس AC15 مكافحة β-أكتين الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (A5441، سيغما الدريخ، سانت لويس، MO، الولايات المتحدة الأمريكية) المخفف 1: 5000، ومع الماعز antimouse مفتش (AP124P، Chemicon الدولية، تيميكولا، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية) المخفف 1: 5000. يتم عرض البيانات كما هو تطبيع PKCβII لبيتا الأكتين (يعني ± SD). تم تحديد الدلالة الإحصائية باستخدام اختبار يلكوكسن.
مجموع العزلة RNA، عكس النسخ
والنسخ المختبر أجريت، كما هو موضح سابقا.
44 عينات من الحمض النووي الريبي ستة أزواج الحالات والشواهد (رقم 2، 4، 5، 7، 8 و 11 في
الجدول 3 قدم) القيم RIN> 6.9، وكانت بالتالي المهجنة لنيافة _ U133plus2 GeneChips Affymetrix البشرية، مع تحليل تجزئة القيام بها باستخدام ميكروأري تحليل جناح 5.0 (MAS5). تم إجراء تطبيع البيانات باستخدام GC-RMA.
45 تم تحويل البيانات إلى مقياس خطي من قبل التحول log2، مع تجميع الجينات تنفيذها باستخدام الجينات @ برنامج العمل.
46 جين تم تنفيذ مجموعة التحليل باستخدام الجينات مجموعة تحليل التخصيب (GSEA) البرمجيات (الإصدار 2)
47 مع مجموعات التحقيق مجموعة انهار لجين رمز والجينات مجموعات الناتجة عن Biocarta قائمة مجموعة الجينات (تحويلها من قائمة مجموعة التحقيق مع كرأيشن اليدوي)، وذلك باستخدام ASD مقابل الظواهر السيطرة و 1000 التباديل / التحليل. تم حساب الدلالة الإحصائية باستخدام طالب يقترن
تي -test. تم تعيين عتبة معدل اكتشاف كاذبة في GSEA في
ف <0.05.
48 أجريت تحاليل ارتباط بيرسون
ص. وتعدد الأشكال الأربعة، وتقع في إنترون 2 من موضع
PRKCB1، هي في هاردي واينبرغ، التوازن سواء في مجموعة البيانات بالكامل من 795 فردا (التكميلية S1 الجدول)، وأيضا عند تحليل منفصل 239 مرضى التوحد، 234 الأمهات، 232 الآباء، و 90 الأشقاء غير المصابين. نفس أربعة تعدد الأشكال هي أيضا في LD، كما تلخيصها في
الجدول 2B. نمط LD في عينة لدينا هو superimposable للنمط LD وجدت من قبل مشروع هاب ماب الدولية في عدد السكان CEPH قوقازي الخاصة بهم (وهذا هو، سكان يوتا مع أصول من شمال وغرب أوروبا، وانظر
www.hapmap.org).
عرض النسخ المتنوعة
PRKCB1 جود علاقة وثيقة مع التوحد، كما هو مبين في
4A الجدول (كامل اختبار علامة التقليب،
P <0.05 بعد 32271 التكرار). وينتقل النمط الفرداني 2-2-2-1 من الآباء متخالف لأبنائهم المصابين بالتوحد بشكل كبير في كثير من الأحيان مما كان متوقعا بالصدفة
(P = 0.007)، على حساب من النمط الفرداني التكميلي 1-1-1-2 (
4A الجدول). الأشقاء تتأثر عرض الاتجاه المعاكس، مع undertransmission من النمط الفرداني 2-2-2-1 التوصل إلى
P = 0.053 الحد الفاصل (التكميلي S2 الجدول) والعائد فرق كبير للغاية في معدلات انتقال العدوى بين ذرية المصابين بالتوحد وغير المصابين بالتوحد
(Z = 16.23 ،
P العلامة & lt؛ 0.00001). على الرغم من انخفاض القوة الإحصائية، ويحلل واحدة علامة FBAT أيضا دعم وجود LD بين أكثر 5 "SNP، rs3785392 والبديل
PRKCB1 الجينات التي تسهم في ضعف التوحد (
4B الجدول). تم العثور على الاتجاهات Superimposable في معدلات نقل أليلية في الأسر الإيطالية والقوقازية الأمريكية تحليلها بشكل منفصل. أي تأثير الوالدين والمنشأ موجودا باستمرار (لا تظهر البيانات). التحليلات الأولية التي أجريت على العلامات والأعراض السريرية تشير إلى تأثير محتمل للالأليلات
PRKCB1 على 'حضور / غياب stereotypies اللفظية أو الحركية في المدخول،' مع أليل "الخطر" تصد كبير السلوكيات النمطية. في الواقع، وقد لاحظ stereotypies في تناول في 17/26 (65.4٪) المرضى الذين يعانون من النمط الجيني 1/1 في rs3785392، في 33/67 (49.3٪) 1/2 الأفراد و14/47 (29.8٪) 2/2 الأفراد
(χ 2 = 9.196، 2 DF،
P = 0.01 الاسمية)؛ لrs3785387، سجلت stereotypies في تناول في 17/25 (68.0٪) 1/1 المرضى، 30/64 (46.9٪) 1/2 الأفراد و18/51 (35.3٪) 02/02 الأفراد
(χ 2 = 7.224، 2 DF، الاسمية
P = 0.03).
الجدول 4 - يرتبط البديل PRKCB1 الجينات التي تميزت النمط الفرداني 2-2-2-1 مع التوحد: (A) النمط الفرداني و (B) واحدة علامة الاختبارات جمعية الأسرية تنفيذها باستخدام FBAT، بموجب نموذج المضافة (-e) 38.
الجدول الكامل ضخامة الرأس / macrosomy، hyperserotoninemia وpeptiduria المعززة هي من بين endophenotypes المورفولوجية والبيوكيميائية أفضل وصف في التوحد.
6، 10، 36 إجراء لTDT الكمي، كما نفذت بواسطة برنامج FBAT،
38 وجدنا علاقة وثيقة بين الوالدين التوحد إلى معدلات انتقال ذرية
PRKCB1 الجينات المتغيرات التي تمثلت في اثنين من أكثر 5 "تعدد الأشكال، rs3785392 وrs3785387، والبولية معدلات إفراز الببتيد (
الجدول 5 والتكميلي S3 الجدول). ANOVAs على أساس التوزيع الوراثي تقديم مزيد من الأدلة من آثار semidominant عن "الخطر" أليل 2 في rs3785387 SNP، ويرتبط مع peptiduria محسن (النمط الجيني 1/1،
ن = 20، 218.5 ± 251 ميكرون 2؛ 1/2،
ن = 59، 277.0 ± 220 ميكرون 2؛ 2/2،
ن = 43، 353.0 ± 208 ميكرون 2؛ كروسكال واليس
χ 2 = 6.083، 2 DF،
P العلامة & lt؛ 0.05). في المقابل، لا يوجد دليل على
PRKCB1 الجينات المتغيرات التي تؤثر peptiduria أو أي endophenotype الكمي آخر يمكن أن تكون موجودة في الأشقاء غير المصابين من المرضى الذين يعانون من التوحد (التكميلي S4 الجدول).
الجدول 5 - الكمي اختبار الإرسال / اختلال التوازن لاحد rs3785392 النوكليوتيدات الأشكال وrs3785387 على محيط الرأس (HC)، ومستويات السيروتونين في الدم (5-HT) والبولي معدلات إفراز الببتيد (PEPT) باستخدام FBAT، بموجب نموذج المضافة (-e الخيار) 37.
الجدول الكامل
دمج peptiduria باعتباره متغيرا في haplotypic واحدة علامة تحليلات للحصول على مركز المودة لم أساسا لا تغيير نتائجها: كامل اختبار علامة التقليب لتحليل haplotypic أسفرت عن
P = 0.054، بينما يحلل واحدة علامة للحصول على rs3785392 وrs3785387 أسفرت
P = 0.02 و 0.11، على التوالي (مقارنة مع
الجداول 4A و 4B). هذه النتائج تشير إلى أن overtransmission من
PRKCB1 الجينات المتغيرات إلى الأبناء الذين يعانون من التوحد إلى حد كبير، ولكن ليس تماما، بغض النظر عن peptiduria.
وانخفض
PRKCB1 التعبير الجيني بشكل كبير في القشرة المخية الحديثة الزمنية من المرضى ASD مقارنة مع ضوابطها يقابل وانخفضت مستويات
PRKCB1 مرنا بنسبة 26٪ وفقا لتحليل ميكروأري قليل النوكليوتيد الحمض النووي. (زوجيا
ر - ورتبة اختبارات
P <0.05). باستخدام بادئات الإسوي محددة، الكمي PCR تكشف عن 35 و 31٪ تخفيضات يعني لPRKCB1-1 وPRKCB1-2 إيسفورمس، مما أسفر
P <0.01 و<0.05، على التوالي (
الشكل 1). على وجه الخصوص، وانخفاض مستويات مرنا بنسبة 25٪ أو أكثر في سبعة مرضى ASD مقارنة مع الضوابط، في حين أن أربعة مرضى المتبقية عرض مستويات مماثلة (
الشكل 1). وبالنظر إلى الاتجاهات superimposable عرض من قبل اثنين من الأشكال الإسوية مرنا، وانخفضت تأكدت أنماط التعبير في مستوى البروتين تقييم الإسوي PKCβII فقط. تم العثور على كميات يعني PKCβII قياسها باستخدام طخة غربية وتطبيع كل β أكتين انخفضت بنسبة 35٪
(P = 0.05)، نتيجة لsuperimposable تماما إلى انخفاض المسجلة على مستوى مرنا باستخدام كمية PCR. تم العثور على انخفاض المستمر في مستويات PKCβII في سبعة من أصل ثمانية أفراد ASD، مقارنة مع الضوابط الملائمة لهم (
الشكل 2).
الشكل 1.
انخفاض كبير في PRKCB1 التعبير الجيني في القشرة المخية الحديثة الزمنية من 11 اضطراب التوحد (ASD) من المرضى، نسبة إلى ضوابطها يقابل. مستويات مرنا ترميز PRKCB1-1 وPRKCB1-2 إيسفورمس، المقررة من قبل QPCR باستخدام بادئات الإسوي محددة، وانخفض على حد سواء. الحانات تشير إلى القيم المتوسطة؛ خط الواصلة يتوافق مع أي اختلاف الحالات والشواهد في مستويات مرنا. * P <0.05 و* * P <0.01 للمرضى مقابل الضوابط.
الرقم الكامل وأسطورة (69 K)
الرقم 2.
انخفاض مستويات البروتين PKCβII في عينات temporocortical من اضطراب التوحد (ASD) الأفراد مقارنة مع الضوابط الملائمة. (أ) البقع الغربية التمثيلية للثمانية أزواج ASD الحالات والشواهد لPKCβII وβ-الأكتين. (ب) تطبيع التحليلات الكمية للمستويات البروتين PKCβII لبيتا الأكتين، كما تستخدم تحكم التحميل. الحانات تشير إلى القيم المتوسطة، والتي تختلف مع P = 0.05.
الرقم الكامل وأسطورة (102 K) تم استخراج DNA الجينومية من نفس العينات القشرة المخية الحديثة المستخدمة لتقييم
PRKCB1 التعبير الجيني ونفس أربعة تعدد الأشكال ومرمزة (التكميلي S5 الجدول). وبعد ذلك يرتبط PRKCB1-1 وPRKCB1-2 مرنا المستويات مع الأنماط الوراثية في rs3785392 تعدد الأشكال وrs3785387، في وقت سابق تم العثور عليها المرتبطة بالتوحد و/ أو peptiduria (انظر أعلاه). ضوابط متماثل ل 'خطر' أليل 2 في كل من تعدد الأشكال المعروضة، ويزيد nonsignificant الصغيرة في مستويات التعبير الجيني PRKCB1 لكلا إيسفورمس
(الشكل 3). بدلا من ذلك، المرضى الذين يعانون من التوحد تحمل 2 / وكان النمط الجيني 2 مستويات مرنا مماثلة لتلك الضوابط، في حين أن المرضى الذين يعانون من 1/1، 1/2 المورثات خضع لdownregulation عميق وكبير في التعبير الجيني (مان-ويتني
U الاختبارات،
P <0.05 ؛
الشكل 3). وتشير هذه النتائج إلى أن زيجوت متماثلة الألائل ل 'خطر' أليل 2 في rs3785392 تعدد الأشكال وrs3785387 يرتبط مع عدم القدرة على downregulate القشرة المخية الحديثة
PRKCB1 التعبير الجيني في أدمغة المصابين بالتوحد.
الرقم 3.
مرضى التوحد (الأعمدة الزرقاء) متماثل للأليل خطر 2 في الأشكال النووية المنفردة (النيوكلوتايد) rs3785392 (N = 4) وrs3785387 (N = 3) إظهار عدم قدرة ذات دلالة إحصائية لdownregulate PRKCB1-1 وPRKCB1-2 التعبير الجيني، مقارنة للمرضى يحملون 1/1، 1 / +2 المورثات (N = 7 و 8 على التوالي). ضوابط (الأعمدة الوردي) تحمل 2 / النمط الجيني 2 في rs3785392 تعدد الأشكال (N = 3) وrs3785387 (N = 2) عرض الاتجاه nonsignificant. انظر الجدول التكميلي S5 لقائمة النمط الجيني كاملة. * P <0.05.
الرقم الكامل وأسطورة (203 K)
هذه الارتباطات الوراثي، النمط الظاهري بالتأكيد لم يكن نابعا من عدم التوازن في توزيع عوامل خارجية، مثل MR أو المضبوطات (وهذا هو، تاريخ المضبوطات، والموت المرتبطة الاستيلاء أو استخدام العقاقير المضادة للصرع في وقت الموت؛
الجدول 3) لأن ' تم توزيع الأليلات خطر "في rs3785392 تعدد الأشكال وrs3785387 بالتساوي بين المرضى مع وبدون MR أو التشنجات. وعلاوة على ذلك، كانت مرتبطة الأليلات خطر على قدم المساواة مع أعلى
PRKCB1 مستويات مرنا في وجود إما المضبوطات أو MR (لا تظهر البيانات). ومع ذلك، فإن downregulation من
PRKCB1 التعبير الجيني يمكن أن يصدر بخاصة في المرضى الذين يعانون من التوحد مع MR و/ أو مع المضبوطات. على سبيل المثال، من بين خمسة مرضى مع المضبوطات، وثلاثة أشخاص يحملون 1/1، 1/2 المورثات في rs3785392 SNP عرض مستويات PRKCB1-2 مرنا 61.3٪ أقل مقارنة مع اثنين من المرضى تحمل 2 / النمط الجيني 2؛ بين المرضى الذين ليس لديهم تاريخ من المضبوطات، تم تخفيض هذا نفس فرق المتوسط إلى 21.5٪
(ن = 2 و 4 2/2 أو ناقلات الوراثي أخرى، على التوالي). هذه التحاليل يجب، مع ذلك، ينظر إليها على أنها مجرد الاستكشافية، لأنه لا يوجد النقيض هنا يصل دلالة إحصائية بسبب أحجام العينات الصغيرة.
افترضنا أن العجز في PKCβ التعبير سيؤدي مزعومة إلى التقلبات في شبكات نسخة PKCβ التي تعتمد على والتعديلات اللاحقة كبيرة في وظيفة الخلايا العصبية. لاختبار هذه الفرضية، بحثنا في التعبير temporocortical من
PRKCB1 ذات الصلة ب شبكات نص في مرضى التوحد ومطابقة المواد للسيطرة على استخدام تحليل الحمض النووي ميكروأري قليل النوكليوتيد. أولا، ميكروأرس المستخدمة في هذه الدراسة تشمل مجموعتين مستقلة التحقيق
لPRKCB1 (227817 _ في و209685 _ ق _ في)، والتي أظهرت باستمرار الخلافات التعبير superimposable بين العقول بعد الوفاة التوحد والسيطرة (ALR = -0.44 -0.46 و، على التوالي) . بالإضافة إلى ذلك، مجموعتين التحقيق عرض الارتباطات الإيجابية العالية
(ص = 0.98 و 0.86 لالمتوحدون والضوابط، على التوالي)، كذلك التحقق من صحة النتائج التي توصلنا إليها.
المقبل، في النهج القائم على البيانات، حددنا 1009 نسخ الجينات التي تم coregulated للغاية مع PKCβ في دماغ الضابطة
(ص> 0.9). وبالإضافة إلى ذلك، حددنا 131 المحاضر أن (أ) عرض الاختلافات ارتباط
Δ ص AUT-CON
0.8 مع
PRKCB1 بين المرضى والضوابط
(ص AUT -
ص CON) و (ب) عن اختلاف التعبير كبير بين المتوحدون والسيطرة بعد الوفاة الزمنية القشور (| ALR |> 0.585
وP <0.05 في زوجيا
ر -test). ومن بين هؤلاء، أظهرت 71 جينات علاقة طردية مع
PRKCB1 المستويات في حالات ASD والاتجاه المعاكس أو دون تغيير في الضوابط، بما في ذلك kainate 2 ionotropic مستقبلات الغلوتامات (GRIK2) والعصبية / نقل الظهارية قابلية عالية الغلوتامات (SLC1A1). أكثر من المثير للاهتمام، 60 من mRNAs التي كانت مرتبطة بشكل إيجابي مع
PRKCB1 أظهرت مستويات في الضوابط خسارة للعلاقة إيجابية مع
PRKCB1 المستويات في حالات ASD. من بين أمور أخرى، هذه الجينات شملت ترميز متعددة الجزيئات ذات الصلة neurodevelopmentally (على سبيل المثال، FGF2 وFGF-R1) والسيتوكينات (على سبيل المثال، TGFβ2)
(الشكل 4).
الرقم 4.
ارتباط PRKCB1 التعبير مرنا مع مستويات من mRNAs ترميز GRIK2 مستقبلات الغلوتامات، والعصبية SLC1A1 نقل الغلوتامات، FGF2 وTGFβ2، في ستة مرضى التوحد (أحمر) والضوابط الملائمة (الخضراء). بيرسون ص معاملات وذكرت القيم علر.
الرقم الكامل وأسطورة (190 K)
وأخيرا، اكتشفنا وجود ارتباط القائم على المعرفة بين مستويات مرنا من
PRKCB1 والجينات التي ثبت التعبير لتكون تحت السيطرة المباشرة أو غير المباشرة PKCβ. 23، 24، 26، 28، 29، 30،
31 وكشفت هذه النتائج أن أنماط التعبير منسقة وخسر لعدة السيتوكينات والأنزيمات المشاركة في الاكسدة، حافظت إلى حد كبير بالنسبة للآخرين، والحفاظ عليها بشكل كامل عن البروتينات المصفوفة خارج الخلية
(الجدول 6). بالإضافة إلى فقدان الارتباط مع مستويات النص PKCβ، وكثير من هذه الجينات عرض أيضا اختلافات كبيرة بين التعبير أدمغة المصابين بالتوحد والسيطرة، بما في ذلك TGFβ2، MCP1، الكولاجين الرابع وفبرونيكتين 1
(جدول رقم 6).
الجدول 6 - بيرسون معاملات الارتباط لPRKCB1 والجينات التي إما التضمين مباشر أو غير مباشر PKCβ والتعبير 23، 24، 26، 28، 29، 30، 31 تقييم في مرضى التوحد (راوت) والضوابط الملائمة (RCON)؛ الاختلافات في مستويات مرنا بين الحالات والضوابط، معبرا الفرق في متوسط نسب log2 [ALR (مبدأ يخدع)]، وتقرن ورتبة قريب P -values. أنماط التعبير منسقة هي (A) فقدت لعدة السيتوكينات والأنزيمات المشاركة في الاكسدة، (B) حافظت إلى حد ما للآخرين و(C) حافظ إلى حد كبير عن جزيئات المصفوفة خارج الخلية.
الجدول الكامل هذه الدراسة (أ) متماثلة في عينة مستقلة على علاقة إيجابية بين
PRKCB1 متغيرات جينية والتوحد ذكر سابقا من قبل فيلبي وآخرون؛
14 (ب) يمتد النتائج الوراثية الأسرية من خلال إظهار علاقة وثيقة أيضا مع endophenotype البيوكيميائية التي تتميز تعزيزها oligopeptiduria. (ج) تقدم دليلا جديدا يظهر انخفاضا كبيرا
PRKCB1 مرنا والبروتين المستويات، فضلا عن تعطل المتعلقة PKCβ الجينات أنماط التعبير في تشريح عينات الأنسجة القشرة المخية الحديثة من المرضى الذين يعانون من التوحد مقارنة بالسن، بالجنس، والضوابط المطابقة الفاصلة بعد الوفاة و(د ) يحدد downregulation قلل من
PRKCB1 التعبير الجيني في أدمغة بعد الوفاة كما المتعلقات الوظيفي
للPRKCB1 'خطر' أليل المرتبطة بالتوحد. هذه التشوهات الوظيفية في
PRKCB1 التعبير الجيني موازية لطيف أدلة وراثية من
PRKCB1 المساهمات الجيني لمرض التوحد المرضية وتضفي مزيدا من الدعم لمشاركة PKCβ في عمليات إمراضي الكامنة وراء اضطراب التوحد.
لدينا الربط القائم على الأسرة / دراسة الجمعية لتؤكد وجود علاقة وثيقة بين مرض التوحد
وPRKCB1 الجينات المتغيرات ملحوظ في القوقاز التي كتبها الأشكال الموجودة في إنترون 2. النمط الفرداني CGT جدت المرتبطة بالتوحد في القوقاز من قبل فيلبي
وآخرون 14 مطابق ل النمط الفرداني خطر من أجل rs3785387 وrs196002، في حين أنه يختلف في rs1873423 SNP. وبالنظر إلى انخفاض التدريجي للLD الذهاب من 5 'إلى 3' في هذه المنطقة
(الجدول 2B)، ورابطة أقوى بكثير من علامات 5 على حد سواء يعانون من مرض التوحد ومع oligopeptiduria في هذه الدراسة (جدول 4 والتكميلية الجدول S3)، على ما يبدو من المرجح أن النسخ المتنوعة المرتبطة بالتوحد في عينة لدينا وقوقازي الأمريكيين
14 وضع علامات أساسا نفس
PRKCB1 الجين. وعلاوة على ذلك، المقارنة بين أنماط LD الموجودة في العينة، وفي 171 أسرة أيرلندية تقدره يانغ
وآخرون 32 يعزز تفسير أكثر حذرا من نتائج جمعية يزعم السلبية. تعدد الأشكال rs3785387، rs196002 وعرض rs1873423 هنا
D "القيم تتراوح 0،285-0،654
(الجدول 2B)، في حين D 'تتراوح قيم فقط 0،045-0،195 في العينة الايرلندية.
32 ويمكن لهذه الاختلافات الوراثية السكان وحدها تفسر لماذا الأشكال المستخدمة في هذا المجال و في الدراسات السابقة 14،
32 هي عرضة للاحتفال المسؤولية التوحد منح
PRKCB1 الجين في السكان الإيطالي وقوقازي الأمريكية، ولكنها uninformative في عدد السكان الايرلندية.
وقد أظهرت دراستنا بعد الوفاة بشكل قاطع حدوث انخفاض كبير في
PRKCB1 التعبير الجيني
(الشكلان 1 و 2). وتتداخل العوامل التي قد تثير اللبس حتما مع التوحد في العينة بعد الوفاة لدينا، كما هي في مستوى المظهرية. ما يقرب من 75٪ من المرضى الذين يعانون من التوحد لديهم بالفعل MR و 25٪ تاريخ إيجابي من المضبوطات.
2 في عينة تشريح الجثة لدينا، يمكن MR والمضبوطات تعدل
PRKCB1 الآثار أليلية على التعبير الجيني، ولكن لا يبدو أن إنتاج جمعية زائفة. بدلا من ذلك، ويرتبط هذا downregulation كبير في التعبير الجيني للاهتمام مع "عادية"
PRKCB1 الأليلات، وليس مع الأليلات منح المسؤولية التوحد. بحث تغيري شامل لغير المحافظة، والطفرات الترميز ولصق المتغيرات تقاطع النتائج السلبية التي سبق تقديمها.
14 الآونة الأخيرة، وهو 593 المنطقة كيلوبايت تقع في الفصل البشري. وقد تبين 16p11.2 للخضوع لmicrodeletion المتكرر أو microduplication متبادلة في ما يقرب من 1٪ من المرضى الذين يعانون من التوحد. 49،
50 وهذه إعادة ترتيب الجينوم، وعادة
من جديد ولكن في بعض الحالات ورثت أيضا، من غير المرجح أن تفسر النتائج التعبير وتكوين الجمعيات لدينا: فهي 5 ميجا بايت القسيم المركزي
للPRKCB1 مكان، وتواترها منخفض لا يمكن ان تحرف معدلات انتقال إلى الحد التي واجهتها في دراسة جمعيتنا، والأهم من ذلك، لم نجد أي دليل على إعادة ترتيب الجينوم التي تنطوي على
PRKCB1 الجينات نفسها في خمس من العينات الدماغ نفسها استخدمت في هذه الدراسة والتي تظهر هنا انخفاضات متفاوتة في
PRKCB1 التعبير الجيني (R ساكو، S ليفي، P ليفيت، AM بيرسيكو
وآخرون، المادة قيد الإعداد). لذلك، هذا
PRKCB1 'خطر' أليل الأرجح يتكون في البديل intronic أن يعطل حلقة سلبي التغذية المرتدة على التعبير الجيني. ويجري حاليا التحقيق في الآلية الدقيقة الكامنة وراء هذا التأثير أليلية. بشكل عام، فإنه ليس من غير المألوف لالإنترونات كبيرة، مثل إنترون 2 من
PRKCB1 الجين، الذي يمتد حوالي 150 كيلو بايت، لإنتاج الرنا غير مكود intronic تماما، وكثرة خصوصا بين أعضاء "تنظيم النسخ" الجينات الأنطولوجيا فئة الجينات.
51 بدلا من ذلك، يمكن احدة التغييرات الزوج قاعدة تؤثر في الواقع التعبير الجيني عن طريق إنشاء أو حذف أي intronic عنصر ردا على ذلك، محسن أو قامع،
52 أثبتت مؤخرا لاحد تغيير الزوج قاعدة مما تسبب في فقدان عنصر استجابة SP1 في
MET المروج الجينات.
4 بغض النظر الآلية الكامنة، وجمعية
PRKCB1 'خطر' أليل مع downregulation التكيف اضعافها في التعبير الجيني يناسب ما يبدو مع العديد من خطوط متقاربة من الأدلة. أولا،
PRKCB1 كان التعبير الجيني بقوة انخفضت في العديد من المرضى، وخاصة في أولئك الذين يحملون واحد أو اثنين "عادية"
PRKCB1 الأليلات
(الشكلان 1،
2 و
3).ومن المثير للاهتمام، PKCβ downregulation تنتج إما عن طريق إعادة التركيب مثلي في
PRKCB1 الجينات الفئران خروج المغلوب أو عن طريق الحصار الدوائي انتقائية ترتبط مع كبت المناعة، وتشمل انخفاض التوظيف الوحيدات والهجرة، وخفض الإجهاد التأكسدي واضعافها التعبير الجيني لكيموكينات مثل ICAM-1، MCP-1 وTGFβ. 29، 30، 31،
53 على العكس من ذلك، عدة
في المختبر النماذج تشير إلى أن تفعيل الانتقائي لكلا إيسفورمس PKCβ أمر بالغ الأهمية للحفاظ على الإجهاد التأكسدي. 54،
55 وهذه الآثار proinflammatory من PKCβ تختلف إلى حد كبير مع انخفاض في
PRKCB1 التعبير الجيني ذكرت هنا، لأن نفس عينات الدماغ القشرة المخية الحديثة المستخدمة في هذا العرض دراسة تعزيز الاكسدة (L بالميري، AM بيرسيكو
وآخرون، المقدمة) وزيادة المناعة التعبير الجيني. 56 النتائج الأخيرة هي في الاتفاق مع الدراسات السابقة مما يدل على تعزيز الاكسدة في التوحد
57 وردة فعل جهاز المناعة المستمر في مجموعة من بعد الوفاة عينات أنسجة المخ من المرضى الذين يعانون من التوحد إلى حد كبير غير متداخلة مع مصالحنا، وفي CSF الأطفال الذين يعانون من التوحد التي تم جمعها
في الجسم الحي.
58 العديد من الجينات التعبير عن كيموكينات إما upregulated مباشر أو غير مباشر PKCβ- الفسفرة التي يسببها: 29، 30، 31،
53 الانخفاض في
PRKCB1 التعبير الجيني موثقة في دراستنا، والتعبير زيادة الجينات المناعية مثل
TGFβ2 (الشكل 4) ويقول بوضوح ضد
PRKCB1 يقود هذا التنشيط المناعي المستمر في عينات من المرضى. على العكس من ذلك، انخفاض التعويضي في
PRKCB1 التعبير الجيني التي تحدث في المرضى ASD لالعازلة لتفعيل غير مناسب للجهاز المناعي على ما يبدو يمثل السيناريو الأكثر احتمالا. في الحالة الأخيرة، أي متغير وراثي الحد من حساسية
PRKCB1 أن التعبير الجيني لهذه السلبي-رد الفعل يؤدي إلى تنشيط جهاز المناعة حتى أكثر ثباتا، واستدامة الاكسدة، وتعزيز الضرر التنموي أثناء الحمل المبكر. وبالتالي فإنه سوف يكون من المهم للغاية لتحديد البديل تسلسل منح الضعف المحدد التوحد وتحديد جانه الفنية يرتبط
في المختبر. عندئذ فقط سيكون من الممكن لربط النتائج الحالية إلى الصورة الأوسع من التوحد المرضية، وأيضا لأنه، على الرغم من القيمة التكيفية المعد له، وانخفاض في
PRKCB1 التعبير الجيني سجلت في أكثر العقول المفكرة التوحد يمكن أن لا تزال تلعب دورا سلبيا، على سبيل المثال من خلال منع نقل الفسيولوجية لكل من FMRP
وFmr1 مرنا في التشعبات التالية تنشيط مستقبلات الغلوتامات metabotropic.
59
جمعية الكبيرة التي سجلها هنا بين
PRKCB1 متغيرات جينية وتعزيز البولية معدلات إفراز الببتيد يزيد الثقة في موثوقية نتائجنا ويحفز المزيد من الاهتمام في الفيزيولوجيا المرضية. وظيفية
PRKCB1 وقد ثبت المتغيرات المروج لتترافق مع اعتلال الكلية السكري وبيلة، 60،
61 بوساطة زيادة الاكسدة الكلوي، وإنتاج السيتوكينات تليفي مثل TGFβ، وبالتالي زيادة نفاذية الكبيبي. 29، 30،
31 أيضا من الفائدة هو احتمال تفاعل الجينات الجين مع APOE ε 2 الأليلات، التي تسهم في تطور وتقدم اعتلال الكلية السكري 62،
63 وتنتقل تفضيلي للأطفال المصابين بالتوحد في العينة.
64 A بالتوازي المحتمل بين "الكلى المتسرب" والمتلازمات 'القناة الهضمية راشح' ويقترح من قبل
في المختبر مما يدل على أن PKCβ والكالسيوم وكلاهما ضروري للإجهاد التأكسدي للتسفر نفاذية غير طبيعية في الطبقات الوحيدة من الأمعاء البشري كاتشو-2 خلايا الدراسة.
26 هذا التأثير، وربط الكالسيوم،
65 الاكسدة،
57 وPKCβ لاستقرار الهيكل الخلوي الظهارية في الأمعاء، يمكن أن يفسر كما هو مفهوم، مرتفعة بشكل غير طبيعي الحاضر نفاذية الأمعاء في العديد من المرضى الذين يعانون من التوحد وتفعيل لاحقة من الجهاز المناعي بسبب امتصاص أول الببتيدات الغذائية الأجنبية المعترف بها من قبل النظام المناعي الأمعاء باسم 'غير المتمتعة بالحكم الذاتي، وهي الكازين والجلوتين.
7 لا يسمح لدينا الحالي مجموعة البيانات المظهرية لنا لاختبار هذه الفرضية مباشرة. ومع ذلك، تشمل عينة لدينا 106 أسر مع الأنماط الوراثية المختلطة في rs3785392 SNP، 7 الأسر التي تحمل «طبيعية» 1 أعضاء فقط / 1 الوراثي، و 10 أسرة تتكون كليا من 2/2 "خطر الوراثي" الناقلين. وذكر النفس-A تاريخ الإيجابي "الحساسية الغذائية" في أفراد الأسرة تتأثر من المستلفت التوحد منذ 11/106 (د 11.6٪) الأسر الوراثي مختلطة '، 1 / (7 14.3٪)' الوراثي العادية أسر و 4 / +10 (40.0٪) الأسر التركيب الوراثي للخطر "، على التوالي
(χ 2 = 7.097، 2 DF،
P <0.05). هذا التحليل هو مجرد مؤشرات، ولكن يحفز الاهتمام في الدراسات يحركها فرضية محددة تهدف إلى تحديد ما إذا كان هناك تداخل المرضية في جسم المريض بين العمليات PKCβ التي تعتمد مسؤولة عن "الكلى المتسرب 'والآليات التي تساهم في متلازمة" القناة الهضمية راشح "في التوحد .
باختصار، تؤكد هذه الدراسة وجود ارتباط الوراثية بين
PRKCB1 متغيرات جينية والتوحد، يوضح جود علاقة وثيقة بين
PRKCB1 متغيرات جينية وendophenotype الكمي للoligopeptiduria أظهرت انخفاض بارز في
PRKCB1 التعبير الجيني في القشرة المخية الحديثة الزمنية للمرضى الذين يعانون من التوحد مقارنة لضوابط المتطابقة، يدل على أن الأليلات منح الضعف التوحد ترتبط مع عدم وجود downregulation في
PRKCB1 التعبير الجيني، ويقدم دليلا على التعبير غير منسقة جزئيا من
PRKCB1 والعديد من الجينات PKCβ التي تعتمد على المشاركة في النمو العصبي وظائف جهاز المناعة. هذه التغييرات التعبير يمكن حاليا أفضل تفسيره على أنه تعديل تعويضي يهدف إلى عرقلة استجابة مناعية dysregulated التي تؤثر على الجهاز العصبي المركزي للمرضى الذين يعانون من التوحد. الحلقة سلبي التغذية المرتدة التوسط هذا التعديل التعويضي هو المعطل على ما يبدو في
PRKCB1 الأليلات منح الضعف التوحد. تحديد هذه
PRKCB1 يجري العمل تسلسل الحمض النووي البديل بنشاط، لتحقيق فهم شامل للآثار وظيفية من PKCβ في التوحد.
- أمريكا للطب النفسي جمعية. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية، EDN 4TH. جمعية الأمريكية للطب النفسي: واشنطن، DC، 1994.
- PERSICO AM، Bourgeron T. البحث عن سبل للخروج من المتاهة التوحد: الجيني، جينية والقرائن البيئية. اتجاهات Neurosci 2006؛ 29: 349-358. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- بيفن J، بالمر P، D جاكوبي، تشايلدرس D، أرندت S. الكبير التوحد النمط الظاهري: أدلة من دراسة التاريخ العائلي للأسر التوحد متعددة الإصابة. آم J الطب النفسي 1997؛ 154: 185-190. | مجلات | ChemPort |
- كامبل DB، ساتكليف JS، ايبرت PJ، Militerni R، Bravaccio C، تريلو S وآخرون. متغير وراثي يعطل MET يرتبط النسخ المصابين بالتوحد. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2006؛ 103: 16834-16839. | المادة | مجلات | ChemPort |
- كامبل DB، D'Oronzio R، K Garbett، ايبرت PJ، Mirnics K، P ليفيت وآخرون. تعطيل القشرة الدماغية الأرصاد يشير في اضطراب طيف التوحد. آن Neurol 2007؛ 62: 243-250. | المادة | مجلات |
- ساكو R، Militerni R، Frolli A، C Bravaccio، جريتي A، M إيليا وآخرون. يرتبط السريرية، والصرفية، والكيمياء الحيوية من محيط الرأس في التوحد. بيول الطب النفسي عام 2007؛ 62: 1038-1047. | المادة | مجلات | ChemPort |
- D'Eufemia P، سيلي M، فينوتشيارو R، باسيفيكو L، Viozzi L، M Zaccagnini وآخرون. نفاذية الأمعاء غير طبيعية في الأطفال الذين يعانون من التوحد. اكتا Paediatr 1996؛ 85: 1076-1079. | المادة | مجلات | ChemPort |
- ويكفيلد AJ، أشووود P، K الاطراف، أنتوني A. أهمية-ileo القولون تضخم عقيدية اللمفاوية في الأطفال الذين يعانون من اضطراب طيف التوحد. اليورو J Gastroenterol Hepatol 2005؛ 17: 827-836. | المادة | مجلات |
- Jyonouchi H، L قنغ، روبي A، زيمرمان-بيير B. Dysregulated الردود الفطرية المناعة عند الأطفال الصغار الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد: علاقتها الأعراض المعدية المعوية والتدخل الغذائي Neuropsychobiology 2005؛ 51: 77-85. | المادة | مجلات |
- Reichelt WH، Knivsberg AM، Nodland M، STENSRUD M، Reichelt KL. مستويات البولية الببتيد وأنماط في الأطفال المصابين بالتوحد من سبع دول، وتأثير التدخل الغذائي بعد 4 سنوات. ديف الدماغ Dysfunct 1997؛ 10: 44-55. | ISI |
- بومان ML، كمبر TL. الملاحظات Neuroanatomic من الدماغ في التوحد: مراجعة والتوجهات المستقبلية. الباحث J ديف Neurosci 2005؛ 23: 183-187. | المادة | مجلات | ISI |
- ميلر MT، Stromland K، فنتورا L، M جوهانسون، Bandim JM، جيلبرج C. التوحد المرتبطة ظروف تميزت الأخطاء التنموية في مرحلة التطور الجنيني المبكر: مراجعة صغيرة. الباحث J ديف Neurosci 2005؛ 23: 201-219. | المادة | مجلات | ISI |
- تايتلباوم O، T بنتون، شاه PK، الأمير A، كيلي JL، تايتلباوم P. اشكول-Wachman حركة التدوين في التشخيص: الكشف المبكر لمتلازمة اسبرجر. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2004؛ 101: 11909-11914. | المادة | مجلات | ChemPort |
- فيلبي A، E Roschmann، TORES F، P Lindenbaum، Benajou A، جيرمان لوكلير L وآخرون. ترتبط النسخ المتنوعة في ترميز الجينات بروتين كيناز ج-بيتا (PRKCB1) على الصبغي 16 يعانون من مرض التوحد. مول الطب النفسي عام 2005؛ 10: 950-960. | المادة | مجلات | ChemPort |
- Bult A، Kobylk ME، فان دير زي EA. التعبير التفاضلية للبروتين كيناز C betaI (PKCbetaI) ولكن ليس PKCalpha وPKCbetaII في النواة فوق التصالبية خطوط فأر المنزل المحدد، والعلاقة ارجينين فاسوبريسين-. الدماغ الدقة 2001؛ 914: 123-133. | المادة | مجلات | ChemPort |
- Ashique AM، Kharazia V، ياكا R، K Phamluong، بيترسون AS، رون D. توطين RACK1 البروتين السقالات في الماوس النامية والكبار الدماغ. الدماغ الدقة 2006؛ 1069: 31-38. | المادة | مجلات | ChemPort |
- وو J، كلمات TB، لي جانغ، وKS، قه L، وانغ LR. الإجهاد ضبط النفس قبل الولادة يضعف التعلم والذاكرة والحصين التعبير PKCbeta1 والنبات في الفئران الوليدة. الدماغ الدقة 2007؛ 1141: 205-213. | المادة | مجلات | ChemPort |
- كولومبو PJ، Wetsel WC، ذاكرة غالاغر M. المكاني يرتبط تركيزات التحت خلوية الحصين من إيسفورمس تعتمد على الكالسيوم بروتين كيناز C في صغار الفئران والمسنين. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 1997؛ 94: 14195-14199. | المادة | مجلات | ChemPort |
- Birikh KR، Sklan EH، شوهام S، سوريك H. تفاعل أستيل "readthrough 'مع RACK1 وPKC
الثاني يرتبط مع تكثيف السلوك الناجم عن الخوف الصراع. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2003؛ 100: 283-288. | المادة | مجلات | ChemPort |
- كانغ SW، فاهل MI، تشو J، Kitaura J، كواكامي Y، كاتو RM آخرون. PKC ينظم مستضد مستقبلات الإشارات عبر تنظيم BTK توطين الغشاء. EMBO J 2001؛ 20: 5692-5702. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- الطويل A، D كيليهر، لينش S، فولكوف Y. قطع حافة: بروتين كيناز C التعبير هو أمر حاسم لتصدير ايل 2 من خلايا T. J IMMUNOL 2001؛ 167: 636-640. | مجلات | ISI | ChemPort |
- فولكوف Y، لونغ A، S ماكغراث، ني Eidhin D، كيليهر D. أهمية حاسمة من PKC أنا في LFA-1-توسط الحركة من تنشيط خلايا تي. نات IMMUNOL 2001؛ 2: 508-514. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- Cejas PJ، كارلسون LM، تشانغ J، بادمانابهان S، Kolonias D، يندنر أنا وآخرون. بروتين كيناز C II يلعب دورا أساسيا في تمايز الخلايا الشجيرية وautoregulates التعبير الخاص بها. J بيول كيم 2005؛ 280: 28412-28423. | المادة | مجلات | ChemPort |
- سيو YL والاتحاد الافريقي-يونغ KK، وو CW، Karmin O. الهوموسستين يحفز الفسفرة p47phox NADPH أوكسيديز وp67phox مفارز في حيدات عبر بروتين كيناز C التنشيط. الكيميائية الحيوية J 2006؛ 398: 73-82. | المادة | مجلات | ChemPort |
- ما HT، لين WW، تشاو B، وو WT، وهوانغ W، Y لى وآخرون. بروتين كيناز C و
متشابهات الانزيم توسط تراكم الكوليسترول في الضامة سلطة النقد الفلسطينية تفعيلها. الكيميائية الحيوية BIOPHYS الدقة COMMUN 2006؛ 349: 214-220. | المادة | مجلات | ChemPort |
- البنان A، الحقول JZ، تشانغ Y، Keshavarzian A. الدور الرئيسي للبي كي سي والكالسيوم 2+ في حماية EGF من الأنابيب الدقيقة والأمعاء حاجز ضد الأكسدة. آم J الفيزيولوجيا Gastrointest الكبد الفيزيولوجيا 2001؛ 280: G828-G843. | مجلات | ChemPort |
- ليو Y، W سو، طومسون EA، Leitges M، موراي NR، الحقول AP. بروتين كيناز C II ينظم التعبير الخاص بها في الخلايا الظهارية في الأمعاء الفئران وظهارة القولون في الجسم الحي. J بيول كيم 2004؛ 279: 45556-45563. | المادة | مجلات | ChemPort |
- يو W، موراي NR، يمز C، تشن L، H قوه، ETHRIDGE R وآخرون. دور انزيمات الأكسدة الحلقية 2 في بروتين كيناز C II بوساطة القولون التسرطن. J بيول كيم 2003؛ 278: 11167-11174. | المادة | مجلات | ChemPort |
- كويا D، Jirousek MR، لين YW، إيشي H، K Kuboki الملك GL. توصيف البروتين كيناز C تفعيل بيتا شكل الإسوي على التعبير الجيني لعامل النمو المحول بيتا، مكونات المصفوفة خارج الخلية، وprostanoids في الكبيبات من الجرذان المصابة بداء السكري. J كلين استثمر 1997؛ 100: 115-126. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- وو Y، وو G، تشى X، لين H، تشيان H، J شين وآخرون. بروتين كيناز C المانع LY333531 خفف بين الخلايا التصاق جزيء-1 والوحيدات الكيميائي البروتين 1 التعبير في الكلى في الجرذان المصابة بداء السكري. J Pharmacol الخيال العلمي 2006؛ 101: 335-343. | المادة | مجلات | ChemPort |
- Ohshiro Y، ما RC، ياسودا Y، هيراوكا-J ياماموتو، كليرمون AC، Isshiki K وآخرون. الحد من الإجهاد الناجم عن مرض السكري الأكسدة، متليفة التعبير خلوى، والفشل الكلوي في بروتين كيناز الفئران Cbeta فارغة. سكري 2006؛ 55: 3112-3120. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- يانغ MS، كوكرين L، كونروي J، حاوي Z، فيتزجيرالد M، L غالاغر وآخرون. بروتين كيناز ج لا ترتبط المتغيرات 1 الجينات مع التوحد في عدد السكان الايرلندية. Psychiatr جينيه 2007؛ 17: 39-41. | المادة | مجلات |
- Conciatori M، Stodgell CJ، هيمان SL، O'Bara M، Militerni R، Bravaccio C وآخرون. تأثير تخلقية من HOXA1 تعدد الأشكال A218G على محيط الرأس في المرضى الذين يعانون من مرض التوحد. بيول الطب النفسي عام 2004؛ 55: 413-419. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- الرب C، روتر M، DiLavore PC، الريسي S. ADOS، تشخيص التوحد جدول المراقبة. الخدمات النفسية الغربية: لوس أنجلوس، 2002 (النسخة الإيطالية بقلم تانكريدي R، Saccani M، بيرسيكو AM، Parrini B، R Igliozzi وFaggioli R. Organizzazioni SPECIALI: فلورنسا، 2005).
- روتر M، لو Couter A، الرب C. ADI-R، تشخيص التوحد المنقحة مقابلة. الخدمات النفسية الغربية: لوس أنجلوس، 2003 (النسخة الإيطالية بقلم Faggioli R، Saccani M، بيرسيكو AM، تانكريدي R، Parrini B وIgliozzi R. Organizzazioni SPECIALI: فلورنسا، 2005).
- PERSICO AM، باسكوتشى T، بوليزي-S أليجرا، Militerni R، Bravaccio C، C شنايدر وآخرون. السيروتونين المتغيرات نقل المروج لا تفسر hyperserotoninemia في الأطفال الذين يعانون من التوحد. مول الطب النفسي 2002؛ 7: 795-800. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- باريت JC، فراي B، Maller J، دالي MJ. . Haploview: تحليل وتصور LD والنمط الفرداني الخرائط المعلوماتية الحيوية 2005؛ 21: 263-265. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- هورفاث S، شو X، بحيرة SL، سيلفرمان EK، فايس ST، ليرد NM. الاختبارات القائمة على الأسرة لربط النسخ المتنوعة مع البيانات النمط الظاهري العام: تطبيق لعلم الوراثة الربو. جينيه Epidemiol 2004؛ 26: 61-69. | المادة | مجلات | ISI |
- RS سبيلمان، ماكغينيس RE، Ewens WJ. اختبار نقل للربط اختلال التوازن: المنطقة الجينات الأنسولين والمعتمد على الأنسولين داء السكري (IDDM). آم J همهمة جينيه 1993؛ 52: 506-516. | مجلات | ISI | ChemPort |
- Dudbridge F. النسب اختبارات اختلال التوازن لالنسخ المتنوعة multilocus. جينيه Epidemiol 2003؛ 25: 115-121. | المادة | مجلات | ISI |
- بريتشارد JK، ستيفنز M، P. دونلي الاستدلال من التركيبة السكانية باستخدام بيانات التركيب الوراثي multilocus. علم الوراثة 2000؛ 155: 945-959. | مجلات | ISI | ChemPort |
- Zilbovicius M، Meresse I، شعبان N، Brunelle F، شمشون Y، Boddaert N. التوحد، وتلم الصدغي العلوي والإدراك الاجتماعي. اتجاهات Neurosci 2006؛ 29: 359-366. | المادة | مجلات | ChemPort |
- Bustin SA. الكمي المطلق للمرنا في الوقت الحقيقي باستخدام فحوصات سلسلة من ردود الفعل عكس النسخ البلمرة. J مول Endocrinol 2000؛ 25: 169-193. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- أريون D، ساباتيني M، أنجر T، القس J، ألونسو-Nanclares L، باليستيروس-يانيز أنا وآخرون. ارتباط الملف الشخصي Transcriptome على مع النشاط الكهربائي في صرع الفص الصدغي. Neurobiol ديس 2006؛ 22: 374-387. | المادة | مجلات | ChemPort |
- ايريزاري RA، هوبز B، كولين F، شركة بيزر-باركلي YD، Antonellis KJ، Scherf U وآخرون. التنقيب والتطبيع، وملخصات البيانات على مستوى مجموعة النوكليوتيد التحقيق عالية الكثافة. الإحصاء الحيوي 2003؛ 4: 249-264. | المادة | مجلات | ISI |
- Lepre J، JJ رايس، تو Y، Stolovitzky G. الجينات @ العمل: خوارزمية فعالة لاكتشاف نمط واختيار ميزة متعدد المتغيرات في البيانات التعبير الجيني. المعلوماتية الحيوية 2004؛ 20: 1033-1044. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- سوبرامانيان A، تامايو P، Mootha VK، موخرجي S، ايبرت BL، جيليت MA آخرون. . الجين وضع تحليل التخصيب: نهج قائم على المعرفة لتفسير ملامح التعبير الجينوم على نطاق بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2005؛ 102: 15545-15550. | المادة | مجلات | ChemPort |
- طوابق دينار، الدلالة الإحصائية Tibshirani R. للدراسات genomewide. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2003؛ 100: 9440-9445. | المادة | مجلات | ChemPort |
- كومار RA، Karamohamed S، سودي J، كونراد DF، برون C، Badner JA وآخرون. microdeletions المتكررة 16p11.2 في التوحد. همهمة مول جينيه 2007؛ 17: 628-638. | المادة | مجلات | ChemPort |
- فايس LA، شن Y، كورن JM، Arking DE، ميلر DT، Fossdal R وآخرون. العلاقة بين microdeletion وmicroduplication في 16p11.2 والتوحد. ن ي ميد 2008؛ 358: 667-675. | المادة | مجلات | ChemPort |
- Nakaya مرحبا، أمارال PP، لورو R، وبيز A، AA Fachel، موريرا YB آخرون. رسم خرائط الجينوم والتعبير ويحلل من الرنا غير مكود intronic الإنسان تكشف عن أنماط الأنسجة محددة وتخصيب اليورانيوم في الجينات المتعلقة بتنظيم من النسخ. الجينوم بيول 2007؛ 8: R43. | المادة | مجلات | ChemPort |
- لين CY، فيغا VB، تومسن JS، تشانغ T، هونغ SL، شيه M آخرون. كامل الجينوم رسم الخرائط للمواقع الربط مستقبلات هرمون الاستروجين ألفا. بلوس جينيه 2007؛ 3: E87. | المادة | مجلات | ChemPort |
- Leitges M، Schmedt C، Guinamard R، Davoust J، Schaal S، Stabel S وآخرون. نقص المناعة في بروتين كيناز ج الفئران -deficient. العلوم 1996؛ 273: 788-791. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- ديمتري P، Domenicotti C، نيتي M، فيتالي A، R بورجي، Cottalasso D وآخرون. الاكسدة يدفع زيادة في الخلايا إنتاج البروتين اميلويد بيتا وتفعيل الانتقائي لل انا و PKCS الثاني في الخلايا NT2. الكيميائية الحيوية BIOPHYS الدقة COMMUN 2000؛ 268: 642-646. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- Domenicotti C، D باولا، فيتالي A، نيتي M، دي أبرامو C، D Cottalasso وآخرون. استنزاف الجلوتاثيون يستحث موت الخلايا المبرمج للخلايا الكبد في الفئران من خلال تفعيل بروتين كيناز إيسفورمس رواية C وزيادة تعتمد في AP-1 النووية ملزمة. مجاني راديتش بيول ميد 2000؛ 29: 1280-1290. | المادة | مجلات | ChemPort |
- Garbett KA، ايبرت PJ، ميتشل A، C ينتاس، مانزي B، K Mirnics وآخرون. التعديلات Transcriptome على جهاز المناعة في القشرة الزمنية من الموضوعات مع التوحد. Neurobiol ديس 2008 (تحت الطبع).
- تشوهان A، تشوهان V. مؤكسد الاجهاد في مرض التوحد. الفيزيولوجيا المرضية 2006؛ 13: 171-181. | المادة | مجلات | ChemPort |
- فارغاس DL، Nascimbene C، C كريشنان، زيمرمان AW، باردو كاليفورنيا. تفعيل دبقية وneuroinflammation في الدماغ من المرضى الذين يعانون من مرض التوحد. آن Neurol 2005؛ 57: 67-81. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- عنتر LN، Afroz R، Dictenberg JB، كارول RC، Bassell GJ. Metabotropic تنشيط مستقبلات الغلوتامات ينظم الهش س البروتين التخلف العقلي وFMR1 مرنا توطين تفاضلي في التشعبات وعلى نقاط الاشتباك العصبي. J Neurosci 2004؛ 24: 2648-2655. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
- أراكي S، نغ DP، Krole
« آخــر المشـاركــات »
12-12-2015, 09:05 PM
مشاركة هذا الجين prkcb1 في اضطراب التوحد: جمعية الوراثية الهامة وخفض التعبير الجيني القشرة المخية الحديثة
العرض العادي
