#31  
قديم 11-04-2015, 07:46 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 

الدماغ، والشيخوخة والتنكس العصبي: دور الزنك توافر أيون










لا تهدف الحقول الفعلية للبحث في علم الأعصاب فقط في فهم جوانب مختلفة من شيخوخة الدماغ ولكن أيضا في تطوير استراتيجيات مفيدة للحفاظ على الدماغ القدرة التعويضية ومنع ظهور الأمراض العصبية. وانسجاما مع هذا التوجه الكثير من الاهتمام قد وجهت إلى الزنك الأيض. في الواقع، يعمل الزنك على أنه معدل عصبي في نقاط الاشتباك العصبي مثير، ولها دور كبير في الاستجابة للضغط النفسي وفي وظائف الانزيمات التي تعتمد على الزنك المساهمة في الحفاظ على الدماغ القدرة التعويضية. على وجه الخصوص، فإن الآليات التي تعدل بركة الزنك الحرة هي محورية لحماية صحة الدماغ والأداء. تم الإبلاغ عن تغييرات في الزنك التوازن في مرض الشلل الرعاش والزهايمر وكذلك في عابرة نقص تروية الدماغ الأمامي، والمضبوطات، وإصابات الدماغ، ولكن لا يعرف الا القليل بشأن الدماغ العمر. هناك الكثير من الأدلة أن ذلك التغيرات المرتبطة بالعمر، وكثيرا ما يرتبط إلى انخفاض في وظائف المخ والأداء المعرفي وضعف، يمكن أن يعزى إلى الاختلالات التي تؤثر على الخلايا توافر الزنك أيون. ويبرز اتفاق عام من الدراسات من البشر "والقوارض العقول القديمة حول تعبير زيادة metallothionein (MT) إيسفورمس الأول والثاني، ولكن سجلت النتائج dyshomogenous لMT-III، وأنه لا يزال غير مؤكد ما إذا كانت هذه البروتينات المحافظة في الشيخوخة دورا وقائيا، كما يحدث في الكبار / سن مبكرة. وفي الوقت نفسه، هناك أدلة كثيرة على أن ترسب اميلويد β في مرض الزهايمر هو فعل من قبل الزنك، إلا أن الأهمية المرضية وأسباب هذه الظاهرة لا تزال مسألة مفتوحة. النقاش العلمي حول دور الزنك وبعض البروتينات ملزم الزنك في الشيخوخة والاضطرابات العصبية، فضلا عن الأثر الإيجابي لمكملات الزنك في الدماغ العمر والتنكس العصبي، وتناقش على نطاق واسع في هذا الاستعراض.
الاختصارات

[كا ++] ط، تركيز الكالسيوم داخل الخلايا ++؛ [الزنك ++] ب، تركيز الزنك في الدم. [الزنك ++] ه، خارج الخلية الزنك الحرة تركيز أيون. [الزنك ++] ط، الزنك الحرة داخل الخلايا تركيز أيون. [الزنك ++] ق، الزنك متشابك. Aβ، اميلويد بيتا الببتيد. م، ومرض الزهايمر. α2M، alpha2-غلوبولين كبروي. ALS، والتصلب الوحشي الضموري. الفئران ALS-SODtransgenic، الفئران المعدلة وراثيا التي تعبر عن ALS المرتبطة متحولة SOD1. أمبا، ألفا الأمينية-3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-isoxazolepropionic. AP1، منشط البروتين 1؛ ATP، أدينوسين ثلاثي الفوسفات. كاليفورنيا-A / K مستقبلات / قنوات، الكالسيوم نفاذية مستقبلات أمبا / kainate / قنوات. CNOS، التأسيسي أكسيد النيتريك سينسيز؛ CNS، الجهاز العصبي المركزي؛ CuZnSOD والنحاس / الزنك الفائق الفائق. DS، ومتلازمة داون. GABA، حمض الغاما γ؛ GAD، كربوكسيل الغلوتامات. GDH، نازعة الغلوتامات. GSSG، الجلوتاثيون ثاني كبريتيد. له، ل الحامض الاميني. ICE، انترلوكين 1beta انزيم تحويل. ICP-MS، إضافة بالحث البلازما الكتلة الطيفي. IL-1، انترلوكين 1؛ IL-6، انترلوكين 6؛ iNOS، محرض أكسيد النيتريك سينسيز؛ IP3، إينوزيتول 1،4،5-trisphosphate. KA، kainate. LRP، وانخفاض البروتين الدهني كثافة البروتين ذات الصلة مستقبلات؛ LTP، التقوية على المدى الطويل؛ mGluRs، G-بروتين مرتبط مستقبلات الغلوتامات مستقبلات؛ وتقوم ال MMPs، metalloproteases المصفوفة. MT، metallothioneins. MTF-1، والمعادن والاستجابة ملزم عنصر النسخ عامل 1؛ NAD +، نيكوتيناميد. NFκB، عامل كيلوبايت النووي؛ NGF، عامل نمو الأعصاب. NMDA، N-ميثيل مد اسبارتاتي. nNOS، العصبية NO سينسيز؛ NO، أكسيد النيتريك. PARP-1، بولي (ADP-الريبوز) البلمرة-1؛ PD ومرض باركنسون. PKC، بروتين كيناز C؛ ROS، أنواع الاكسجين التفاعلية. SN، المادة السوداء. SP1، خصوصية البروتين 1؛ TNF، عامل نخر الورم. ZnT والبروتينات نقل الزنك
http://www.sciencedirect.com/science...01008205000468

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #32  
قديم 11-04-2015, 07:50 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 

آثار مكملات الزنك على الأم وسلوك المعلم عشرات التصنيف في المستوى الاجتماعي والاقتصادي المنخفض أطفال المدارس الابتدائية التركي

ملخص

الهدف: لتحديد أثر مكملات الزنك على السلوك في الأطفال في سن المدرسة ذات الدخل المنخفض.

تصميم: مزدوجة التعمية العشوائية، وهمي تسيطر عليها المحاكمة.

الإعداد: المدرسة الابتدائية حي ذات الدخل المنخفض في تركيا.

المشاركون: طلاب الصف الثالث في المدرسة. ومن بين 252 طالبا، 226 شارك و 218 الانتهاء من الدراسة.

التدخل: تم اختيارهم بصورة عشوائية الأطفال في كل فئة إما إلى مجموعة الدراسة للحصول على 15 ملغ / يوم شراب الزنك عنصر أو مجموعة العقار الوهمي لاستقبال شراب دون الزنك لمدة 10 أسابيع.

قياسات النتائج الرئيسية: التغيير في موازين التقييم كونر للمعلمين وعشرات الآباء والأمهات بعد مكملات.

النتائج: إن متوسط ​​كونر تصنيف مقياس للآباء درجات على نقص الانتباه، فرط النشاط، والسلوكيات المناقضة واضطراب السلوك انخفضت بشكل ملحوظ في مجموعات الدراسة وهمي بعد مكملات (P <0.01). انتشار الأطفال بتصنيفات هامة سريريا الأصل على نقص الانتباه (ع = 0.01) وفرط النشاط (ع = 0.004) انخفض في مجموعة الدراسة بينما انخفض معدل انتشار السلوكيات المناقضة (ع = 0.007) في المجموعة الثانية. في أطفال الأمهات مع تدني التعليم وانخفضت درجات جميع الآباء والأمهات متوسط ​​'معنويا (P <0.01) في مجموعة الدراسة بينما انخفضت درجات فرط النشاط الوحيد في المجموعة الثانية (p <0.01). في هذه المجموعة الفرعية انخفض معدل انتشار الأطفال مع عشرات هامة سريريا لنقص الانتباه وفرط النشاط والسلوكيات المناقضة فقط في مجموعة الدراسة (p <0.05). لم يكن هناك تغيير في متوسطات درجات المعلمين.

الخلاصة: في مكملات الزنك لدينا دراسة انخفض معدل انتشار الأطفال مع عشرات هامة سريريا لنقص الانتباه وفرط النشاط و. وتؤثر على سلوك كان أكثر وضوحا في الأطفال من الأمهات المتعلمات منخفضة.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/1...omisedMessage=

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #33  
قديم 11-04-2015, 07:52 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 

نقص الزنك dysregulates ومتشابك ProSAP / شانك سقالة ويمكن أن يساهم في اضطرابات طيف التوحد

البروتينات من ProSAP / شانك قانون الأسرة باعتبارها عناصر تنظيم السقالات كبيرة داخل كثافة بعد المشبكي من نقاط الاشتباك العصبي مثير. الحذف، والطفرات أو downregulation من هذه الجزيئات وقد تم ربط لاضطرابات طيف التوحد، ومتلازمة فيلان مكديرمد ذات الصلة أو مرض الزهايمر. وتستهدف البروتينات ProSAP / شانك لنقاط الاشتباك العصبي اعتمادا على الربط إلى الزنك، الذي هو شرط أساسي لتجميع السقالة ProSAP / شانك. للحصول على نظرة ثاقبة ما إذا كان التجمع ذكرت سابقا من ProSAP / شانك من خلال أيونات الزنك يوفر نقطة عبور بين الأشكال الوراثية لاضطراب طيف التوحد ونقص الزنك كعامل المخاطر البيئية لاضطراب طيف التوحد، درسنا التفاعل بين الزنك وProSAP / شانك في المختبر والمجراة باستخدام نهج العصبية الحيوية. وتشير البيانات المتوفرة لدينا أن انخفاض توافر الزنك بعد المشبكي يؤثر على الزيادة تعتمد النشاط في ProSAP1 / Shank2 ومستويات ProSAP2 / Shank3 في المشبك في المختبر، وأن فقدان ProSAP1 متشابك / Shank2 وProSAP2 / Shank3 يحدث في نموذج الفأر لالزنك الحاد وقبل الولادة نقص. الحيوانات التي تعاني من نقص الزنك عرض شذوذ في السلوك مثل الإفراط في responsivity والسلوك مثل النشاط المفرط (نقص حاد الزنك) وسلوكيات اضطراب طيف التوحد مثل ضعف في النطق والسلوك الاجتماعي (نقص الزنك قبل الولادة). الأهم من ذلك، يبدو أن الوضع المتدني الزنك لتترافق مع زيادة معدل حدوث النوبات، ونقص التوتر، وقضايا الاهتمام وفرط النشاط في المرضى الذين يعانون من متلازمة فيلان-مكديرمد، والذي كان سببه haploinsufficiency من ProSAP2 / Shank3. نقترح أن الأساس الجزيئي لنقص الزنك قبل الولادة كعامل خطر لمرض التوحد اضطراب طيف قد تتكشف من خلال تحرير ProSAP / شانك أفراد الأسرة ملزم الزنك.

http://brain.oxfordjournals.org/cont...n.awt303.short

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #34  
قديم 11-04-2015, 08:28 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي التوحد وزيادة الأب العمر التغييرات المرتبطة في المستويات العالمية لتنظيم التعبير الجيني

 

http://journals.plos.org/plosone/art...l.pone.0016715


ملخص

واقترح الدور السببي للطفرات في عدة عوامل النسخ العام في الاضطرابات العصبية النمائية بما في ذلك مرض التوحد أن إحداث تغييرات في مستويات العالمية للتنظيم التعبير الجيني قد تتعلق أيضا لمخاطر المرض في حالات متفرقة من مرض التوحد. هذه الفرضية يمكن اختبارها من خلال تقييم لإجراء تغييرات في التوزيع العام للمستويات التعبير الجيني. على سبيل المثال، في الفئران، وارتبط التغير في السلوكيات التي تعتمد على قرن آمون مع التغير في نمط التوزيع العام للمستويات التعبير الجيني، وفقا لتقييم التباين في توزيع مستويات التعبير الجيني في قرن آمون. افترضنا أن تغييرا مماثلا في التباين قد تكون موجودة في الأطفال الذين يعانون من التوحد. وقد أجريت ميكروأرس التعبير الجيني التي تغطي أكثر من 47،000 نسخ الرنا RNA فريدة من نوعها على من الخلايا الليمفاوية الدموية المحيطية (PBL) من الأطفال الذين يعانون من التوحد (ن = 82) والضوابط (ن = 64). ومقارنة التباين في توزيع مستويات التعبير الجيني من كل ميكروأري بين مجموعات من الأطفال. اختبار أيضا هو ما إذا كان أحد عوامل الخطر لمرض التوحد، وزيادة سن الأب، كان مرتبطا مع التباين. وارتبط انخفاض في التباين في توزيع مستويات التعبير الجيني في PBL مع تشخيص مرض التوحد وعوامل الخطر لمرض التوحد، وزيادة سن الأب. واقترح المناهج التقليدية لتحليل ميكروأري التعبير الجيني آلية ممكنة لتباين انخفضت في التعبير الجيني. مسارات التعبير الجيني تشارك في تنظيم النسخي تم تنظيم أسفل في دم الأطفال المصابين بمرض التوحد والأطفال من الآباء الأكبر سنا. وهكذا، كانت النتائج من مناهج محددة العالمية والجينات لدراسة البيانات ميكروأري مجانية ودعمت فرضية أن التعديلات على المستوى العالمي من الجينات تنظيم التعبير ترتبط بمرض التوحد وزيادة سن الأب. التنظيم العالمي من النسخ، وبالتالي، يمثل نقطة ممكنة من التقارب لمسببات متعددة من مرض التوحد والاضطرابات النمائية العصبية الأخرى.

الأرقام
















الاقتباس: تغيير MD، Kharkar R، رمزي KE، كريغ DW، Melmed RD، الغطاس TA، وآخرون. (2011) للتوحد وزيادة الأب العمر التغييرات المرتبطة في المستويات العالمية لتنظيم التعبير الجيني. بلوس وان 6 (2): e16715. دوى: 10.1371 / journal.pone.0016715
المحرر: جوانا بريدجر، جامعة برونيل، المملكة المتحدة
وردت: 6 أكتوبر 2010؛ المقبولة: 20 ديسمبر 2010، تاريخ النشر: 17 فبراير 2011
حقوق النشر: © 2011 ألتر وآخرون. هذا هو مقال الوصول المفتوح زعت بموجب شروط رخصة المشاع الإبداعي العزو، الذي يسمح بالاستخدام غير المقيد، والتوزيع، والاستنساخ في أي وسيط، بشرط تقيد المؤلف الأصلي والمصدر.
التمويل: دعم البحوث: تم دفع راتب الدكتور ألتر في جزء من خلال جائزة NARSAD الباحث الصغير (http://www.narsad.org/؟q=node/124/apply_for_grants/124)؛ جمع العينات ومعالجتها، ميكروأرس، ودعم رواتب المقدمة من خلال منحة من ولاية أريزونا. كان الممولين أي دور في تصميم الدراسة وجمع البيانات وتحليلها، قرار نشر أو إعداد المخطوطة.
تضارب المصالح: قد أعلن المؤلفان أن لا المصالح المتنافسة موجودة.

تقديم

التوحد هو اضطراب النمو العصبي الشديد مع العجز الاجتماعي والتواصل مميزة والسلوكيات الشعائرية أو المتكررة التي تظهر قبل سن الثالثة. وقد اقترحت العديد من المسببات وتم تحديد عوامل الخطر عديدة [1]. على الرغم من ويرتبط التوحد مع وجود درجة عالية من التوريث، وقد تم تحديد بعض الطفرات الجينية المحددة يمثل أقلية من الحالات [2]، [3]، [4]، [5]، [6]، في حين أن الغالبية العظمى من الحالات تعتبر متفرقة. ويعزى الفشل في تحديد متغيرات جينية معينة لمعظم حالات التوحد للعديد من العوامل المحتملة بما في ذلك التفاعلات المعقدة للجينات متعددة، وهو اضطراب غير المتجانسة ذات أسباب متعددة تتلاقى على النمط الظاهري يعانون من التوحد، أو عوامل جينية لا علاقة لها طفرات جينية محددة أو الأشكال [ 2]، [3]. تم تأكيد أي من هذه الفرضيات وأنها لا يتعارضان.
بحث في التعبير الجيني في مرض التوحد وركزت في السابق على تحديد محددة أو مجموعة محدودة من الجينات المرتبطة بمرض [7]، [8]، [9]. وكانت فكرة أن التعديلات على المستوى العالمي من الجينات تنظيم التعبير قد يكون مهما في التوسط في خطر لمرض التوحد أو الحالات المرضية الأخرى اكتشافها بعد إلى حد كبير. دعم أهمية محتملة للتنظيم العالمي للالتعبير الجيني في الاضطرابات العصبية النمائية، وجدت الدراسات الجينية أن الطفرات في الجينات التي تكود للمنظمين العالمية في التعبير الجيني ارتبطت الاضطرابات العصبية النمائية بما في ذلك مرض التوحد [5]، [6]. اقترح الدراسات الدوائية أيضا أن استهداف مستويات عالمية من الجينات تنظيم التعبير يمكن أن تؤثر النمو العصبي. على سبيل المثال، فالبروات، مثبط هيستون deacetylase (HDACi)، هو دواء يستخدم عادة في علاج النوبات، واضطرابات الصحة العقلية، والسرطان التي تؤثر المستويات العالمية للتنظيم التعبير الجيني من خلال الآليات القائمة لونين. عندما تعطى أثناء الحمل، يمكن أن فالبروات يؤثر سلبا على النمو العصبي في القوارض وتسبب مرض التوحد لدى البشر [10]، [11]، [12]، [13]. وهكذا، تشير الدراسات الجينية على حد سواء والدوائية يمكن إحداث تغييرات في مستويات عالمية من الجينات تنظيم التعبير تتداخل مع النمو العصبي الطبيعي. وقد أظهرت دراسات إضافية من مختلف مثبطات HDAC في القوارض التي مثبطات HDAC قد تعمل عن طريق تغيير مستويات اللدونة متشابك، وفي هذا السياق تم استخدام مثبطات HDAC لتعديل التعلم والذاكرة والسلوك العاطفي يسلط الضوء على الآثار المحتملة عديد المظاهر استهداف مستويات عالمية من الجينات تنظيم التعبير [14]، [15]، [16]، [17]، [18]، [19].
معالجة أثر التقلبات في مستويات عالمية من الجينات تنظيم التعبير على النمو العصبي لدى الفئران، ونحن ذكرت مؤخرا أن نمط توزيع مستويات التعبير الجيني، وفقا لتقييم التباين في التوزيع، التنبؤ بدقة سلوك الماوس في الحيوانات متطابقة وراثيا. على وجه التحديد، وجدنا أن زيادة التباين في توزيع الكلي للمستويات التعبير الجيني في الحصين وتوقع زيادة مستويات استكشاف حقل مفتوح، وهو السلوك تعتمد الحصين. التدخلات جينية التنموية التي تعديل التباين في توزيع التعبير الجيني في قرن آمون أيضا تعديل السلوك الماوس جنبا إلى جنب [20].
في الدراسة الحالية، كنا استراتيجيتنا المحددة سابقا من دراسة النمط العام لتوزيع التعبير الجيني لاختبار فرضية أن التوحد من شأنه أن تترافق مع تغيرات في مستويات العالمية للتنظيم التعبير الجيني. للقيام بذلك، قارنا هذا النمط من التوزيع التعبير الجيني، وفقا لتقييم التباين في مجموع التوزيع التعبير الجيني، في دم الأطفال المصابين بالتوحد والضوابط (التخطيطي في الشكل 1). وعلاوة على ذلك، لأن الدراسات المتعددة المرتبطة زيادة سن الأب مع زيادة معدلات التوحد والاضطرابات النمائية العصبية الأخرى [21]، [22]، [23]، [24]، [25]، [26]، [27]، [28]، أجرينا تحليلا ثانويا لمعالجة فرضية أن سن الأب أن تترافق مع تغييرات في نمط توزيع التعبير الجيني. أخيرا، استخدمنا الأساليب التقليدية لتحليل التعبير الجيني لدراسة لمسارات البيولوجية التي قد تكون مرتبطة سببيا للتغيرات مستويات عالمية من تنظيم التعبير الجيني.

تحميل:
الشكل 1. تخطيطي لتحديد المنظمة على نطاق واسع في التعبير الجيني في دم الأطفال المصابين بالتوحد والضوابط.

يعرض الشكل الخطوات المستخدمة لتقييم المنظمة على نطاق واسع في التعبير الجيني في دم الأطفال المصابين بالتوحد والضوابط. وتنقيته اللمفاويات في الدم المحيطي من دم الأطفال المصابين بمرض التوحد (ن = 82) أو الضابطة (ن = 64). تم استخراج الحمض النووي الريبي مجموع للتجارب ميكروأري Affymetrix مع U133 الإنسان زائد 2.0 3 'صفائف التعبير. وكانت مجموعة البيانات المجهزة مسبقا وخصت باستخدام Affymetrix ميكروأري تحليل جناح 5.0 (MAS 5.0) للحصول على 54675 مستويات التعبير عن ما يقرب من 47000 النصوص الفريدة بما في ذلك ما يقرب من 38500 الجينات البشرية. تم log2 مستويات التعبير حولت وتم تحديد تباين log2 مستويات التعبير تحويلها.
دوى: 10.1371 / journal.pone.0016715.g001

المواد والأساليب

المواضيع

وافق مجلس المراجعة المؤسسية الغربية جميع جوانب البروتوكول الحالي المتعلقة بالكائن البشري بما في ذلك الموافقة المسبقة الخطية وجدت أن أجريت البحوث وفقا للمبادئ الواردة في إعلان هلسنكي. وكانت جميع المواد الدراسية من الذكور. تم تجنيدهم Probands وضوابط كل من منطقة فينيكس عبر البريد قاعدة بيانات لprobands وعبر النشرات الكشفية، والكنيسة، والمجموعات الرياضية لعناصر. توجه الدم من أجل أجريت جميع المواد بين ربيع وصيف عام 2004. الأطفال المصابين بالتوحد لديهم تشخيص التوحد من قبل المهنية الطبية (طبيب أطفال تنموي، علم النفس، أو طبيب نفساني الطفل) وفقا لمعايير DSM-IV، وتأكيد التشخيص بواسطة ADOS [29] ومعايير ADI-R [30]. وتضمنت معايير الاستبعاد تاريخ ما قبل الولادة كبير (الخداج <35 أسبوعا، النزف داخل البطيني، والاختناق الشديد، أو الشلل الدماغي)، شذوذ خطير CNS، أو اضطراب وراثي أو التمثيل الغذائي المعروفة. في محاولة للحصول على السكان متجانسة من الأطفال الذين يعانون من التوحد، تم استبعاد أشكال غير تقليدية من مرض التوحد، بما في ذلك مرض التوحد مع الانحدار ومتلازمة اسبرجر، وهو شكل أداء أعلى من التوحد حيث الأفراد لديهم المهارات اللغوية ضمن المعدل الطبيعي. وبالإضافة إلى ذلك، كان كل موضوع تحليل الطبيعي كروموسوم عالية الدقة، والهشة اختبار X DNA سلبي. أدرجت 82 طفلا يعانون من مرض التوحد و64 طفلا تحكم في الدراسة. كانت درجات معدل الذكاء لم تفعل لهذه الدراسة، ولكن لم كل الأفراد لديهم ضعف أظهر في اللغة كجزء من معايير التشخيص. لتحليل ثانوي لدينا، وكانت أعمار الأب المتاحة ل78 طفلا يعانون من مرض التوحد و 57 الضوابط. وكانت مجموعة من الأطفال المصابين بالتوحد الأصغر سنا بكثير من المجموعة الضابطة (التوحد: متوسط ​​- 5.5 سنوات SD - 2.1، والسيطرة: متوسط ​​- 7.9 SD - 2.2، P <0.0001). كان عمر الأب مماثل بين المجموعات. كان مجتمع الدراسة قوقازي في المقام الأول وعدم وجود فروق في مستوى المجموعة الإثنية.
التنميط التعبير

تم إجراء التنميط التعبير بالحركة في الجينوم (TGen)، وهو عضو في NIMH علم الأعصاب ميكروأري اتحاد. تم استخراج الحمض النووي الريبي مجموع من الخلايا الليمفاوية الدموية المحيطية (PBL) في غضون 30 دقيقة من سحب الدم باستخدام عدة QIAGEN Qiaquick (جيرمانتاون، MD). كان الحمض النووي الريبي مجموع معزولة جولة مزدوجة تضخيمها، وتنظيفها، والمسمى البيوتين باستخدام Affymetrix في GeneChip اثنين من دورة الهدف صفها مجموعة (سانتا كلارا، كاليفورنيا) مع المروج T7 وAmbion في MEGAscript T7 عالية الإنتاجية النسخ مجموعة (أوستن، TX) وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة . تضخيم وكميا كرنا المسمى على معمل وتعمل على 1٪ هلام TAE للتحقق من مجموعة موزعة بالتساوي من أحجام النص. تم تجزئة عشرين ميكروغرام من كرنا إلى حوالي 35-200 بي بي عن طريق العلاج القلوية (200 ملي تريس، خلات، ودرجة الحموضة 8.2، 500 مم KOAc، 150 ملي MgOAc) وتشغيلها على 1٪ TAE جيل للتحقق من التشرذم. وأدلى زجاجات التهجين منفصلة باستخدام 15 ميكروغرام من كرنا مجزأة من كل عينة وفقا لبروتوكول Affymetrix ل.
مائتي ميكرولتر (تحتوي على 10 ميكروغرام من كرنا مجزأة) لكل كوكتيل تم تهجين بشكل منفصل إلى 2.0 صفيف الجينوم Affymetrix الإنسان U133 زائد لمدة 16 ساعة عند 45 درجة مئوية في فرن التهجين 640. وAffymetrix الجينوم البشري صالحة قياس التعبير أكثر من 47000 محاضر والمتغيرات، بما في ذلك 38،500 الجينات البشرية تميزت. تم غسلها صفائف على محطة Affymetrix في GeneChip Fluidics 450 باستخدام فيكوإيريترين streptavidin الأساسي (SAPE) صمة عار، والمعقدة البيروكسيديز اللاحقة الضد وصمة عار، وصمة عار SAPE الثانوية. تم مسحها ضوئيا صفائف على Affymetrix GeneChip في الماسح الضوئي 3000 7G مع الملقم الآلي. الصور الممسوحة ضوئيا التي حصل عليها Affymetrix GeneChip برنامج التشغيل استخدمت (GCOS) V1.2 لاستخراج قيم الكثافة إشارة الخام في التحقيق تعيين على صفيف. تم استخدام عامل التحجيم من 150 لتطبيع مجموعة كثافة الإشارة في MAS 5.0.
تم مسحها صفائف أكثر من 1 يوم 2 أجهزة مختلفة. واعتبرت صفائف مسحها ضوئيا على نفس الجهاز وبنفس اليوم لتكون من نفس دفعة المسح الضوئي. وأشارت إعادة تفحص عدد محدود من عينات أنه لا توجد فروق ذات دلالة إحصائية بين الأجهزة، مع ذلك، لكانت متوازنة جميع الفئات مقارنات لدفعة المسح الضوئي. لم يعدل مستويات التعبير الجيني للآثار دفعة ممكنة كما الخوارزميات التي تحاول ضبط آثار دفعة أيضا تغيير التوزيع التعبير الجيني. عندما لا يمكن هيأهم العينات في وقت واحد كانت متوازنة لعضوية المجموعة (التوحد مقابل السيطرة). لإحصائية التحكم ليفند المحتملة المتعلقة مسح دفعات في تحليلنا للالتعبير الجيني التباين، تم إدخال رقم الدفعة إلى تحليل التباين. للتحليل التقليدي في التعبير الجيني، كانت متوازنة المجموعات التجريبية فيما يتعلق عضوية دفعة واحدة.
تحليل البيانات ميكروأري

تم استيراد ملفات Affymetrix .cel إلى Affymetrix التعبير وحدة التحكم الإصدار 1.1. تم معالجتها قبل البيانات وتلخيصها من قبل ميكروأري تحليل جناح (MAS) 5.0 وقوية تحليل Multiarray (RMA). لتحليل التوزيعات التعبير الجيني، وكان يستخدم MAS 5.0 لأن خوارزمية لا يغير من توزيع التعبير الجيني، في حين RMA يستخدم تطبيع quantile تحقيقات سابقة لتلخيص، وبالتالي لديه القدرة على إزالة الخلافات مستوى المجموعة في توزيعات التعبير الجيني . لأن من مزايا عديدة في تعاملها مع الضوضاء في قياس مستويات التعبير الجيني والطرح الخلفية، كان يستخدم RMA للتعبير الجين التقليدي تحليلات يبحث عن الخلافات التعبير الجيني محددة بين المجموعات. أنه تم العثور على الاختلافات مستوى المجموعة في توزيع مستويات التعبير الجيني بين الجماعات، كما تم تطبيع مستويات التعبير الجيني quantile بعد خطوة تلخيص للتعبير الجين التقليدي تحليلات. التطبيع Quantile يعدل عن مجموعات البيانات مثل أن لديهم أنماط التوزيع متطابقة. ثم تم تصفيتها مجموعات التحقيق لتلك التي كانت تسمى في الوقت الحاضر لا يقل عن 50 من أصل 146 شخصا (مجموعات ن = 25146 التحقيق). واستخدم ف قيمة 0.05 كعتبة للأهمية. تم استخدام أضعاف تغيير 1.1 بمثابة قطع لحجم التغيير. اجتمع كل ميكروأرس المصنعين أوصى معايير مراقبة الجودة. وتراوحت المكالمات الحالية من 37.4٪ إلى 49٪، يعني 43.7٪، SD 2.7٪. وتراوحت نسب 3'to5 الأكتين '0،726-5،15، mean1.37، SD 0.5. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في مستوى المجموعة تدابير مراقبة الجودة.
التباين في توزيع مستويات التعبير الجيني

كان التباين في توزيع مستويات التعبير الجيني المقياس الأساسي المستخدم في هذه الدراسة. قياس التباين الكلي بضغط البيانات من مستويات التعبير من 54675 مجموعات التحقيق تغطي ما يقرب من 47،000 محاضر فريدة من نوعها بما في ذلك 38،500 الجينات البشرية على صفيف Affymetrix الإنسان HG-U133 في متغير واحد. لقد وجدنا سابقا أن التباين العام في مستويات التعبير الجيني في قرن آمون من الفئران التنبؤ بدقة سلوك تعتمد على قرن آمون [20]. لحساب التباين الكلي، وlog2 مستويات التعبير الجيني لجميع مجموعات مسبار 54675 على صفيف Affymetrix الإنسان HG-U133 تحويلها. تم حساب التباين في log2 مستويات التعبير تتحول في جميع مجموعات مسبار 54675 في توزيع الكلي حيث بلغ متوسط ​​مربعات الانحرافات عن المتوسط.
تحليل المسار

DAVID (david.abcc.ncifcrf.gov) ظيفية الشرح المعلوماتية الحيوية ميكروأري تحليل [31]، [32] كانت تستخدم لتقييم القوائم الجين عن المظاهر البيولوجية المخصب. تم تحميل قائمة الخلفية المستعمل الموردة الذي يتألف من قائمة من كافة مجموعات التحقيق التي كانت تسمى الحاضر من خلال Affy MAS 5.0 في لا يقل عن 50 من 146 شخصا (ن = 25146). التقى قوائم مجموعات التحقيق هامة المعايير التالية: موجودة في لا يقل عن 50 الموضوعات، ف <0.05، وتغير أضعاف المطلق ما لا يقل عن 1.1 أضعاف.
إحصائية الصليب التحقق

لقد وجدنا اختلافات كبيرة في التباين في التعبير الجيني بين الأطفال الذين يعانون من التوحد والضوابط. عند النظر سن الأب الأب السيطرة تبين هو أن التباين في التعبير الجيني للأطفال المصابين بالتوحد فقط تختلف اختلافا كبيرا من الأطفال من الآباء الأصغر سنا. بالإضافة إلى ذلك، وجدنا أن التباين في التعبير الجيني يختلف بشكل كبير بين الأطفال لآباء كبار السن والأطفال من الآباء الأصغر سنا. للتحقق من صحة هذه النتائج يمكننا تقسيم مجموعات البيانات لدينا إلى 6 مجموعات فرعية للسماح للداخل "تكرار" الدراسة. في جميع الحالات مجموعات فرعية من نفس النوع (مثل التوحد، والد أصغر سنا، والد السن) كانت متوازنة على قدم المساواة لعمر الأب دفعة والمسح الضوئي. وكانت مجموعات المصادقة على النحو التالي: Autism1 (ن = 41)، Autism2 (ن = 41)، والسيطرة على father1 الشباب (ن = 14)، والسيطرة على father2 الشباب (ن = 14)، والسيطرة على father1 من العمر (ن = 14)، Control قديم father2 (ن = 14)، مراقبة 1 (ن = 28 - مزيج من السيطرة father1 الشباب والسيطرة father1 من العمر)، والرقابة 2 (ن = 28 - مزيج من السيطرة father2 الشباب والسيطرة father2 من العمر) (الرقم S1 والجدول S1) .
النسخ المانع بيانات

من أجل تقييم التغيرات في التعبير الجيني التباين في استجابة عالميا لاستهداف النسخ، ونحن تحميل مجموعة بيانات متاحة علنا ​​حيث تم مقارنة فئة جديدة من مثبطات النسخ، sappyrins، لأكتينوميسين D. الدراسة ميكروأري تحليل التعبير الجيني في A549 الرئة البشرية الخلايا السرطانية التي كانت تعامل مع مثبطات النسخي [33]: [أكتينوميسين D (5 ميكروغرام / مل)، sapphyrin (منخفض - 1.5 أم)، sapphyrin (عالي - 2.5 أم)، أو مانيتول (5٪) كوسيلة لمراقبة]. تم تحميل الملفات سيل من التعبير الجيني الجامع (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo) قاعدة بيانات عامة. كانت المجهرية المستخدمة في الدراسة النسخ المانع نفسها المستخدمة في الدراسة الحالية، Affymetrix الجينوم البشري U133 زائد 2.0 صفيف. تمت معالجة ما قبل البيانات ميكروأري وتلخيص كما هو موضح أعلاه باستخدام وحدة التحكم التعبير وخوارزمية MAS 5.0.
تحاليل احصائية

استخدمت JMP8 والبرمجيات Statview (SAS، كاري، NC) للتحليلات الإحصائية. يتم سرد التحليلات الإحصائية المستخدمة في الدراسة أدناه.
اختبارات الحياة الطبيعية

لتحديد ما إذا كانت الاختبارات المعلمية المناسبة، تم إجراء اختبار شابيرو-ويلك للتدابير رئيسية هي: التباين في التعبير الجيني وسن الأب. عندما تقييمها عبر كافة مراحل الدراسة أو في جميع الضابطة، ولم توزع عادة التباين في التعبير الجيني، ولكن تم توزيع عادة في غضون المجموعات التجريبية: 1) مرض التوحد، 2) أطفال الآباء كبار السن، و3) الأطفال من الآباء الأصغر سنا. تم توزيع عمر الاب عادة عبر السكان الدراسة بأكملها وداخل المجموعات التجريبية ذات الصلة: 1) مرض التوحد و2) ضوابط. وبناء على هذه التحليلات من الحياة الطبيعية، استخدمت الاختبارات المعلمية عند الاقتضاء.
معامل ارتباط بيرسون (ص)

يعرف معامل ارتباط بيرسون (ص) بين اثنين من المتغيرات مثل التباين اثنين من المتغيرات مقسوما على المنتج من انحرافاتها المعيارية. مربع من معامل ارتباط بيرسون (R 2) تقدر نسبة التباين في المتغير التابع (على سبيل المثال التباين الكلي) الذي استأثرت به متغير مستقل (مثل سن الأب). وقد استخدم التحول فيشر لحساب القيمة ص من ص بيرسون. لتحليلاتنا رأيناها على القيمة p من 0.05 إلى تكون ذات دلالة إحصائية.
رتبة ارتباط سبيرمان (رو)

رتبة ارتباط سبيرمان يقيم جيدا كيف يمكن وصف العلاقة بين متغيرين باستخدام دالة رتيبة. يتم استخدامها لتقييم العلاقة بين المتغيرات 2 عندما لا يتم توزيع البيانات بشكل طبيعي.
T-اختبارات الطلاب المفردة ل

يقارن مجموعتين من البيانات الموزعة عادة لاختبار ما إذا كانت وسائل توزيعات مختلفة. تمثل القيمة ص احتمال أن توزيعات مختلفة في الواقع. لتحليلاتنا رأيناها على القيمة p من 0.05 إلى تكون ذات دلالة إحصائية.
تحليل التباين

تم استخدام تحليل التباين لدراسة آثار الخلط المحتملة من العمر موضوع دفعة والمسح الضوئي على ارتباط كبير من التوحد مع انخفاض التباين الكلي. كان التباين في المتغير التابع، والتشخيص (-1 = التوحد، +1 = التحكم)، عمر تخضع، دفعة والمسح الضوئي (-1 = الدفعة 1، +1 = الدفعة 2). أدرجت جميع شروط التفاعل الممكنة أيضا في النموذج. لتحليلاتنا رأيناها على القيمة p من 0.05 إلى تكون ذات دلالة إحصائية.
مربع كاي

على الشبكة الدولية 2 × 2 تشي جدول طوارئ مربع (http://www.graphpad.com/quickcalcs/contingency1.cfm كانت تستخدم) لتقييم لتداخل كبير بين القوائم الجينات. واستخدم خي مربع مع تصحيح ييتس لحساب تشي تربيع والذيل يومين ف قيمة.

النتائج

انخفض التباين الكلي في تدابير تحول سجل في التعبير الجيني يتوقع تشخيص التوحد (الشكلان 1 و 2)

كنا المجهرية لقياس مستويات التعبير من أكثر من 47،000 محاضر فريدة من نوعها بما في ذلك 38،500 الجينات البشرية تتميز جيدا باستخدام 2.0 ميكروأري Affymetrix U133 الإنسان زائد مع RNA تنقيته من الخلايا الليمفاوية في الدم الطرفية من كل 82 طفلا مع حالات متفرقة من التوحد و 64 الضابطة (الشكل 1). وعلى النقيض من المقارنة بين مستويات التعبير عن الجينات الفردية، قارنا هذا النمط من التوزيع العام للمستويات التعبير الجيني بين الأطفال الذين يعانون من التوحد والضوابط. قياس التباين في توزيع مستويات التعبير الجيني تقييم الاختلافات على المستوى العالمي من تنظيم التعبير الجيني. للحصول على توزيع مثل وضعها الطبيعي، وكانت مستويات التعبير الجيني، تحولت log2. وقد تم قياس التباين الكلي للتوزيع الإجمالي لكل ميكروأري (التخطيطي في الشكل 1). وكان توزيع مستويات التعبير الجيني على ميكروأرس من الأفراد المصابين بالتوحد تباين انخفضت بالمقارنة مع ميكروأرس من الضوابط (الشكل 2، ص = 0.006، وتقدير المعلمة = -.45 الأمراض المنقولة جنسيا ديف أقل في التوحد).

تحميل:
وانخفض الرقم 2. التباين الكلي في التعبير الجيني في الخلايا الليمفاوية الدموية المحيطية (PBL) في الأطفال الذين يعانون من التوحد.

كنا المجهرية لقياس مستويات التعبير من أكثر من 47،000 النصوص بما في ذلك 38،500 الجينات البشرية تتميز جيدا باستخدام 2.0 ميكروأري Affymetrix U133 الإنسان زائد على الحمض النووي الريبي من الخلايا الليمفاوية الدموية المحيطية من كل 82 أطفال المصابين بالتوحد و 64 الضابطة. وأظهرت ميكروأرس لا توجد فروق في مستوى المجموعة تدابير مراقبة الجودة. مستويات التعبير ميكروأري تحولت تسجيل وتم حساب التباين الكلي عبر توزيع الكلي للمستويات التعبير على كل ميكروأري. وقد انخفض التباين في التعبير الجيني بشكل ملحوظ في دم الأطفال المصابين بمرض التوحد (ع = 0.006). أشرطة الخطأ تمثل الخطأ المعياري.
دوى: 10.1371 / journal.pone.0016715.g002

لأن كانت مجموعة من الأطفال المصابين بالتوحد الأصغر سنا بكثير من المجموعة الضابطة (التوحد: متوسط ​​- 5.5 سنوات SD - 2.1، والسيطرة: متوسط ​​- 7.9 SD - 2.2، P <0.0001)، ونحن اختبار ما إذا كان سن الموضوع كان له تأثير على العلاقة بين التشخيص والتباين الكلي. وأظهر تحليل التباين المشترك ANCOVA، أنه حتى عندما مراقبة العمر الموضوع، استمر التباين في التعبير الجيني أن انخفضت بشكل ملحوظ من قبل نفس المبلغ في دم الأطفال المصابين بالتوحد مقارنة مع الضوابط (P = 0.018، وتقدير المعلمة = -. 45 الأمراض المنقولة جنسيا ديف أقل في التوحد). عندما أدرج دفعة المسح الضوئي مع التقدم في السن الموضوع في ANCOVA ظل النتائج أيضا معنوي (p = 0.03، وتقدير المعلمة = -.42 الأمراض المنقولة جنسيا ديف أقل في التوحد). الأهم من ذلك، كانت التقديرات المعلمة لعلاقة التشخيص إلى التباين دون تغيير تقريبا في ANCOVAs مشيرا إلى أن زيادة القيم ف أنها مرتبطة الزيادات في درجات الحرية في التحليل، وعدم وجود ارتباط انخفضت.
يرتبط زيادة سن الأب مع انخفاض التباين العام في مستويات التعبير الجيني (الشكل 3)

وأشار الأعمال السابقة في الفئران أن هناك عوامل أو التدخلات التي تعديل السلوك تعتمد على الماوس الحصين أيضا تعديل التباين الكلي في الاتجاه المتوقع [20]. افترضنا، بالتالي، أن العوامل التي المعدلة خطر لمرض التوحد في عموم السكان قد يغير التباين في التعبير الجيني بطريقة تشبه التباين في التعبير الجيني في الأطفال الذين يعانون من التوحد. تم العثور على عمر الاب في دراسات متعددة أن يكون أحد عوامل الخطر لمرض التوحد والاضطرابات النمائية العصبية الأخرى مثل الفصام والتخلف العقلي [26]، [28]، [34]، [35]. وجدنا أن في الضوابط، ولكن ليس في الأطفال الذين يعانون من التوحد، وبشكل كبير وسلبي يرتبط التباين الكلي في التعبير الجيني مع التقدم في السن الأب (بيرسون ص = -.283، R 2 = 0.08، ع = 0.03، وتقدير المعلمة = -. 054 الأمراض المنقولة جنسيا ديف / سنة من عمر الاب) (الشكل 3A). باستخدام تحليل التباين ظلت ANCOVA، نتائج هامة بعد مراقبة العمر الموضوع (ع = 0.046، وتقدير المعلمة = -.052 الأمراض المنقولة جنسيا ديف / سنة من عمر الاب) دفعة والمسح الضوئي (ع = 0.03، وتقدير المعلمة = -. 055 الأمراض المنقولة جنسيا ديف / سنة من عمر الاب). عندما تم إدخالها على حد سواء يفند المحتملة في النموذج بقي تقدير المعلمة دون تغيير، ولكن القيمة ص قليلا فوق 0.05 (P = 0.056، وتقدير المعلمة = -.052 الأمراض المنقولة جنسيا ديف / سنة من عمر الاب). وهكذا، كانت التغيرات المرتبطة بالعمر الأب في التعبير الجيني الفرق في المجموعة الضابطة مماثلة في الاتجاه إلى التغيرات المرتبطة بالتوحد في التباين. نحن أيضا بتقييم العلاقة بين عمر الاب والتباين في التعبير الجيني باستخدام سبيرمان رتبة الارتباط (سبيرمان رو = -.274، تصحيح رو للعلاقات = -.281، ص = 0.04، ص تصحيح للعلاقات = 0.036). استخدام اختبار غير حدودي معالجة أي مخاوف محتملة حول آثار القيم المتطرفة ممكنة (على الرغم من أية قيم كانت أكبر من 3 انحرافات معيارية عن المتوسط) والمشاكل الناجمة عن استخدام توزيعات البيانات غير طبيعية مع الاختبارات المعلمية. ولم توزع قياس التباين في توزيع مستويات التعبير الجيني عادة ضمن مجموعة من الأطفال السيطرة.

تحميل:
زاد الرقم 3. عمر الأب عند الولادة يرتبط سلبا مع التباين الكلي في التعبير الجيني في الخلايا الليمفاوية الدموية المحيطية (PBL) من الأطفال العاديين.

تم العثور على عمر الاب عند الولادة في دراسات متعددة أن يكون أحد عوامل الخطر لمرض التوحد [26]، [28]، [34]، [35]. وأشار الأعمال السابقة أن هناك عوامل أو التدخلات التي تعديل السلوك تعتمد على الماوس الحصين أيضا تعديل التباين الكلي في التعبير الجيني في الاتجاه المتوقع. في الضوابط (الشكل 3A) ولكن ليس في الأطفال الذين يعانون من التوحد (لا يظهر)، وبشكل كبير وسلبي يرتبط التباين الكلي في تدابير تحول سجل في التعبير الجيني مع التقدم في السن الأب عند الولادة (ص = -.283، R 2 = 0.08، ص = 0.03، عدد من الموضوعات = 57). لتقييم آثار سن الأب، وكانت أعمار الأب المتاحة ل78 طفلا يعانون من مرض التوحد و57 طفلا السيطرة. للمقارنة مباشرة التباين ميكروأري العام في الأطفال الذين يعانون من التوحد للأطفال الآباء كبار السن، قسمنا المواضيع التي كتبها عمر الأب الوسيط عند الولادة في دراستنا (31 عاما)، وخلق مجموعات 2: 1) الأطفال من الآباء الأصغر سنا (أقل من 31 سنة) (65 المواضيع: 30 الضوابط و35 طفلا يعانون من مرض التوحد)؛ و2) الأطفال من الآباء الأكبر سنا (31 عاما أو أكبر) (70 المواضيع: 27 الضوابط و43 طفلا يعانون من مرض التوحد). قارنا مستويات متوسط ​​التباين الكلي بين الأطفال الذين يعانون من التوحد والضوابط الآباء الأكبر سنا والأصغر سنا. كما هو متوقع، وجدنا أن التباين الكلي هو نفسه في أطفال الآباء كبار السن والأطفال الذين يعانون من التوحد مع الآباء في أي عمر (الشكل 3B). وجدنا أن جمعية التوحد مع انخفاض وجد التباين الكلي فقط في الأطفال من الآباء الأصغر سنا وتمثل الفرق من 0.78 الانحرافات المعيارية ضمن العينة (ع = 0.0007) (الشكل 3B). أشرطة الخطأ تمثل الخطأ المعياري.
دوى: 10.1371 / journal.pone.0016715.g003

بسبب زيادة سن الأب والتوحد وتتصل على حد سواء سلبا على التباين الكلي في التعبير الجيني، وكان من المتوقع أن التباين الكلي في التعبير الجيني للأطفال الآباء كبار السن ستكون مماثلة لتلك التي في الأطفال الذين يعانون من التوحد.لتأكيد هذه الفرضية، أجرينا انقسام الوسيط للموضوعات التي كتبها عمر الاب (الوسيط = 31 سنة) وتقييم الاختلافات في التباين الكلي في التعبير الجيني بين الأطفال الذين يعانون من التوحد والضوابط في مجموعات من الأطفال من الآباء الأكبر سنا والأصغر سنا. كما هو متوقع، وجدنا أن التباين الكلي هو نفسه في دم الأطفال من الآباء الأكبر سنا كما في دم الأطفال المصابين بالتوحد من الآباء من جميع الفئات العمرية (الشكل 3B). وجدنا أن جمعية التوحد مع انخفاض عثر التباين الكلي فقط في الأطفال من الآباء الأصغر سنا (ع = 0.0007) (الشكل 3B). كما هو متوقع من علاقة سلبية، في التحليل تقسيم الوسط، التباين في التعبير الجيني في دم الأطفال سيطرة الآباء كبار السن وبشكل ملحوظ انخفضت مقارنة للسيطرة على الأطفال من الآباء الأصغر سنا (p = 0.03) (الشكل 3B).
يرتبط التباين انخفاض في التعبير الجيني للأسفل تنظيم الجينات المسؤولة عن تنظيم النسخ (الشكل 4 والجداول S2 - S4)

لتقييم لآلية محتملة الكامنة وراء انخفاض التباين في التعبير الجيني في دم الأطفال المصابين بمرض التوحد أو من الآباء الأكبر سنا، قمنا بتحليل الاختلافات التعبير الجيني محددة بين مجموعات الدراسة. وتمت مقارنة أنماط التعبير الجيني في دم الأطفال المصابين بالتوحد والسيطرة أطفال الآباء كبار السن لأنماط التعبير الجيني في دم الأطفال سيطرة الآباء الأصغر سنا. أولا، لوحظ أن في دم الأطفال المصابين بمرض التوحد والأطفال من آباء كبار السن، كان هناك العديد من كبير ينظم أسفل الجينات أكثر من يصل ينظم الجينات (الشكل 4A). في المقارنة بين الأطفال المصابين بمرض التوحد للأطفال من الآباء الأصغر سنا، هناك 2093 الجينات التي كانت إلى حد كبير بانخفاض ينظم من قبل ما لا يقل عن 1.1 أضعاف، وفقط 641 الجينات التي يصل تنظيمها. في دم أطفال الآباء كبار السن مقارنة مع الأطفال من الآباء الأصغر سنا كانت هناك 1476 بانخفاض التنظيم و 764 الجينات تصل التنظيم. لتحديد ما إذا كانت نفس الجينات أعلى أو لأسفل التنظيم في الأطفال الذين يعانون من التوحد والأطفال من الآباء كبار السن، قارنا قوائم الجينات وتقييم درجة من التداخل. التداخل بين الجينات التي كانت أسفل أو لأعلى ينظم في الأطفال الذين يعانون من التوحد وكان الأطفال من الآباء الأكبر سنا مهم للغاية. كانت هناك 593 الجينات التي تم تنظيمها أسفل في كل من الأطفال الذين يعانون من التوحد والأطفال من الآباء الأكبر سنا (الشكل 4B) (مربع كاي 2071، ص <0.000001) و 145 الجينات التي كانت على حد سواء في كل المقارنات (تشي مربع 849 التنظيم حتى، ف <0،000001).

تحميل:
الرقم 4. يتم إثراء الجينات ينظم أسفل لمسارات البيولوجية المتعلقة النسخ والزنك.

وأجريت التحليلات التقليدية التعبير الجيني. تم تجهيز المجهرية وتلخيصها باستخدام الجيش الملكي المغربي. وكانت بعد تلخيص مستويات التعبير الجيني تطبيع quantile بسبب الخلافات مستوى المجموعة المعروفة على مستوى التوزيع. تم تصفيتها مجموعات التحقيق لتلك التي كانت تسمى في الوقت الحاضر لا يقل عن 50 من 146 عينة. الشكل 4A يظهر أن هناك أكثر أسفل التنظيم من الجينات تصل التنظيم في دم الأطفال المصابين بمرض التوحد والأطفال من الآباء كبار السن بالمقارنة مع الأطفال من الآباء الأصغر سنا. يظهر 4B تداخل كبير جدا (خي مربع = 2085، p <0.00001) من الجينات أسفل التنظيم في الأطفال الذين يعانون من التوحد والأطفال من الآباء الأكبر سنا. يوضح الشكل 4C أن تداخل الجينات ينظم أسفل يتم إثراء للمسارات البيولوجية المرتبطة النسخ والزنك.
دوى: 10.1371 / journal.pone.0016715.g004

لتحديد ما إذا تم تخصيب هذه الجينات المتداخلة لبعينها مسارات بيولوجية، وكان يستخدم DAVID لإجراء تحليل المسار. كخلفية، استخدمنا 25146 مجموعات التحقيق التي كانت فوق لدينا خلفية قطع اشتراط أن كانت تسمى في الوقت الحاضر لا يقل عن 50 من أصل 146 عينة. وأشار تحليل المسار الذي مسارات متعددة ترتبط مع تنظيم النسخي وبدعم من قواعد بيانات مستقلة متعددة، مثل GOTERM، BIOCARTA، مرض OMIM، وما إلى ذلك، وقد أثرى داخل مجموعة مشتركة من الجينات التي تم تنظيمها لأسفل في الأطفال الذين يعانون من التوحد والأطفال من الآباء الأكبر سنا (الشكل 4C). الأهم من ذلك، وجدنا أيضا أن نفس مسارات وقد أثرى في قوائم الجينات التي كانت إلى حد كبير ينظم أسفل ولكن ليس مشتركة بين الأطفال الذين يعانون من التوحد والأطفال من الآباء الأكبر سنا (الجدول S2)، أي كان هناك تداخل في مسارات بيولوجية حتى عندما تكون محددة كانت الجينات غير متطابقة. مسارات هامة ترتبط بجينات ينظم يصل (الجدول S3 كانت) أقل في العدد وليس تظهر لتقديم أي فهم الآلية للتغيرات العالمية في تنظيم التعبير الجيني. تحليل المسارات قوائم الجينات تم الحصول عليها باستخدام انقطاع أكثر صرامة (51٪ الحاضر وتغيير 1.25 أضعاف) أبرزت العديد من نفس الممرات المتصلة بالنظام النسخي على الرغم من أن القوائم الجينات أقصر بكثير (72 مقارنة مع 593 الجينات في قائمة متداخلة أسفل تنظيم الجينات) (الجدول S4).
عبر التحقق من صحة (الرقم S1 والجدول S1)

لتقييم مدى متانة النتائج التي توصلنا إليها، وكانت المجموعات التجريبية مقسمة إلى أداء الإحصائي عبر التحقق من الصحة. على سبيل المثال، تم تقسيم مجموعة من 82 طفلا يعانون من مرض التوحد في 2 مجموعات من 41 طفلا التي كانت متوازنة لعمر الاب ودفعة ميكروأري المسح الضوئي (Autism1 وAutism2)، ومجموعة من الأطفال مع آبائهم كبار السن (> 30 سنة) تم تقسيمها إلى تم تقسيم 2 مجموعات من 14 طفلا (قديم father1 وfather2 قديم)، ومجموعة من الأطفال من الآباء الأصغر سنا (<أو = 30 سنة) إلى 2 مجموعات من 14 طفلا (father1 يونغ ويونغ father2). وفيما يتعلق التباين في التعبير الجيني (الشكل S1)، عبر التحقق من التوحد مقابل الأطفال من الآباء الشباب بقيت كبيرة في كل التحليلات، في حين أن الفرق بين أطفال الآباء كبار السن والأطفال من الأب الأصغر لم يعد كبيرا (الشكل S1) . وجدت عبر التحقق من صحة باستخدام الارتباط بيرسون ان عمر الاب ارتبط بشكل كبير داخل الجماعة Conrol1 (ع = 0.02) ولكن ليس في المجموعة Control2. إن عدم وجود في التحقق من صحة عريضا من آثار سن الأب يبدو مرتبطا إلى انخفاض القوة نظرا لوجود عدد أصغر من المواضيع لكل مجموعة في تحليل آثار العمر، كما كانت وسيلة من مجموعات فرعية مماثلة لتلك التي من الأطفال الذين يعانون من التوحد (الرقم S1).
وأشار عبر المصادقة على تحليل المسارات أن هذه النتائج كانت قوية للغاية.قوائم الجينات كبيرة من المجموعات الفرعية (Autism1 مقابل يونغ father1، Autism2 مقابل يونغ father2، قديم father1 مقابل father1 يونغ، وقديم father2 مقابل father2 يونغ) وأشار إلى أنه في جميع الحالات، إلى حد كبير بانخفاض تنظيم الجينات في الأطفال الذين يعانون من التوحد أو الأطفال من وإثراء الآباء الأكبر سنا عن جينات لها دور في النسخ (الجدول S1). كما لوحظ في هذه التحليلات أنه في جميع الحالات، وقد أثرت أيضا مجموعات من الجينات التي تنظمها باستمرار لإصبع الزنك البروتينات C2H2 وعن جينات لها دور في مسارات الزنك. يوجد الزنك دورا موثقة جيدا في النمو العصبي [36]، [37]، [38] وأيضا يلعب أي دور مهم في استقرار العديد من البروتينات المشاركة في النسخ [38]، مما يوحي بأن الآثار بوساطة الزنك على النسخ قد يكون بشكل خاص المهم في المساهمة في الآثار العالمية على التعبير الجيني.
تثبيط النسخ يؤدي إلى تباين انخفضت في التعبير الجيني (الشكل 5)

وأظهر تحليل المسارات أن المنظمين النسخ وأثرت في مجموعة فرعية من الجينات التي تم تنظيمها لأسفل في الأطفال الذين يعانون من التوحد والتحكم أطفال الآباء كبار السن. وهذا يشير إلى التقلبات النسخ قد تكون الآلية الكامنة وراء التباين انخفاض في التعبير الجيني في هذه المجموعات من الأطفال. لاستكشاف هذه الفرضية، استخدمنا مجموعة البيانات المتاحة علنا لدراسة ما إذا كانت تثبيط النسخ يمكن أن يؤدي إلى تباين انخفضت في التعبير الجيني. في دراسة التعبير الجيني، وهو سرطان الرئة خط الخلية البشرية، A549، تم التعامل مع مثبطات النسخ لمدة أربع ساعات. العلاج مع مستويات عالية من sapphyrin (ن = 3، ص = 0.07)، فئة جديدة من النسخ المانع، أو أكتينوميسين D (ن = 3، ص = 0.04) أدى إلى انخفاض في التباين في التعبير الجيني بالمقارنة مع السيطرة العلاج مع مانيتول (الشكل 5). لديهم مستويات منخفضة من sapphyrin أي تأثير على التباين في التعبير الجيني. عندما كان يتم تجميع مجموعات الدراسة إلى زيادة القوة، أكتينوميسين D (ن = 3) + sapphyrin عالية (ن = 3) + مانيتول، (ن = 3)، وكان تأثير النسخ تثبيط (ن = 3) مقابل انخفاض sapphyrin على درجة عالية انخفاض كبير في التباين في التعبير الجيني (ع = 0.003) (الشكل 5).

تحميل:
الرقم 5. مثبطات النسخ تؤدي إلى تباين انخفضت في التعبير الجيني.

بيانات التعبير الجيني من عرض مجموعة البيانات المتاحة علنا ​​أن علاج خط خلية سرطان الرئة مع أكتينوميسين D وجرعة عالية من النتائج sapphyrin في انخفاض التباين في التعبير الجيني بالمقارنة مع العلاج مع مانيتول أو جرعة منخفضة من sapphyrin. أشرطة الخطأ تمثل الخطأ المعياري.
دوى: 10.1371 / journal.pone.0016715.g005

نقاش

دراسة التباين في توزيع التعبير الجيني يمثل نهجا جديدا لتحليل التعبير الجيني. لأن التغيرات في عدد محدود من الجينات لا يمكن أن تشكل تغييرا في شكل كامل توزيع التعبير الجيني، والتغيرات في التباين تشير التعديلات على المستويين العالمي للتنظيم التعبير الجيني. هذه "الطيور نظرة" من مستويات التعبير الجيني يتناقض مع النهج الذي يركز على الجينات التي تسعى إلى تحديد جينات معينة أو الممرات التي تختلف بين المجموعات. في حين النهج جين معين مفيدة أنها قد يغيب عن التغييرات التي تحدث على الصعيد العالمي من تنظيم التعبير الجيني. النهجين، وبالتالي، تمثل النهج حتى الآن يحتمل أن تكون مجانية متميزة لفهم الحجم الكامل من آثار على تنظيم التعبير الجيني. نحن هنا استخدام نهج جديد لدينا دراسة توزيع التعبير الجيني لربط التباين انخفاض في مستويات التعبير الجيني مع تشخيص مرض التوحد وعوامل الخطر لمرض التوحد، وزيادة سن الأب. نحن أثنى هذا النهج العالمي مع تحليلات محددة الجين الذي أشار إلى أن التغيرات في مستويات عالمية من الجينات تنظيم التعبير قد تكون ذات صلة إلى تغييرات واسعة في تنظيم النسخي. وأخيرا، فإننا عزز الدور المحتمل لتنظيم النسخ بإظهار مع مجموعة البيانات المتاحة علنا ​​يمكن أن تثبيط النسخ، في الواقع، يؤدي إلى انخفاض التباين في توزيع مستويات التعبير الجيني.
مستويات عالمية من تنظيم التعبير الجيني قد تكون ذات أهمية خاصة في فهم الأساس المرضية للأمراض مثل التوحد حيث تتأثر أنظمة متعددة. وهذا صحيح لأن التعديلات على المستوى العالمي من الجينات تنظيم التعبير يمكن أن تكون مشتركة عبر الأنظمة حتى عندما كانت جينات معينة الأنسجة المتأثرة بهذه التغيرات العالمية المختلفة. على سبيل المثال، في الدراسة الحالية، على الرغم من أنماط التعبير الجيني في الدماغ والدم ومن المعروف أن تكون مختلفة، فمن الممكن أن في أدمغة الأطفال المصابين بالتوحد، وانخفض التباين في التعبير الجيني كما هو الحال في الدم. وبالتالي، فمن الممكن أن الوسيط المشترك، وهو تغيير على الصعيد العالمي من تنظيم التعبير الجيني، يمكن أن تقدم تفسيرا موحدا لتأثيرات متعددة النظامية من المرض. من خلال فهم أن مستويات عالمية من تنظيم التعبير الجيني يمكن أن تتعطل في المرض، يصبح من الواضح أن استهداف مستويات عالمية من تنظيم التعبير الجيني قد تكون أيضا العلاجية، وهي فكرة بدعم قوي من العلاجات الناجحة مثل مثبطات HDAC في اضطرابات الصحة العقلية والسرطان [39 ]. ومن المثير للاهتمام، ومن المعروف أن مثبطات HDAC أن تؤثر على المناعة والغدد الصماء، والنظم العصبية، وبالتالي إعطاء دعم إضافي لفكرة أن استهداف عالميا الجين تنظيم التعبير يمكن أن تؤثر على أنظمة متعددة [14]، [39]، [40]، [41].
جمعية عمر الاب مع التباين الكلي في التعبير الجيني في الدم من الاصحاء مثيرة للاهتمام. في دراستنا، وانخفضت كان التباين في التعبير الجيني عامل خطر لتشخيص مرض التوحد. أن عامل خطر آخر راسخة لمرض التوحد، وزيادة سن الأب، كان مرتبطا مع انخفاض مماثل في التباين يثير احتمال إثارة للاهتمام أن زيادة مخاطر المرتبطة التوحد في الأطفال من الآباء الأكبر سنا يمكن بوساطة التغيرات في مستويات العالمية للتنظيم التعبير الجيني أو بواسطة أبويا تنتقل العوامل المرتبطة بالعمر التي ترتبط التغييرات في التنظيم العالمي في التعبير الجيني. وبعبارة أخرى، لها تأثير على الصعيد العالمي من تنظيم التعبير الجيني ينتقل عن طريق الآباء الأكبر سنا قد تعمل على زيادة احتمال أن التشوهات العصبية النمائية سيحدث وبالتالي زيادة معدلات مرض التوحد لدى الأطفال لآباء كبار السن. تحديد ما إذا كانت هذه الفرضية صحيحة تتطلب دراسة مستقبلية واسعة النطاق التي قيمت النماذج الإحصائية سواء زيادة معدلات مرض التوحد لدى الأطفال لآباء كبار السن تم بوساطة إحصائيا من آثار على التباين في التعبير الجيني.
جمعية التباين في التعبير الجيني مع التقدم في السن الأب هي أيضا مثيرة للاهتمام لأنه يشير إلى أن الآباء قد نقل العوامل التي تؤثر على مستويات عالمية لتنظيم التعبير الجيني في ذرية. وقد سبق المرتبط بالعمر الأب مع النمط الظاهري الجيني آخر، وزيادة طول التيلومير، مشيرا إلى أن، من حيث المبدأ، والخصائص الجينومية العالمية يمكن أن تكون حساسة لعمر الاب [42]، [43]. واقترح الآليات الممكنة لنقل العوامل التي تؤثر على مستويات عالمية من الجينات تنظيم التعبير من قبل جمعية الشيخوخة مع دي نوفو الجرثومية الطفرات خط والتغيرات العالمية في مثيلة الحمض النووي [44]. كل من هذه الخصائص، إذا تنتقل من الأب إلى الأبناء، يمكن أن تؤثر على التنظيم العالمي في التعبير الجيني. ونظرا للعدد الهائل من التغييرات التعبير الجيني التي تحدث في جميع أنحاء التنمية، فهم الكيفية التي يمكن أن تنتقل الآثار العالمية بشأن تنظيم التعبير الجيني عبر خط الجرثومية للتأثير في نهاية المطاف التباين الكلي في التعبير الجيني في الخلايا المتمايزة يمكن أن يكون حاسما في فهمنا لالجينومية كيف العام وتنتقل الخصائص لوتؤثر على وظيفة من أنواع مختلفة من الخلايا جدا.
أوجه التشابه الدراسة الحالية لعملنا في الفئران تتحمل أيضا مناقشة. وجدنا في الفئران أن هناك عوامل جينية تصرفت أثناء نمو المخ في وقت مبكر للحصول تغييرات في سلوك الكبار التي كانت مصحوبة بتغييرات في التباين في التعبير الجيني [20]. وفي دراسة منفصلة، ​​وجدنا أن نفس السلوك قرن آمون التي تعتمد على أحيلت أبويا لذرية على الرغم من الآباء لم تكن موجودة لتربية يدل على أن جرثومة جينية خط نقل من العوامل التي أثرت على نمو الدماغ والسلوك، والتباين في التعبير الجيني [45] . في التوحد وعوامل جينية تنتقل من الأب المتعلقة بالعمر كما تم توريط [23]، [26] وفي الدراسة الحالية كان مرتبطا سن الأب مع وجود اختلافات في التباين في التعبير الجيني في عموم السكان. على الرغم من أنه في حاجة كبيرة إلى مزيد من الدراسة، سواء خطوط العمل تشير إلى وجود جينية تنتقل من الأب العوامل في كل من الفئران والبشر التي يمكن أن تؤثر على نمو الدماغ ومستويات عالمية من تنظيم التعبير الجيني.
تغييرات في التباين الكلي في التعبير الجيني في الخلايا الليمفاوية الدموية المحيطية هي أيضا موضع اهتمام. الأطفال الذين يعانون من مرض التوحد والشذوذات المناعية وذكرت سابقا التي تم العثور عليها الخلافات التعبير الجيني في الخلايا المناعية للأطفال المصابين بالتوحد [8]، [9]، [46]. كان أكثر إثارة للدهشة كان مرتبطا النتائج في هذه الدراسة أن زيادة سن الأب مع نفس العالمي النمط الظاهري التعبير الجيني والتناوبات محددة في المسارات البيولوجية المتعلقة النسخ في الاصحاء كما كان مرتبطا مع تشخيص مرض التوحد. كما تمت مناقشته، وجود علاقة لعمر الاب تشير إلى أن العوامل المؤثرة على الصعيد العالمي من الجينات تنظيم التعبير قد ينتقل عبر خط الجرثومية. بالإضافة إلى ذلك، النتائج في الدم تشير إلى إمكانية آثار سن الأب على وظيفة المناعة. ويقترح جمعية لزيادة سن الأب مع وظيفة جهاز المناعة عن طريق وصلة المشترك بين زيادة سن الأب والاضطرابات النفسية مثل الفصام والاضطراب الثنائي القطب، والتوحد، وجمعية من هذه الاضطرابات مع مجموعة مشتركة من تشوهات المناعية التي تتضمن زيادات في موالية السيتوكينات -inflammatory، IL-1beta وIL-6 [47]، [48]. وهناك تأثير أكثر عمومية من العمر الأب على وظيفة المناعة يبدو معقولا. ارتبط زيادة عمر الاب يعانون من ضعف في القدرة العصبي أثناء الرضاعة والطفولة في عموم السكان [34] ومع زيادة في "خارجيا" السلوكيات في عموم السكان [49]. نظرا للروابط بين سن الأب، واضطرابات neurodevelopomental، وظائف المناعة، ويبدو أن عمر الأب قد يكون لها أيضا تأثير أكثر المعمم على وظائف المناعة كما تبين أن يكون على النمو العصبي.
وأخيرا، اقترح المناهج التقليدية لتحليل التعبير الجيني آلية محتملة للتغيرات في التعبير الجيني التباين. وجدنا تخصيب عن جينات لها دور في تنظيم النسخي في الجينات التي تم تنظيمها إلى أسفل فيما يتعلق عمر الاب والتوحد. وكان تحليل آثار النسخ تثبيط على التباين الجيني داعمة لفرضية أن أسفل اللائحة من المنظمين النسخي قد تكون مسؤولة عن الفرق انخفضت في التعبير الجيني في الدراسة الحالية. أيضا من الفائدة وجدنا تخصيب للجينات التي تنظمها والزنك، وعنصرا هاما من العديد من عوامل النسخ. منذ أن تم إثبات أن اللدونة العصبية وغالبا ما تعتمد النسخ [50]، [51]، فإنه يبدو من المعقول أن تغيير في النظام العام من النسخ يمكن أن يؤثر سلبا على النمو العصبي. على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الدراسة، واقتراح تحليل المسارات النسخ التقلبات في التوحد يتسق مع النتائج الجينية التي ترتبط طفرات في عوامل النسخ العامة الذين يعانون من اضطرابات النمو العصبي بما في ذلك مرض التوحد [5]. أهمية محتملة من الزنك هي أيضا موضع اهتمام نظرا لتقرير صدر مؤخرا من الزنك نسبة / النحاس انخفضت في الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد [52].
عدة أسطر من الأدلة بما في ذلك الربط الجينية [5]، [6]، الدراسات الدوائية [10]، [11]، [12]، [53]، وجمعيات لوحظ في الدراسة الحالية تشير إلى أن الاختلافات في مستويات عالمية في التعبير الجيني قد يساهم التنظيم للخطر لاضطرابات النمو العصبي بما في ذلك مرض التوحد. جمعية التباين في التعبير الجيني مع التقدم في السن الأب في الاصحاء تشير إلى أن العوامل المؤثرة على الصعيد العالمي من الجينات تنظيم التعبير قد ينتقل عبر خط الجرثومية. النتائج في الخلايا المناعية تشير إلى أن مستويات عالمية من الجينات تنظيم التعبير قد يؤثر أنظمة أخرى من الدماغ. وأخيرا، يشير تحليل المسارات أن التنظيم تغير من النسخ قد تكمن وراء تناقص والفرق قد تزيد من خطر لمرض التوحد. فهم أكثر دقة للآليات والتأثير البيولوجي للجمعيات ذكرت مع التباين الكلي في التعبير الجيني تمثل مجالات هامة للبحث في المستقبل.

دعم المعلومات

الرقم S1.

عبر التحقق من الصحة. ويصف الشكل تدفق العمل المستخدمة لعبر التحقق من الصحة. لفترة وجيزة، تم تقسيم المجموعات التجريبية في نصف لإنشاء 6 مجموعات فرعية التي كانت توازن لدفعة المسح الضوئي (autism1، autism2، وأطفال fathers1 كبار السن والأطفال من fathers2 كبار السن والأطفال من fathers1 الأصغر سنا، والأطفال من fathers2 الأصغر). أ) يظهر عبر التحقق من صحة التغيرات في التعبير الجيني التباين. وسائل autism1، autism2، father1 كبار السن، والأب الأكبر سنا 2 أقل من وسائل الأب الأصغر 1 و 2، ولكن فقط في المجموعات الفرعية التوحد تختلف اختلافا كبيرا. ب) يدل على تداخل كبير بين الجينات التنظيم إلى أسفل في autism1 مقابل father1 الشباب وautism2 مقابل الشباب father2 (خي مربع = 866.6، p <0.00001). ج) يدل على تداخل كبير في الجينات التنظيم عليها في القديم father1 مقابل father1 الصغار والكبار father2 مقابل father2 الشباب (خي مربع = 10.4، ص = 0.0013).
دوى: 10.1371 / journal.pone.0016715.s001
(TIFF)

الجدول S1.

عبر المصادقة على تحليل المسارات الجينات التنظيم إلى أسفل. وقد تم تحليل المسار على قوائم الجينات كبيرة (P <0.05، التغير المطلق أضعاف> 1.1) من قواعد البيانات عبر المصادقة (autism1 مقابل الأصغر سنا father1، autism2 مقابل father2 الشباب، قديم father1 مقابل father1 الشباب، البالغ من العمر father2 مقابل الد الشاب 2). ويوضح الجدول أن مجموعات البيانات عبر التحقق من صحة أبرزت نفس إثراء المسارات البيولوجية المتعلقة النسخ والزنك.
دوى: 10.1371 / journal.pone.0016715.s002
(PDF)

الجدول S2.

غير متداخلة الجينات ينظم أسفل. وقد تم تحليل المسار على قوائم كبيرة الجين (P <0.05، مطلق التغيير أضعاف> 1.1) من الجينات التي تم تنظيمها أسفل في التوحد أو أطفال الآباء كبار السن وعدم التداخل مع المجموعة الأخرى .
دوى: 10.1371 / journal.pone.0016715.s003
(PDF)

الجدول S3.

يصل ينظم مسارات. وقد تم تحليل المسار على قوائم كبيرة الجين (P <0.05، التغير المطلق أضعاف> 1.1) من الجينات التي كانت في التوحد أو أطفال الآباء كبار السن التنظيم الأعلى.
دوى: 10.1371 / journal.pone.0016715.s004
(PDF)

الجدول S4.

تحليل المسارات مع زيادة صرامة لائحة الجينات الاختيار. وقد تم تحليل المسارات على قوائم كبيرة الجين (P <0.05، التغير المطلق أضعاف> 1.25، والمكالمات الحالية> 51٪) من الجينات التي تم تنظيمها لأسفل في التوحد وأطفال الآباء الأكبر سنا. ويبين الجدول أن نفس مسارات وأثرى كما هو الحال مع أقل صرامة قائمة الجينات الاختيار.
دوى: 10.1371 / journal.pone.0016715.s005
(PDF)

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #35  
قديم 11-04-2015, 08:32 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 

الزنك لنقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب: مزدوجة التعمية التجريبية الابتدائية وحده، وجنبا إلى جنب مع المنشطات تسيطر عليها وهمي




الهدف: استكشاف آثار مكملات الزنك في الأطفال الأمريكيين مع نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD). ذكرت المحاكمات شرق أوسطي فائدة كبيرة 13-40 ملغ الزنك عنصر مثل كبريتات.

الطريقة: نحن عشوائيا 52 طفلا تتراوح أعمارهم بين 6-14 مع DSM-IV ADHD لمكملات الزنك (15 ملغ كل صباح [QAM] أو مرتين يوميا [محاولة] كما غليسينات، ن = 28) أو المتطابقة همي (ن = 24) لمدة 13 أسبوعا: 8 أسابيع وحيد ثم 5 أسابيع مع إضافة مد المنشطات (AMPH). وكانت الجرعة AMPH لمدة 2 أسابيع ثم الأمثل سريريا من قبل الأسبوع 13. الزنك غليسينات اختير لها الانزعاج الهضمي أقل من كبريتات موحدة الوزن. وكانت الفرضيات أن الزنك من شأنه أن يحسن الغفلة أكثر من همي حسب حجم تأثير د> 0.25 في 8 أسابيع؛ سوف الزنك + AMPH تحسين أعراض ADHD أكثر من العلاج الوهمي + AMPH التي كتبها د> 0.25، والجرعة المثلى من AMPH مع الزنك ستكون أقل 20٪ من دواء وهمي. أدى تحليل مؤقت من قبل المعهد الوطني للصحة العقلية المطلوبة في زيادة الجرعة، حتى أن 20 على 15 ملغ / يوم QAM و 8 على 30 ملغ / يوم (15 ملغ محاولة)

النتائج: وأيدت فقط الفرضية الثالثة: ملغ الأمثل / كغ AMPH جرعة مع محاولة والزنك بنسبة 37٪ من دواء وهمي. وكانت النتائج السريرية الأخرى ملتبسة، وأحيانا لصالح الزنك، وأحيانا همي، ولكن التدابير العصبية موضوعية يفضل معظمهم من محاولة الزنك (د = 0،36 حتي 0،7). وكانت اختبارات السلامة والأحداث السلبية لا تختلف بين المجموعات. لم ضعاف النحاس والحديد في الدم المؤشرات بنسبة 8 أسابيع من 30 ملغ / يوم الزنك.

الخلاصة: الجرعات التي تصل إلى 30 ملغ / يوم من الزنك كانت آمنة لمدة 8 أسابيع على الأقل، ولكن الاثر السريري غامضا إلا من أجل الحد من 37٪ في الجرعة المثالية المنشطات مع الزنك 30 ملغ / يوم (وليس مع 15 ملغ). الأسباب المحتملة لفرق من تقارير شرق أوسطي تشمل الوجبات الغذائية المستوطنة، وعلم الوراثة السكانية، ومعدل نسبي من نقص الزنك، والاختلاف في التغذية الخلفية، وعدم كفاية الجرعة أو الاستيعاب، أو أنيون الخطأ (قد يكون كبريتات ضرورية لفائدة المبلغ عنها). الجرعة قد يكون من المهم بوجه خاص: ظهرت جميع مزايا مثيرة للإعجاب بصريا على همي فقط مع 15 ملغ محاولة بدلا من مرة واحدة في اليوم. بحث في المستقبل يجب استخدام جرعات أكبر من 15 ملغ / يوم، وتوفير الأساسي الموصى بها تكملة البدل اليومي / الفيتامينات المتناولة / المعدنية للجميع من أجل توحيد التغذية الخلفية، حدد المشاركون لانخفاض الزنك، والنظر في مسألة التفاعل أنيون
http://online.liebertpub.com/doi/abs.../cap.2010.0073

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #36  
قديم 11-04-2015, 08:39 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي وهناك دور للالزنك متشابك في ProSAP / شانك PSD سقالة تشوه في اضطرابات طيف التوحد

 

الكلمات الدالة:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/1...neu.22089/full



  • Shank3.
  • Shank2.
  • فيلان متلازمة مكديرمد.
  • 22q13.
  • زد 2+

ملخص


إنشاء وصيانة الاتصالات متشابك وكذلك اللدونة متشابك من العوامل الحاسمة من أجل وظيفة المخ المعتادة. خصائص وظيفية من المشبك تعتمد إلى حد كبير على الإعداد الجزيئي للبروتينات متشابك. بروتينات متعددة المجالات من ProSAP / شانك قانون الأسرة باعتبارها عناصر تنظيم السقالات الرئيسية للكثافة بعد المشبكي (PSD). ومن المثير للاهتمام، وقد تم ربط البروتينات ProSAP / شانك في نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic لمجموعة متنوعة من اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) بما في ذلك فيلان مكديرمد متلازمة، وتم الإبلاغ تحرير ProSAP / شانك في مرض الزهايمر. على الرغم من أن الآلية الجزيئية الدقيقة للخلل في هذه البروتينات لا تزال غير واضحة، وهو نموذج الناشئة هو أن الطفرات أو الحذف يضعف الدوائر العصبية عن طريق تعطيل تشكيل، اللدونة ونضوج نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic. العديد من البروتينات المرتبطة مديرية الأمن العام أي إس دي إس هي جزء من مجمع تتمحور حول البروتينات ProSAP / شانك والعديد من الشركاء التفاعل ProSAP / شانك تلعب دورا في الإشارات داخل العمود الفقري شجيري. التداخل مع أي من أعضاء هذا المجمع إشارات قد يغير الانتاج ودفع النظام نحو ضعف متشابك. واستنادا إلى البيانات الأخيرة، فمن الممكن أن إجراءات متضافرة من ProSAP / شانك والزنك 2+ ضروري لسلامة الهيكلية للPSD. هذا التفاعل قد ينظم تكوين مستقبلات بعد المشبكي، ولكن أيضا إشارات عبر التشابك. قد يكون من الممكن أن العوامل البيئية مثل التغذية الزنك الوضع 2+ أو أيونات المعادن التوازن في تتقاطع العام مع هذا المسار متميزة تتمحور حول البروتينات ProSAP / شانك ورفع القيود عن أي من هذين العاملين قد يؤدي إلى أي إس دي إس. © 2013 المؤلفان. بيولوجيا الأعصاب التنموي التي نشرتها وايلي الدوريات، وشركة تطوير Neurobiol 74: 136-146، 2014


PROSAP / SHANK وأي إس دي إس


فقدان نسخة واحدة من ProSAP2 / Shank3 في البشر تساهم إلى حد كبير في سلوك التوحد في فيلان مكديرمد متلازمة (متلازمة حذف 22q13) (Bonaglia وآخرون، 2001؛ فيلان وآخرون، 2001؛ ويلسون وآخرون، 2003؛ مانينغ وآخرون .، 2004). معظم حالات فيلان مكديرمد متلازمة هي نتيجة لإزالة فواصل نوفو في الذراع الطويلة من كروموسوم 22 يسبب microdeletion من كروموسوم 22 الذي جزء من الذراع الطويلة البعيدة (ف) من الكروموسوم مفقود (وونغ وآخرون، 1995) . وتتميز هذه المتلازمة التي كتبها معتدلة إلى التخلف العقلي العميق، ونقص التوتر حديثي الولادة، تأخر في النمو العالمي، من الطبيعي أن النمو المتسارع، غائبة إلى تأخر بشدة خطاب (مانينغ وآخرون، 2004)، وميزات تشوه طفيفة (فيلان، 2008). ووصف السلوك بأنه "التوحد مثل" مع الدفاعي عن طريق اللمس، والقلق في المواقف الاجتماعية، وتجنب الاتصال بالعين، والسلوك في التنبيه الذاتي. تعتمد على التحليل الإحصائي محدودة، تم تقدير معدل حدوث الوقوع في نطاق 2،5 حتي 10 لكل مليون ولادة (Trabacca وآخرون، 2011). وهذا المعدل يزيد على الأرجح مع تحسين الأدوات الوراثية، لأن حتى الآن، العديد من الأفراد مع هذا الحذف قد يتطلب اثنين أو أكثر من الدراسات كروموسوم قبل الكشف عن الحذف (فيلان وآخرون، 2001). في الوقت الحاضر، علاج فيلان مكديرمد متلازمة هي أعراض وداعمة وتعالج الأعراض الفردية لكل مريض. يبدو أن haploinsufficiency من الجين ProSAP2 / Shank3 لتقديم وصلة الأكثر مباشرة لأحد أعضاء الأسرة البروتين ProSAP / شانك إلى ASD. بالإضافة إلى ذلك، تم مؤخرا ذكرت الطفرات المرتبطة بالتوحد في ProSAP1 / Shank2، ProSAP2 / Shank3، وShank1 (دوراند وآخرون، 2007؛ Moessner وآخرون، 2007؛ غوتييه وآخرون، 2009؛ بركل وآخرون، 2010؛ . بينتو وآخرون، 2010؛ ساتو وآخرون. 2012).

وكانت الطفرات في ProSAP2 / Shank3 مرتبطة ASD الأولى التي يمكن العثور عليها في ProSAP / شانك أفراد الأسرة وشملت الحذف، الازدواجية، والطفرات نقطة (دوراند وآخرون، 2007؛. Moessner وآخرون، 2007؛. غوتييه وآخرون، 2009). وفي وقت لاحق، تم تحديد الطفرات المرتبطة ASD في ProSAP1 / Shank2 (بركل وآخرون، 2010؛ بينتو وآخرون، 2010)، ومؤخرا في Shank1 (ساتو وآخرون. 2012). يثير الاهتمام والفضول، تم العثور على طفرات في ProSAP1 / Shank2 (C1384T)، وكذلك ProSAP2 / Shank3 (InsG3680) التي قد تؤثر على قدرتها على توطين synaptically بسبب اختلال الزنك ProSAP / شانك C-محطة 2+ -binding مجال SAM . ومع ذلك، والبروتينات ProSAP / شانك ليست هي الجينات الوحيدة لتكون مرتبطة مباشرة مع ASD. تم العثور على طفرات الجينوم، الحذف أو الازدواجية المرتبطة أي إس دي إس في جينات متعددة. يمكن وضعها عددا مذهلا من هذه الطفرات في المسار الافتراضي في نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic مثير، حيث البروتينات سقالة مثل ProSAP1 / Shank2، ProSAP2 / Shank3، Shank1، GKAP، أو LASP1 ويمكن الاطلاع على كثافة بعد المشبكي (PSD) (Grabrucker وآخرون .، 2011A). وعلاوة على ذلك، والبروتينات ProSAP / شانك ربط المجمعات عبر متشابك من Neuroligins وNeurexins (ماير وآخرون، 2004) التي هي الخلية جزيئات الالتصاق التي تنسق اللدونة الهيكلية ما بعد وقبل متشابك (Arons وآخرون، 2012). أنها مستقبلات العنقودية أيضا في مديرية الأمن العام مثل المجموعة الأولى mGluRs (Verpelli وآخرون، 2011)، والتي تتأثر FMRP (X الهش البروتين التخلف العقلي) (هاجيرمان وآخرون، 2010). طفرات / سبق المرتبطة الحذف في كل البروتين المذكورة أعلاه مع أي إس دي إس. ومع ذلك، فمن الممكن أن معظم الجينات التي تم تحديدها يرتبط أي إس دي إس هي جزء من آلية المشتركة التي لا تتأثر إلا عن طريق الطفرات أو الحذف من الجينات، ولكن أيضا من البيئة (مثل معدن أيون التوازن) التي تعمل البروتينات المشفرة .

PROSAP / SHANK والزنك


المشابك الكيميائية تخدم تقاطعات الخلية كما متقدمة للغاية في الجسم، والتي تحتفظ ليونة ملحوظة طوال حياتهم. تحدد هذه اللدونة متشابك قوة انتقال متشابك على أساس النشاط الماضي من المشبك. هذه القوة يمكن عن طريق التضمين آليات إما قبل المشبكي أو بعد المشبكي ويمكن أن تستمر من بضع مئات من ميلي ثانية لأسابيع أو حتى لفترة أطول. وبوساطة آليات اللدونة قصيرة الأجل في الغالب من خلال التعديلات المحلية من البروتينات، في حين اللدونة على المدى الطويل يؤدي إلى تغييرات هيكلية في الاتصالات متشابك وتعتمد على دي نوفو تخليق البروتين (لينش، 2004). يعتبر اللدونة متشابك كأساس لجميع وظائف رئيسية من الدماغ، بما في ذلك عمليات التعلم والذاكرة.

تتميز نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic مثير من قبل cytomatrix بعد المشبكي معقدة بشكل خاص، وPSD. مديرية الأمن العام هو عبارة عن شبكة من البروتينات التي كشف معا، تنبيغ ودمج إشارات متشابك. وبالنظر إلى أن البروتينات ProSAP / شانك تحتل مكانة مركزية في مديرية الأمن العام ولديها مجموعة كبيرة ومتنوعة من الشركاء ملزمة، فإنها يمكن أن تعتبر البروتينات السقالات سيد PSD (Boeckers وآخرون، 2002). وأظهرت دراسات سابقة أن إجراءات متضافرة من ProSAP / شانك وأيونات الزنك ضروري لسلامة الهيكلية للPSD (Grabrucker وآخرون، 2011b).

ضمن الزنك الدماغ 2+ يلعب دورا في انتقال متشابك، بمثابة معدل عصبي الذاتية ومهم لعملية التمثيل الغذائي الحمض النووي والنمو أنيبيب الدماغ (فايفر وبرافرمان، 1982). يتم إثراء أيونات الزنك في الحويصلات قبل المشبكي محطات glutamatergic (فريدريكسون وآخرون، 2005) والزنك 2+ التي يتم تحريرها من الأعصاب الطرفية بربط زد 2+ مستقبلات الغلوتامات ومستقبلات و / أو يدخل المقصورة بعد المشبكي (عساف وآخرون .، 1984؛ هاول وآخرون، 1984؛ لي وآخرون، 2001؛ Fredericksen وآخرون، 2005؛ هوانغ وآخرون، 2008؛. بيسير وآخرون، 2009). داخل الخلية، تم العثور على الزنك 2+ على وجه الحصر تقريبا ببروتينات. يناير وآخرون. (2002) أظهرت أن الزنك 2+ محتوى عناصر أمنية خاصة النقاء مرتفع نسبيا مع 4.1 nmoles / ملغم بروتين وأنه في المختبر عناصر أمنية خاصة مفككين يمكن تجميعها التالية الزنك 2+ ملزمة لالزنك معين 2+ -binding البروتينات (يناير آخرون. ، 2002) وربما تشمل ProSAPs / شانكس التي هي جزء هام من مديرية الأمن العام.

البروتينات ProSAP / شانك (ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3) تمتلك العقيمة ألفا عزر (SAM) المجال C المحطة قادرة على ربط الزنك 2+. حاليا، وقد تم تحديد أكثر من 100 المجالات SAM مختلفة في جينوم الثدييات (Gundelfinger وآخرون، 2006). ومع ذلك، ليس كل مجال SAM قادر على ربط الزنك 2+ (تشياو وباوي، 2005) والمجالات SAM لها وظائف متعددة. ميزة واحدة على سبيل المثال هي القدرة على المنتسبين الذاتي، وتشكيل إما oligomers أو مغاير البوليمرات هومو أو أو في بعض الحالات ملزمة لRNA والحمض النووي (تشياو ETAL. 2004؛ دي Rycker والأسعار، 2004؛ كلمات وآخرون، 2005، تل آخرون، 2006؛ Oberstrass وآخرون، 2006؛. تشياو وآخرون، 2006). وتماشيا مع هذا، المجال ProSAP2 / Shank3 SAM قادر على المنتسبين الذاتي (Naisbitt وآخرون، 1999) وقد تولد عدم التجانس البنيوي والوظيفي عن طريق دمج مختلف ProSAPs / شانكس إلى heteropolymers. وProSAP2 / Shank3 SAM و المجال ProSAP1 / Shank2 SAM ضرورية لتوطين متشابك من البروتين (Boeckers وآخرون، 2005)، ومع ذلك، فإن دور المجال Shank1 SAM أقل وضوحا. تشابه تسلسل بين المجالات SAM من أفراد الأسرة ProSAP / شانك مرتفع للغاية مع ProSAP2 / Shank3 تقاسم 72٪ و 68٪ الهوية مع Shank1 وProSAP1 / Shank2، على التوالي (Gundelfinger وآخرون، 2006). ومع ذلك، يتم تغيير بقايا يسين في ProSAP2 / Shank3 (Leu1742) إلى الفينيل ألانين في Shank1. هذه الأحماض الأمينية هو أمر حاسم لتشكيل صفائح منذ تحور Leu1742 إلى ألانين في ProSAP2 / Shank3 يتداخل مع ProSAP2 / تشكيل ورقة Shank3. وعلى النقيض من ProSAP2 / Shank3 وProSAP1 / Shank2، غير مطلوب المجال Shank1 SAM لتوطين Shank1 لنقاط الاشتباك العصبي (Boeckers وآخرون، 2005) وربما يكون استهدفت بشكل كاف فقط لعناصر أمنية خاصة مع متشكلة ProSAP2 / Shank3 وProSAP1 / سقالة Shank2 (Grabrucker وآخرون، 2011b).

يشكل المجال ProSAP2 / Shank3 SAM بوليمر حلزونية و، مع القدرة البوليمرات مجال ProSAP2 / Shank3 SAM لمحاذاة جنبا إلى جنب، يمكن أن تشكل بنية تشبه ورقة (بارون وآخرون، 2006). ورقة ProSAP2 / Shank3 بالتالي يمكن العثور على طائرة من ألياف حلزونية التي تترك المجالات المتبقية من ProSAP2 / Shank3 تتأثر. بهذه الطريقة، وصحائف تجميعها من ProSAP2 / Shank3 قادرة على التفاعل مع كل من البروتينات مديرية الأمن العام ومكونات هيكل الخلية.

زد 2+ ملزم ينظم كثافة التعبئة من ProSAP / شانك داخل ورقة (بارون وآخرون، 2006) مع الزنك 2+ أيونات تجنيدهم إلى منصات الجزيئات الكبيرة التي جمعتها المجالات SAM (تشياو وباوي، 2005) من ProSAP2 / Shank3 ويحتمل أن تكون ProSAP1 / Shank2 (بارون وآخرون، 2006؛. Gundelfinger وآخرون، 2006). يقع الموقع الزنك 2+ -binding في المجال ProSAP / شانك SAM بطريقة تساعد تشكيل ورقة. على وجه الخصوص، يبدو الزنك 2+ لتحقيق الاستقرار الجسور الملح عبر واجهات اثنين مجال SAM عن طريق الربط مباشرة الأحماض الأمينية واحد في كل زوج (بارون وآخرون، 2006). اثنين من أفراد الأسرة ProSAP / شانك ثلاثة قادرا على ربط فعال الزنك 2+ عبر المجالات SAM الخاصة بهم. يبدو Shank1 لتحقيق الاستقرار في نقاط الاشتباك العصبي في آلية الزنك 2+ حساسة. منذ عناصر أمنية خاصة الوليدة يبدو في البداية تمتلك فقط ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3 (Boeckers وآخرون، 1999؛ Grabrucker وآخرون، 2011b)، فمن الممكن أن الاتصالات الأولية لا يمكن الحفاظ بحضور محلي الزنك الكافي 2 + التركيز. علاوة على ذلك، بالإضافة الاصطناعية من الزنك 2+ يؤدي إلى زيادة تجمع واستهداف ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3، الذي يشير إلى وجود آلية محتملة لتغيير مستويات البروتين ProSAP / شانك المحلية (Grabrucker وآخرون، 2013). مع الأخذ في الاعتبار أن يتم تحريرها الزنك 2+ مع انتقال متشابك، فمن المثير للاهتمام أن ورقة / Shank3 ProSAP2 قد تتغير بسرعة الشكل عن طريق التجميع أو التفكيك ورقة من وحدات أصغر نتيجة لإضافة أو إزالة SAM التفاعلات المجال (Gundelfinger وآخرون .، 2006) مدفوعا الزنك المحلي 2+ التركيز. وتماشيا مع هذا، وقد أظهرت التجارب السابقة أن الخلايا نموا في الزنك 2+ - المنضب المتوسطة لديها أقل متشابك ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3 نقاط ومناعيا في 10 ميكرون طول التغصنات في DIV10 باستخدام مناعية. CaEDTA وTPEN [N، N، N '، N'- tetrakis - (2-Pyridylmethyl) الإيثيلين]، وهما قوية الزنك 2+ chelators، وإعادة توزيع الزناد من ProSAP2 / Shank3 وProSAP1 / Shank2 من المشبك إلى أكثر انتشارا وشجيري التعريب في الخلايا العصبية قرن آمون في الثقافة (Grabrucker وآخرون، 2011b).

ورقة / شانك ProSAP ضمن الدالة مديرية الأمن العام كمواقع لرسو السفن لعدد كبير من البروتينات التفاعل. وبالتالي فإنه من المعقول أن البروتينات ProSAP / شانك إضافية قد توفر مواقع لرسو السفن الجديدة وتؤثر على الهيكل العام للمديرية الأمن العام. اقترحنا سابقا نموذج الذي ProSAP / شانك تعبير البروتين وكذلك كمية البروتين ProSAP / شانك استهداف لpostsynapses مثير له تأثير على إنشاء المشبك السليم والنضج (Grabrucker وآخرون، 2011A). وهذا، بدوره، قد يؤدي إلى مزيد من الآثار المصب التأثير على عدد من الشركاء بما في ذلك التفاعل Neuroligin / Neurexins (Arons وآخرون، 2012). منذ Neurexin وNeuroligin التفاعل عبر شق متشابك هذا لديه القدرة على نقل تغييرات في مديرية الأمن العام إلى الموقع قبل المشبكي. من ناحية أخرى، التنظيم السلبي من ProSAP / شانك، كما وجدت في فيلان مكديرمد متلازمة، أو المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر، قد يؤدي إلى فقدان جزيئات سقالة كافية، مما يؤثر على العدد الإجمالي واستقرار PSD. مسارات من خلالها هذه الآثار قد تتكشف لا تزال غير مفهومة جيدا، ولكن قد الاتصال Neuroligin / Neurexin الإشارات عبر التشابك، مرة أخرى، أن تكون عاملا مهما. A Neurexin / Neuroligin / شانك إشارات الطريق (Bourgeron، 2009) يمكن أن يكون ليس فقط مهم لتحقيق الاستقرار الاتصالات متشابك، ولكن أيضا للتوسط اللدونة متشابك والنضج.

وبالتالي قد توفر للمواقع ملزمة إضافية لexocytosed AMPAR أن تعتمد على زيادة نشاط على وزنك 2+ معتمد على في ProSAP2 / Shank3 البروتينات سقالة في مديرية الأمن العام. على العكس من ذلك، تبين حدوث انخفاض في مستويات مستقبلات أمبا في ProSAP2 / Shank3αβ - / - الفئران (Bozdagi وآخرون، 2011). بالإضافة إلى ذلك، upregulation من مستويات البروتين ProSAP2 / Shank3 في مديرية الأمن العام عن طريق الزنك 2+ يسبب إشارة عبر التشابك. وتظهر بيانات مؤخرا أن الزيادة في ProSAP2 / Shank3 يؤدي إلى زيادة في مستويات البروتين قبل المشبكي وأن هذه الإشارة يمكن أن يكون وفكت حظر Neuroligin-Neurexin تشكيل معقد (Arons وآخرون، 2012). وعلاوة على ذلك، فإن الزيادة في ProSAP2 بعد المشبكي / كما زادت Shank3 بركة حويصلة في محطة (Arons وآخرون، 2012). وهكذا، في مجملها، وتنظيم ProSAP2 / Shank3 عبر الزنك 2+ هو في وسط اثنين من الميزات الهامة لنشاط متشابك اللدونة-وتعتمد زيادة في كثافة مستقبلات بعد المشبكي كأساس لLTP، وتنسيق اللدونة قبل المشبكي جنبا إلى جنب مع التغييرات بعد المشبكي .

على هذا الأساس، يمكن اقتراح نموذج (الشكل 1)، حيث يطلق النشاط متشابك الزنك 2+ في شق متشابك، وكذلك تفعيل NMDA وأمبا مستقبلات. قد الزنك 2+ ثم نقل من في postsynapse وربط البروتينات ProSAP2 / Shank3، التي هي جزء من تجمع للذوبان، وتحويل بعض الجزيئات إلى تجمع PSD ملزمة وبالتالي استقرار أو إعادة عرض السقالة ProSAP2 / Shank3 PSD. بدلا من ذلك، فمن الممكن أن النشاط متشابك النشرات الزنك 2+ من مخازن بعد المشبكي مثل الميتوكوندريا أو من metallothioneins (MTS) الذي لا بد منه. خفضت الفئران التي تفتقر إلى الزنك حويصلي 2+ نقل مخازن قبل المشبكي من الزنك 2+. وكشفت الملاحظات الأولية لا متشابك أو سلوكية العجز (كول وآخرون، 1999 في هذه الفئران ولكن أظهرت عدة دراسات لاحقة أن لديهم عجز في التمييز السياقية والمكانية الذاكرة العاملة (Adlard وآخرون،). 2010؛ مارتل وآخرون، 2010 ؛ Sindreu وآخرون، 2011). أعربت الفئران التي تفتقر إلى neuronally MT-3 في المقابل تظهر انخفاضا في الزنك الدماغ 2+ تركيزات نظرا لعدم وجود الزنك 2+ بد أن MT-3 ترك مخازن قبل المشبكي تتأثر (إريكسون وآخرون، 1995، 1997). لأنها تكشف التفاعلات الاجتماعية المتضائلة، ومحاكاة جوانب أي إس دي إس، (كومورا وآخرون، 2009)، فضلا عن عيوب في انتقال متشابك. وهكذا، صدر presynaptically الزنك 2+ (الشكل 1)، ولكن من المرجح postsynaptically صدر الزنك 2+ أو كليهما قد تسهم في تنظيم ProSAP / شانك من نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic والدوائر التي هذه المشابك حاسمة.

الشكل 1. نموذج لالزنك بعد المشبكي 2+ يشير عبر ProSAP2 / Shank3 في نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic. (يسار) النشاط متشابك يؤدي إلى الغلوتامات والزنك 2+ الإفراج عن المحطة قبل المشبكي تليها تفعيل بعد المشبكي NMDA وأمبا مستقبلات. مع هذا، يدخل مجانا الزنك 2+ في حجرة بعد المشبكي عبر قنوات مثل NMDAR أو AMPAR. ومع ذلك، قد النشاط متشابك أيضا إطلاق سراح الزنك 2+ من النظام التجاري المتعدد الأطراف أو الزنك 2+ المحلات الأخرى. هذه الزنك 2+ قادر على ربط البروتينات ProSAP2 / Shank3 التي هي جزء من تجمع للذوبان تحويل بعض الجزيئات إلى تجمع PSD ملزمة وبالتالي استقرار سقالة ProSAP2 / Shank3 PSD. في موازاة ذلك، كآلية للLTP بعد النشاط متشابك وعلى سبيل المثال بوساطة الزيادة في كاليفورنيا بعد المشبكي 2+ وتفعيل كمكي، يمكن أن يتم الاتجار بهم AMPARs إضافي لغشاء بعد المشبكي وترتكز على PSD عبر المرفقة حديثا ProSAP2 / Shank3 PSD البروتينات سقالة. (الحق) زيادة في حجم بعد المشبكي يجب تنسيق مع التغييرات قبل المشبكي. يثير الاهتمام والفضول، وupregulation من مستويات البروتين ProSAP2 / Shank3 في PSD يؤدي إلى زيادة في مستويات البروتين والحويصلة قبل المشبكي بوساطة مجمعات للNeuroligin Neurexin.

ومع ذلك، كل ProSAP / شانك أفراد الأسرة قد تسهم في ماكياج واللدونة من المشبك في الطريقة الخاصة بها. على سبيل المثال، overexpression من Shank1 يدفع نضوج العمود الفقري شجيري دون زيادة كثافة المشبك، في حين overexpression من ProSAP2 / Shank3 الحث على تشكيل نقاط الاشتباك العصبي جديدة، بل والعمود الفقري شجيري (Roussignol وآخرون، 2005؛ Grabrucker وآخرون، 2011b). وعلاوة على ذلك، Shank1، وهذا لا ربط الزنك 2+ والتي تعتمد على مجال PDZ، بدلا من مجال SAM من أجل توطين متشابك، يشكل مجمع مع هوميروس في مديرية الأمن العام (هاياشي وآخرون، 2009). على الرغم من أن كلا ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3 قد حصر لنقاط الاشتباك العصبي في الزنك 2+ تعتمد الطريقة، لأنها قد تؤدي أدوارا مختلفة داخل PSD. على سبيل المثال، في إطار المخطط، ProSAP1 / Shank2 الفئران خروج المغلوب يعوض جزئيا عن غياب ProSAP1 / Shank2 مع ProSAP2 / Shank3، وProSAP2 / Shank3αβ تظهر الفئران خروج المغلوب تعويض عن فقدان ProSAP2 / Shank3 التي كتبها ProSAP1 / Shank2 (Schmeisser وآخرون .، 2012). إلا أن هذه الحيوانات لا تزال تظهر العجز محددة في تكوين مستقبلات الغلوتامات مع زيادة في NMDA وأمبا مستويات مستقبلات في ProSAP1 / Shank2 - / - وانخفاضا في مستويات مستقبلات أمبا في ProSAP2 / Shank3αβ - / - الفئران (Schmeisser وآخرون، 2012). على الرغم من أنه قد لا يكون العامل الوحيد لهذا التعويض، يمكن للمرء أن يتكهن بأن ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3 البروتينات تشكل heteropolymers على ملزمة لزد 2+ في مديرية الأمن العام في الحيوانات widtype. في الحيوانات خروج المغلوب ومع ذلك، سيتم يفضل homopolymers افتراض تركيزات متساوية الزنك 2+ في دور الستة عشر وwildtype الحيوانات. وبالتالي من المتوقع زيادة صافية من أفراد الأسرة المتبقية. ومع ذلك، فإن التعديلات المستمرة في تكوين مستقبلات قد تشير إلى أن homopolymeric السقالات ProSAP2 / Shank3 لديها قدرة أعلى لتجميع مستقبلات الغلوتامات مقارنة ProSAP1 homopolymeric / السقالات Shank2. ونظرا لأهمية تنظيم ProSAP2 / Shank3 التي كتبها الزنك 2+، نقصه قد يؤثر ProSAP / شانك السقالات مما يؤدي إلى عيوب متشابك.

الزنك وأي إس دي إس


وقد كشفت الدراسات السابقة على حدوث زيادة كبيرة في نقص الزنك 2+ في مرضى التوحد مقارنة مع الضوابط (والش وآخرون، 2001، 2002؛ جين ويان، 2010، ياسودا وآخرون، 2011) فضلا عن ارتفاع النحاس 2 + في عينات من الموضوعات مع التوحد (لاكشمي بريا وغيثا، 2011). وعلاوة على ذلك، أكدت دراسات أخرى أن نسبة من النحاس 2+ / الزنك 2+ هو زيادة في الموضوعات مع التوحد (فابر وآخرون، 2009). النحاس والزنك 2+ 2+ لها أدوار المتنافسة داخل الجسم مع النحاس 2+ الزائد يسبب نقص الزنك 2+ (قاعة آخرون، 1979؛ Huster 2010) وقد اقترح والنحاس 2+ / الزنك 2+ نسبة والعلامات البيولوجية للأطفال المصابين بالتوحد (فابر وآخرون، 2009). ومع ذلك، استنادا إلى البيانات الأخيرة، الزنك 2+ نقص وخاصة الأمهات الزنك 2+ نقص خلال الحمل - قد لا يكون سوى العلامات البيولوجية لمرض التوحد، ولكن عامل خطر. في دراسة حديثة، تم التحقيق الزنك الشعر تركيزات 2+ من 1967 أطفال المصابين بالتوحد وتم العثور على حالات نقص الزنك 2+ في الفئة الرضع الذين تتراوح أعمارهم من عمره 0-3 مع 43.5٪ للذكور و 52.5٪ للإناث ( . ياسودا وآخرون، 2011): أعلى بشكل كبير من <1٪ من السكان الطبيعي. أخذت معا، فإن هذه النتائج تشير إلى أن نقص الزنك عند الأطفال 2+ قد تسهم في التسبب في مرض التوحد (ياسودا وآخرون، 2011). يثير الاهتمام والفضول، التي تراكمت لديها أدلة كثيرة على أن نقص الزنك يسبب الأعراض النفسية العصبية 2+ والتعلم وضعف الذاكرة (غولوب وآخرون، 1995)، والمشاكل السلوكية والعاطفية في النماذج الحيوانية والكائن البشري (شانكار براساد و، 1998). وعلاوة على ذلك، نقص الزنك 2+ يؤدي إلى تعزيز الغلوتامات التحفيز الزائدة، وبالتالي يرتبط مع حدوث النوبات. ومن المثير للاهتمام، وكثير من المرضى الذين يعانون من التوحد يعانون من الصرع (توكمان وCuccaro، 2011). فإنه يبقى أن نرى إلى أي مدى هي وظيفة ProSAP / شانك هدفا من نقص الزنك 2+، على الرغم من أن يؤثر على نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic تتفق مع هذه الفكرة.

في الدماغ الانتهائي، 2+ كل حبات قبل المشبكي التي تحتوي على الزنك حويصلي إنشاء نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic التي تنطوي عادة العمود الفقري شجيري (بيريز Clausell وDanscher، 1985). ومع ذلك، ليس كل منطقة في الدماغ يحتوي على نقاط الاشتباك العصبي "zincergic". ومن المثير للاهتمام، والإسقاطات العصبية من وإلى هياكل تحت القشرية هي خالية إلى حد كبير من الزنك قبل المشبكي 2+. بدلا من ذلك، توقعات zincergic يرتبط بشكل انتقائي الهياكل القشرية والحوفي (Sindreu والعاصفة، 2011). وهذا يشير إلى أن الخلايا العصبية zincergic قد تكون جزءا من الشبكة الفرعية من التوقعات وجدت داخل منظومة القشرية. وعلاوة على ذلك، ليس كل المشبك داخل مناطق الدماغ التي تحتوي على نقاط الاشتباك العصبي zincergic ديه حويصلي الزنك 2+. قياسات في المنطقة CA1 من الحصين إلى أن حوالي 50٪ من شافر-جانبية نقاط الاشتباك العصبي قد يكون zincergic (Sindreu وآخرون، 2003). ومع ذلك، فإن الألياف المطحلب الحصين استثناء، منذ تظهر كافة الخلايا الحبيبية التلفيف المسنن ناضجة لإنشاء محطات zincergic. داخل المخطط النامية، يبدو الزنك 2+ في بقع الجسم المخطط معصب من قبل ما يسمى الألياف الجزيرة الدوبامين (فنسنت وSEMBA، 1988). هذا التوزيع الانتقائي بدلا من نقاط الاشتباك العصبي zincergic عندما يرتبط العجز السلوكية في نماذج الفئران يمكن أن تكشف معلومات مثيرة للاهتمام حول المفترضة-آليات patho من أي إس دي إس.

يثير الاهتمام والفضول، والعديد من الجينات المرشحة التي ترتبط مع تطور أي إس دي إس، مثل metallothioneins (MTS)، ZnT5، ERK1، COMMD1، MTF1 (معدن النسخ تستجيب عامل 1)، TrkB، ProSAP1 / Shank2، وProSAP2 / Shank3 (Serajee وآخرون القاعدة و. 2004؛ هوانغ وآخرون، 2008؛ ليفي وآخرون، 2011؛ ​​O'Roak وآخرون، 2011؛ ​​Grabrucker وآخرون، 2011A، نوتال وOTEIZA، 2012؛ ساندرز وآخرون، 2012) تتأثر عن طريق الزنك 2+ أو المشاركة في الزنك 2+ يشير والأيونات المعدنية التوازن (Grabrucker، 2012)، ويمكن أن تلعب دورا في نقاط الاشتباك العصبي zincergic (الشكل 2). على سبيل المثال، الزنك 2+ هو المشارك عاملا أساسيا لMTF-1، وهو عامل النسخ التي تربط لعناصر استجابة المعادن في منطقة المروج من الجينات MT التوسط استجابتها لزد 2+ (أندروز، 2001؛ فيمر وآخرون. 2005). النظام التجاري المتعدد الأطراف هي التي تحتوي على السيستين، والبروتينات داخل الخلايا مع قابلية عالية للزنك 2+ والمعادن الأخرى (أندروز، 2000). ومع ذلك، الزنك 2+ هو العامل المساعد كفاءة عالية تنظيم التعبير MT (حديقة وآخرون، 2001) تعزيز MT-3 الإنتاج في الحصين، اللوزة والقشرة الكمثري (فابر وآخرون، 2009)، وزيادة مستويات الزنك حويصلي 2+ . تم العثور على نقل تعدد الأشكال النوكليوتيدات واحد (SNP) من الجين MTF1 لتترافق مع مرض التوحد (Serajee وآخرون، 2004). ونظرا لأهمية MTF1 لتنظيم النظام التجاري المتعدد الأطراف، قد الطفرات في MTF1 يؤثر سلبا على الاستفادة من الزنك 2+ مخازن داخل نقاط الاشتباك العصبي. وعلاوة على ذلك، الزنك 2+ ينشط TrkB من قبل آلية تنظم النشاط في مديرية الأمن العام من نقاط الاشتباك العصبي مثير (هوانغ وآخرون، 2008). جزيئات المصب TrkB، بما في ذلك خريطة الطريق كيناز Erk1 / 2، يتم تنشيط مماثل الزنك 2+ في الثقافات.

الشكل 2. الجينات المرشح تتأثر الزنك 2+ أو المشاركة في الزنك 2+ الإشارات وتوازن الأيونات المعدنية المرتبطة مع تطور أي إس دي إس. في الفضاء خارج الخلية، مستقبلات مثل NMDAR وTrkB ربط الزنك 2+. بين الخلايا الزنك 2+ هي في معظمها منضمة إلى البروتينات ملزم المعادن منها الأسرة metallothionein (MTS) هي الأكثر وفرة. النظام التجاري المتعدد الأطراف هي بروتينات التي تحتوي على السيستين مع قابلية عالية للزنك 2+. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن الزنك 2+ اقترانه المجالات SAM من ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3. يتم تنشيط إشارات المصب، بما في ذلك خريطة الطريق كيناز Erk1 / 2، عن طريق الزنك 2+ والزنك 2+ هو المشارك عاملا أساسيا لMTF-1، وهو عامل النسخ ملزمة لعناصر استجابة المعادن في منطقة المروج من الجينات. COMMD1 وZnT5 قد يكون لها دور في التنظيم العام لالزنك 2+ المستويات، بالنظر إلى أن ZnT5 هو الزنك 2+ نقل أعرب في المعوية وCOMMD1 يؤثر على النحاس داخل الخلايا 2+ الذي، بدوره، يؤثر الزنك 2+ التوازن.

يحصل امتصاص الزنك 2+ في القناة الهضمية. ولكن، كيف تعميم الزنك 2+ يعبر حاجز الدم في الدماغ ويدخل في الدماغ أو ليست مفهومة جيدا CSF، على الرغم من أن وسائل النقل النشط هو المرجح. امتصاص أيضا من الزنك 2+ في الدم مهم ويمكن أن يتعرض للخطر في بعض الحالات. ZnT5 (وانغ وتشو، 2010) هي واحدة من عدة الزنك 2+ النقل في المعوية والأنسجة الأخرى (جاكسون وآخرون، 2008). ارتبط ZnT5 المصابين بالتوحد. قد يكون متورطا في نقل باللغتين، وهروب رأس المال من امتصاص الزنك 2+ حيث الطفرات قد تساهم في رفع القيود العام من الزنك 2+ التوازن تؤثر على وظيفة الدماغ. زد 2+ قد يحدث نقص في الرحم من سوء تغذية الأم أو من زيادة التعرض للمعادن الثقيلة مثل النحاس. في الرحم، والثدييات التي انخفضت مستويات النظام التجاري المتعدد الأطراف قد تستخدم احتياطيات الزنك 2+ أسرع مقارنة مع الأجنة مع وظيفة MT العادية (فابر وآخرون آل.، 2009). وهكذا، في مجملها، ونقص في الزنك عابرة 2+ في نافذة وقت حرج للتنمية قد تكون قادرا على تعديل مسار متشابك المرتبطة بالتوحد ويتأثر الزنك 2+. في الواقع، ونقص الزنك 2+ في القرود ريسوس الحامل له آثار على السلوك الاجتماعي للأطفال (Sandstead وآخرون، 1978).

الاستنتاجات


على الرغم من الخصائص المشتركة مثل السلوك الشاذ الاجتماعي، والعجز في الاتصال، والسلوكيات المتكررة أو النمطية، قدرا كبيرا من عدم التجانس موجود بين المرضى ASD مما يشير إلى المسببات معقدة. وتشير الدراسات الحديثة إلى مساهمة وراثية قوية لأي إس دي إس والطفرات / حذف / الازدواجية المرتبطة ASD تم العثور عليها في جينات متعددة (لي وآخرون، 2012). للأسف، لدينا معلومات حول كيفية عمل هذه الجينات على المستوى الجزيئي غير مكتملة، بل تترك مجالا كيف يسبب اضطراب على أي إس دي إس. من ناحية أخرى، تم مناقشتها عوامل بيئية طويلة للعب دور في ASD، إما سبب أو المعدلات. على سبيل المثال، الزنك 2+ وقد نوقش نقص نطاق واسع باعتبارها عامل خطر لأي إس دي إس (كورتيس وباتيل، 2008؛ Grabrucker، 2012). وبالتالي، فمن المرجح بشكل متزايد أن هناك مسارات واضحة المعالم المرتبطة تطوير ASD والتي يمكن أن تؤثر هذه الممرات من قبل البيئة. ProSAP2 / Shank3 قد تكون على العلاقة بين ماكياج البيئي والوراثي. ويتأثر ProSAP2 / Shank3 بشدة من الزنك المحلي 2+ التركيز الذي ينظمه فرة من أيونات المعادن البروتينات التوازن والعوامل البيئية مثل التغذية امتصاص أيونات المعادن. يثير الاهتمام والفضول، والزنك 2+ تم العثور على نقص في العديد من المرضى ASD.

وبالنظر إلى البيانات التي تربط بين ProSAP2 / Shank3، الزنك 2+ وانتقال متشابك، يمكن للمرء افتراض نموذج بسيط، حيث يتم تحديد الإشارات عبر التشابك (1) بمقدار ProSAP2 / Shank3 في postsynapse. في حين يساهم ProSAP2 / Shank3 في بركة للذوبان إلى إمكانات postsynapse للتغيرات التي تعتمد على النشاط، وتجمع PSD ملزمة يحدد إشارة عبر التشابك الفعلية. ومع ذلك، ونظرا لدوران مستمر بين بركتين والتحول من ذوبان إلى تجمع PSD ملزمة على النشاط، ومقدار ProSAP2 / Shank3 في أحواض يساهم في إخراج الإشارات. وهكذا، فإن تركيز (C) من ProSAP2 / Shank3 (PR2 / SH3): C PR2 / SH3 يتألف من المبلغ الإجمالي للProSAP2 / Shank3 في postsynapse في هذا النموذج (الشكل 3)، (2) من قبل تجمع نشره من الزنك 2+. بركة نشره من الزنك 2+ قد يتحدد على سبيل المثال، من خلال حجم النظام التجاري المتعدد الأطراف في postsynapse أو معدل تدفق الزنك 2+ صدر من presynapse. غير عارف مساهمة المصادر المفترضة للزنك 2+، وكمية من الزنك 2+ المتاحة للبروتينات ProSAP2 / Shank3 يعرف بأنه التركيز (C) من الزنك 2+ (الزنك): C الزنك في هذا النموذج ويحدد زيادة ProSAP2 / Shank3 بعد النشاط متشابك (الشكل 3). من هذا النموذج، فإنه يمكن استنتاج أن لالمشبك glutamatergic، للتوسط التغييرات التي تعتمد على النشاط قبل وبعد المشبكي، بحضور كل من، ProSAP2 ظيفية / البروتينات Shank3 والزنك 2+ هو المهم. على المستوى فائقة الهيكلي، الزنك 2+ مكملات أو استنزاف يسبب تغيرات في سماكة مديرية الأمن العام ومنطقة في المختبر (Grabrucker وآخرون، 2011b). ومع ذلك، لا ترتبط جميع مكونات PSD إلى ProSAP2 / Shank3. بينما الكثير من الأدلة يشير إلى التفاعل مع GKAP، PSD95، وNMDAR، قد يكون PSD أخرى مستقبلات الراسية جمعية الأضعف مع سقالة ProSAP / شانك. وهكذا، فإن الزنك المحلي 2+ التركيز قد يؤثر على درجة أعلى هيكل النظام داخل PSD بطريقة معينة "وحدات" سيتم إثراء انتقائي. فمن الممكن أن هذا النقص في متشابك "ضبط" عندما الزنك 2+ مستويات منخفضة خلال نتائج التنمية في علم الأمراض على المستوى متشابك، ولكن أيضا على مستوى الدائرة. وهكذا، الزنك 2+ قد توفر آلية للتفاعل الجينات / البيئة عبر ProSAP2 / Shank3 التنظيم و(الأم) زد 2+ نقص قد يكون عامل خطر رئيسي لتطوير أي إس دي إس.

الشكل 3. يتم تحديد الإشارات عبر التشابك بمقدار ProSAP2 / Shank3 في العمود الفقري بعد المشبكي (ProSAP2 / Shank3 في بركة للذوبان وتجمع ملزمة PSD، الذي يعرف هنا التركيز (C) من ProSAP2 / Shank3 (PR2 / SH3): C PR2 / SH3) والتي تجمع نشره من الزنك 2+ (تركيز (C) من الزنك 2+ -ions (الزنك): C الزنك) تحديد زيادة ProSAP2 / Shank3 بعد النشاط متشابك. تعيين قيم 1-20 إلى C PR2 / SH3 وC الزنك مع 10 كونها دولة "طبيعية" من ​​المشبك، مع إشارات عبر التشابك = (C الزنك + C PR2 / SH3 يمكن) / 2 واحد حساب الإشارة الناتجة عن ذلك. أظهرت مثالان، واحد من النشاط متشابك = C الزنك +3 واحد مع الزنك 2+ نقص = C الزنك -3. فيلان مكديرمد متلازمة بدوره يقلل C PR2 / SH3.

في السنوات المقبلة، ودراسات من العلاج لتعزيز وإشارات متشابك glutamatergic تكشف عن إمكاناتها في علاج الاضطرابات العصبية والنفسية مثل أي إس دي إس. العلاجات محاولة للتأثير الزنك الدماغ 2+ -levels عن طريق منع الإفراج، ومنع القنوات الأيونية، المكمل الزنك 2+ والتخزين المؤقت الزنك 2+ أصبحت تركيز متزايد الأهمية في علاج الأمراض العصبية والنفسية العصبية (Bitanihirwe وكانينغهام، 2009). خصوصا في فيلان مكديرمد متلازمة، وتقييم الزنك 2+ سوف الحالة تكون مثيرة للاهتمام والزنك 2+ مكملات، والتأثير على مستويات ProSAP2 / Shank3 التي يقدمها نسخة سليمة من الجين قد يكون نهجا واعدا. ومع ذلك، الزنك 2+ يتم تناولها بنشاط في الجهاز العصبي المركزي عبر حاجز الدم في الدماغ واستهدفت الزنك 2+ تسليم في الجهاز العصبي المركزي قد تتطلب أدوات جديدة للتعامل مع هذه المهمة (Grabrucker وآخرون، 2011c، 2011D).

ويدعم AMG التي كتبها Baustein 3.2 (L.SBN.0083) وDAAD.

المراجع

  • Adlard PA، Parncutt JM، فنكلستين DI، بوش AI. 2010. خسارة الإدراكي في الزنك نقل 3 الفئران خروج المغلوب: A نسخة مظهرية لمتشابك والذاكرة العجز من مرض الزهايمر؟ J Neurosci 30 (5): 1631 - 1636.
  • اندروز GK. 2000. تنظيم التعبير الجيني metallothionein بواسطة المؤكسدة التوتر والمعادن الأيونات. الكيميائية الحيوية Pharmacol 59 (1): 95 - +104.
  • اندروز GK. 2001. المجسات الزنك الخلوية: MTF-1 تنظيم التعبير الجيني. Biometals 14 (3-4): 223 - 237.
  • Arons MH، Thynne CJ، Grabrucker AM، لي D، شوين M، تشاين JE، Boeckers TM وآخرون. 2012. التوحد المرتبطة الطفرات في ProSAP2 / Shank3 يضعف انتقال متشابك وneurexin-neuroligin بوساطة الإشارات عبر التشابك. J. Neurosci 32 (43): 14966 - 14978.
  • عساف SY، تشونغ SH. 1984. الإفراج عن Zn2 الذاتية + من أنسجة المخ خلال النشاط. الطبيعة 308 (5961): 734 - 736.
  • تل T، لين Z، بن آري G، Smibert CA، Sicheri F. 2006. الاعتراف تسلسل معين من الحمض النووي الريبي دبابيس الشعر المجال SAM من Vts1p. نات البنية مول بيول 13: 168 - 176.
  • البارون MK، Böckers TM، فايدا B، الفحام S، Gingery M، صوايا MR، Salyer D، وآخرون. 2006. وضع إطار المعماري قد تقع في صلب كثافة بعد المشبكي. العلوم 311 (5760): 531 - 535.
  • بركل S، مارشال CR، فايس B، هاو J، Roeth R، موغ U، Endris V، وآخرون. 2010. الطفرات في SHANK2 الجينات السقالات متشابك في اضطراب طيف التوحد والتخلف العقلي. نات جينيه 42 (6): 489 - 491.
  • بيسير L، كورين E، Sekler I، سيلفرمان WF، آتكن S، راسيل JT، Hershfinkel M. 2009. سراح Synaptically الزنك يؤدي metabotropic الإشارات عن طريق مستقبلات الاستشعار الزنك في قرن آمون. J Neurosci 29 (9): 2890 - 2901.
  • Bitanihirwe BK، كانينغهام MG 2009 الزنك: الحصان الاسود في الدماغ المشبك 63 (11): 1029-1049...
  • Boeckers TM، الدكتور كروتز MR، شتاء C، Zuschratter W، Smalla KH، Sanmarti-فيلا L، WEX H، وآخرون. 1999. البرولين الغنية بالبروتين 1 / cortactin بروتين المرتبط المشبك 1 (ProSAP1 / CortBP1) هو PDZ البروتين -domain التخصيب في كثافة بعد المشبكي. J Neurosci 19 (15): 6506 - 6518.
  • Boeckers TM، Bockmann J، الدكتور كروتز MR، Gundelfinger ED. 2002. البروتينات ProSAP / شانك - عائلة من أعلى أجل تنظيم جزيئات من كثافة بعد المشبكي مع دورا الناشئة في الأمراض العصبية البشرية. J نوروتشيم 81 (5): 903910.
  • Boeckers TM، Liedtke T، Spilker C، دريسباخ T، Bockmann J، الدكتور كروتز MR، Gundelfinger ED. 2005. C-محطة متشابك استهداف عناصر للبروتينات كثافة بعد المشبكي ProSAP1 / Shank2 وProSAP2 / Shank3. J نوروتشيم 92 (3): 519 - 524.
  • Bonaglia MC، Giorda R، Borgatti R، Felisari G، جاجلياردي C، Selicorni A، Zuffardi O. 2001. تعطيل الجين ProSAP2 في في (12؛ 22) (q24.1؛ q13.3) يرتبط مع 22q13. 3 حذف متلازمة. آم J همهمة جينيه 69: 261 - 268.
  • Bourgeron T. 2009. رحلة متشابك إلى التوحد. داء أوبان Neurobiol 19 (2): 231 - 234.
  • Bozdagi O، ساكوراي T، باباندريو D، وانغ X، Dickstein DL، تاكاهاشي N، Kajiwara Y، وآخرون. 2011. Haploinsufficiency من Shank3 الجينات المرتبطة بمرض التوحد يؤدي إلى عجز في وظيفة متشابك، والتفاعل الاجتماعي، والتواصل الاجتماعي. مول للتوحد 1: 15.
  • كول السل، وينزل HJ، كفر KE، Schwartzkroin PA، Palmiter RD. 1999. بالقضاء على الزنك من الحويصلات المشبكية في مخ الفأر سليمة عن طريق تعطيل الجين ZnT3. بروك Natl أكاد العلوم USA 96 (4): 1716 - 21.
  • كورتيس LT، باتل K. 2008. مناهج الغذائية والبيئية لمنع وعلاج مرض التوحد واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD): استعراض. ​​J Altern يكمل ميد 14 (1): +79 - 85.
  • دي Rycker M، الأسعار CM. 2004 يتم التحكم Tankyrase البلمرة التي لها عقيمة عزر وبولي (ADP-الريبوز) المجالات البلمرة. مول خلية بيول 24: 9802 - 9812.
  • دوراند CM، بيتانكور C، Boeckers TM، Bockmann J، عفيف P، Fauchereau F، نيغرن G، وآخرون. 2007. ترتبط طفرات في الجينات التي تشفر متشابك البروتين السقالات SHANK3 الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد. نات جينيه 39 (1): +25 - 27.
  • إريكسون JC، الماجستير BA، كيلي EJ، Brinster RL، Palmiter RD. 1995. التعبير عن الإنسان metallothionein-III في الفئران المعدلة وراثيا. نوروتشيم كثافة العمليات 27 (1): 35 - 41.
  • إريكسون JC، Hollopeter G، توماس SA، Froelick GJ، Palmiter RD. 1997. تعطيل الجين metallothionein-III في الفئران: تحليل الزنك الدماغ والسلوك وضعف الخلايا العصبية إلى المعادن، والشيخوخة، والمضبوطات. J Neurosci 17 (4 ): 1271 - 1281.
  • فابر S، زين GM، كيرن JC، كينغستون HM. 2009. الزنك بلازما / نسبة النحاس في المصل والعلامات البيولوجية في الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد. المؤشرات الحيوية 14 (3): 171 - 180.
  • Fredericksen CJ، كوه JY، بوش AI. 2005. والأعصاب من الزنك في الصحة والمرض. نات القس Neurosci 6: 449 - 462.
  • غوتييه J، سبيجلمان D، بيتون A، Lafrenière RG، لوران S، سانت Onge J، Lapointe L، وآخرون. 2009. رواية دي نوفو SHANK3 طفرة في المرضى الذين يعانون من التوحد. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 150B (3): 421 - 424.
  • غولوب MS، حرصا CL، غيرشوين ME، HENDRICKX AG. 1995. عوز الزنك التنموي والسلوك. J نوتر 125 (8): 2263 - 2271.
  • Grabrucker AM. 2012. العوامل البيئية في التوحد. الجبهة النفسى 3: 118.
  • Grabrucker AM، غارنر CC، Boeckers TM، BONDIOLI L، Ruozi B، فورني F، Vandelli MA، وآخرون. 2011c. تطوير Zn2 رواية + النانوية تحميل تصميم لخلية نوع الإصدار المخدرات المستهدفة في الجهاز العصبي المركزي الخلايا العصبية: في المختبر الأدلة. بلوس واحد 6 (3): e17851.
  • Grabrucker AM، فارس MJ، Proepper C، Bockmann J، جوبير M، روان M، Nienhaus GU، وآخرون. 2011b. اتخاذ إجراءات متضافرة من الزنك وProSAP / شانك في synaptogenesis والمشبك النضج. EMBO J. 30 (3): 569 - 581.
  • Grabrucker AM، روان M، غارنر CC. 2011D. الدماغ تسليم الزنك وأيونات كعلاج المحتملة للأمراض العصبية. المخدرات Deliv بادئة رسالة 1 (1): 13 - +23.
  • Grabrucker AM، Schmeisser MJ، شوين M، Boeckers TM. 2011A. بعد المشبكي السقالات ProSAP / شانك في الشعر عبر من synaptopathies. اتجاهات خلية بيول 21 (10): 594 - 603.
  • Grabrucker S، Jannetti L، إيكرت M، Gaub S، Chhabra R، Pfaender S، Mangus K، وآخرون. 2013. dysregulates نقص الزنك متشابك ProSAP / شانك سقالة ويمكن أن يساهم في اضطرابات طيف التوحد. الدماغ [في الصحافة].
  • Gundelfinger ED، Boeckers TM، البارون MK، باوي JU. 2006. دور الزنك في كثافة بعد المشبكي asSAMbly واللدونة؟ اتجاهات الكيميائية الحيوية الخيال العلمي 31: 366 - 373.
  • قاعة AC، يونغ BW، بريمنر I. 1979. metallothionein المعوية والعداء المتبادل بين النحاس 2+ والزنك في الفئران. J Inorg الكيميائية الحيوية 11 (1): 57 - +66.
  • هاجيرمان R، هويم G، هاجيرمان P. 2010. X الهشة والتوحد: تتشابك على المستوى الجزيئي مما يؤدي إلى العلاجات المستهدفة. مول التوحد 1 (1): 12.
  • هاياشي MK، تانغ C، Verpelli C، نارايانان R، ستيرنز MH، شو RM، لى H.، وآخرون 2009. البروتينات كثافة بعد المشبكي هوميروس وشانك تشكيل هيكل الشبكة البوليمر. CELL 137 (1): 159 - 171.
  • هويل GA، يلش MG، فريدريكسون CJ. 1984. امتصاص وإطلاق الزنك في شرائح قرن آمون الناجم عن التحفيز. الطبيعة 308 (5961): 736 - 738.
  • هوانغ YZ، بان E، شيونغ ZQ، ماكنمارا JO. 2008. transactivation الزنك بوساطة من TrkB يقوي من هذه الحصين المطحلب الألياف CA3 الهرم المشبك. نيورون 57: 546 - 558.
  • Huster D. 2010. ويلسون المرض. أفضل تطبيقي الدقة كلين Gastroenterol 24 (5): 531 - 539.
  • جاكسون KA، الحب RA، Coneyworth LJ، ماذرز JC، فورد D. 2008. آليات الثدييات التنظيم الزنك التعبير الجيني. الكيميائية الحيوية شركة نفط الجنوب عبر 36 (حزب العمال 6): 1262 - 1266.
  • يناير HH، تشن تكنولوجيا المعلومات، تساي YY، تشانغ YC. 2002. دور الهيكلي للأيونات الزنك بد أن كثافة بعد المشبكي. J نوروتشيم 83: 525.
  • جين M، يان AC. 2010. المتلازمات المرتبطة نقص التغذية وزيادة. كلين Dermatol 28 (6): 669 - 685.
  • كومورا A، Kakefuda K، هوندا، إيتو Y، تسوروما K، Shimazawa M، أوشيدا Y، وآخرون 2009. Metallothionein-3 الفئران التي تعاني من نقص تشوهات المعرض من السلوكيات النفسية. Neurosci بادئة رسالة 467 (1): +11 - +14.
  • لاكشمي بريا MD، غيثا A. 2011. مستوى من العناصر النزرة (النحاس والزنك والمغنيسيوم والسيلينيوم) والعناصر السامة (الرصاص والزئبق) في الشعر والأظافر من الأطفال الذين يعانون من التوحد. بيول تتبع إيليم الدقة 142 (2): 148 - 158.
    • CROSSREF،
    • CAS،
    • لى Y، هوغ CJ، فريدريكسون CJ، Sarvey JM. 2001. التعريفي من الألياف المطحلب - CA3 التقوية على المدى الطويل يتطلب النبات من صدر synaptically الزنك 2+. J Neurosci 21: 8015 - 8025.
    • لينش MA. 2004. التقوية على المدى الطويل والذاكرة. الفيزيولوجيا القس 84 (1): +87 - 136.
    • مانينغ MA، كاسيدي SB، Clericuzio C، الكرز AM، شوارتز S، هودجنز L، إنس جنرال موتورز، وآخرون. 2004. متلازمة 22q الحذف الطرفي: سبب المعترف بها حديثا الكلام واللغة العجز في طيف التوحد. طب الأطفال 114: 451 - 457.
    • مارتل G، هيفي C، Friebely O، Baybutt T، Shumyatsky GP. 2010. وتشارك نقل الزنك 3 في خوف المستفادة والانقراض، ولكن ليس في الخوف الفطري. تعلم م 17 (11): 582 - 590.
    • ماير G، Varoqueaux F، Neeb A، Oschlies M، BROSE N. 2004. تعقيد PDZ بوساطة مجال التفاعلات في نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic: دراسة حالة عن neuroligin. الفارماكولوجيا العصبية 47: 724 - 733.
    • Moessner R، مارشال CR، ساتكليف JS، Skaug J، بينتو D، فنسنت J، Zwaigenbaum L، وآخرون. 2007. مساهمة الطفرات SHANK3 لاضطراب طيف التوحد. آم J همهمة جينيه 81 (6): 1289 - 1297.

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #37  
قديم 11-18-2015, 11:47 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي ويظهر التحليل التلوي علاقة ذات دلالة احصائية بين الجينات نظام الدوبامين واضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (adhd)

 

http://hmg.oxfordjournals.org/content/15/14/2276.full

+ Author Affiliations
  • 1 مركز أبحاث بيو-X علوم الحياة و
  • 2 NHGG مركز بيو-X، جامعة شنغهاي جياو تونغ، ران هاو البناء، 1954 هوا شان الطريق، شانغهاي 200030، الصين،
  • معهد 3 لعلوم التغذية، معاهد شنغهاي للعلوم البيولوجية، الأكاديمية الصينية للعلوم، 294 تاييوان الطريق، شانغهاي 200031، الصين،
  • مركز SGDP 4، معهد الطب النفسي في جامعة كينجز كوليدج لندن، المملكة المتحدة،
  • 5 مركز بحوث الجينوم، وجامعة هونغ كونغ، هونغ كونغ SAR والصين و
  • قسم الطب النفسي 6، كلية ويلز الطب، البيولوجيا، الحياة والعلوم الصحية، جامعة كارديف، كارديف، المملكة المتحدة
  • * لمن ينبغي أن تعالج المراسلات. الهاتف: / الفاكس: +86 2162822491؛ البريد الإلكتروني: helinhelin {في} gmail.com
  • تلقى 5 أبريل 2006.
  • تلقى مراجعة 25 مايو 2006.
  • قبلت 7 يونيو 2006.
ملخص

وقد وجدت التحقيقات الوراثية الجزيئية لاضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) جمعيات مع عدد متغير من جنبا إلى جنب تكرار (VNTR) الواقعة في منطقة 3'-غير مترجمة من نقل الجينات الدوبامين (DAT1)، وهو VNTR في اكسون 3 من مستقبلات الدوبامين 4 الجين (DRD4) وتعدد الأشكال الصغرية التي تقع في 18.5 كيلوبايت من "نهاية 5 من مستقبلات الدوبامين 5 الجين (DRD5). وقد حاول عدد من الدراسات المستقلة لتكرار هذه النتائج ولكن النتائج كانت مختلطة، ربما يعكس عدم كفاية القدرة الإحصائية واستخدام السكان ومنهجيات مختلفة. في محاولة لتوضيح هذا التناقض، جمعنا بين كل الدراسات التي نشرت من السكان الأوروبيين والآسيويين حتى أكتوبر 2005 في التحليل التلوي لإعطاء صورة شاملة عن دور الجينات ذات الصلة الدوبامين ثلاثة باستخدام أساليب مختلفة ونماذج . وDRD4 7-تكرار (OR = 1.34، 95٪ CI 1،23-1،45، P = 2 × 10 -12) و5-تكرار (OR = 1.68، 95٪ CI 1،17-2،41، P = 0.005) الأليلات وكذلك DRD5 أليل 148-BP (OR = 1.34، 95٪ CI 1،21-1،49، P = 8 × 10 -8) منح زيادة خطر ADHD، في حين أن DRD4 4-تكرار (OR = 0.90، 95٪ CI 0،84-0،97، P = 0.004) وDRD5 136-BP (OR = 0.57، 95٪ CI 0،34-0،96، P = 0.022) الأليلات لها تأثيرات واقية. في المقابل، لم نعثر على أي أدلة دامغة لبالتعاون مع أليل 480-BP من DAT (OR = 1.04، 95٪ CI 0،98-1،11، P = 0.20). تم الكشف عن أي تحيز النشر كبيرا في الدراسات الحالية. في الختام، هناك ارتباط ذات دلالة إحصائية بين ADHD ونظام الدوبامين الجينات، خصوصا DRD4 وDRD5. هذه النتائج توريط بشدة تورط أنظمة الدوبامين في الدماغ في التسبب في ADHD.

مقدمة

الأدلة من الأسرة، التوأم وبيانات اعتماد تشير إلى أن اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) هو عائلي وراثي (75-91٪) (1 - 3). وهو، إرباك، وتعطيل اضطراب النمو العصبي الشائع أن يؤثر على ما يصل إلى 6٪ من الأطفال (3). الموضوعات مع ADHD و، مقارنة مع الضوابط، وتردد أعلى من فشل بالطبع، أقل الأصدقاء (4)، أكثر عرضة لتعاطي المخدرات (5) والمزيد من الاستشهادات حركة المرور بما في ذلك السرعة، وتعطل المركبات وتعليق رخصة (6).
وقد تم حتى الآن درس لا يقل عن 20 جينات القابلية المحتملة فيما يتعلق ADHD (7). الأدلة من الدوائية، تصوير الأعصاب والدراسات على الحيوانات وقد اقترح إشراك نظم العصبي محددة، لا سيما مسارات الدوبامين، في ADHD (3). العقاقير المنشطة، التي وفرت لنصف قرن من العلاج الدوائي الرئيسية عن ADHD، يكون موقعهم العمل في نظام الدوبامين (8). وهكذا، كانت الجينات التي تشفر نقل الدوبامين ومستقبلات الجينات المرشح الأكثر جذبا للADHD. كانت الأكثر درس على نطاق واسع الجين نقل الدوبامين (DAT1)، وجين مستقبلات الدوبامين 4 (DRD4) وجين مستقبلات الدوبامين (5 DRD5).
يقع 52.6 كيلوبايت البشري الجيني DAT1 (SLC6A3) على الصبغي 5p15.3 ورموز لبروتين الغشاء المسؤول عن امتصاص قبل المشبكي الدوبامين (8). عن طريق دراسة الارتباط القائم على الأسرة، كوك وآخرون. (9) لاول مرة وجود ارتباط بين ADHD وأليل 480-BP من عدد متغير من جنبا إلى جنب تكرار (VNTR) تعدد الأشكال التي تقع في منطقة 3'غير مترجم. كانت مختلطة النتائج اللاحقة، ولكن التحليل التلوي (10 أظهر) من الدراسات القائمة على الأسرة في عام 2001 تأثير كبير من الناحية الإحصائية، وتحليل حديث (2 كما وجد) جمعية صغيرة ولكنها مهمة.
الجين DRD4 من حجم 3400 سنة مضت، في كروموسوم 11p15.5، هي واحدة من الجينات البشرية الأكثر المتغيرة معروفة. وتعدد الأشكال VNTR في اكسون الثالث يتكون من وحدة تكرار 48-BP ورموز لتسلسل الأحماض الأمينية الموجودة في حلقة حشوية الخلايا الثالثة من مستقبلات. وقد تم تحديد عشرة الأليلات (2-11 يكرر) في عدد سكان العالم، وأليل الترددات تختلف اختلافا كبيرا بين السكان. دراسة في وقت مبكر (11 اقترحت) أن 7-تكرار أليل تمنح زيادة خطر ADHD، وهو الاكتشاف الذي أكده التحليل التلوي (12) في عام 2001.
الجين DRD5، من حجم 2031 سنة مضت، خرائط لكروموسوم 4p15.1-p15.3. دالي وآخرون. (13) لاول مرة لها تأثير خطر على أليل 148-BP من تعدد الأشكال الصغرية (CT / GT / GA) ن تقع 18.5 كيلوبايت من نهاية 5 'من الجين. وأظهر تحليل (14) من خمس دراسات وتحليل مشترك (15 أظهر) من 14 مجموعة أيضا بالتعاون مع أليل 148-BP. تحليل النمط الفرداني (16 كشفت) أيضا علاقة وثيقة. وذكرت وتعدد الأشكال أيضا أن تترافق مع اضطراب العناد الشارد، الذي شخصت في أكثر من نصف الأطفال المشار سريريا مع ADHD (17).
نتائج إيجابية مع كل من الجينات المرشحة الثلاثة قد تم تكرارها بشكل مستقل من قبل جماعات أخرى باستخدام كلتا الحالتين السيطرة أو التصاميم جمعية الأسرية. ومع ذلك، فإن نسبة من دراسات لاحقة قد حققت نتائج مخالفة. زاد بيانات الجمعية بشكل حاد في السنوات الأخيرة في كل من أوروبا، وبشكل خاص، والسكان والآسيوية. للتوفيق بين النتائج المتضاربة وتوضيح بنية وراثية من ADHD، والتحليل التلوي الحالي يجمع بين النتائج من جميع الحالات والشواهد والدراسات جمعية الأسرية المنشورة حتى أكتوبر 2005.

النتائج

البحث مجتمعة أسفرت عن 885 مراجع. ومن بين هذه 36 و 50 و 13 من الدراسات وجدت لتكون الدراسات جمعية على DAT1، DRD4 وDRD5 الجينات، على التوالي. ثم تم تصفيتها هذه المراجع لضمان توافقها مع معايير الاشتمال. تم استبعاد بعض الدراسات على الرغم من أننا حاولنا الاتصال الكتاب في الحالات حيث كانت هناك استفسارات بشأن دراستهم. لجين DAT1، دراسة واحدة (18 تم تجاهل) بسبب عدم كفاية البيانات. دراستين (19، 20) لأن هوية أليل خطر كانت غير مؤكدة [على الرغم من أننا حاولنا الاتصال المؤلفين الاستعلام عن البيانات (+18 - 20)]. النمط الفرداني واحدة الخطر النسبي (HRR) (21) لأن الأليلات خطر (440-، 480- و 520-BP) تم الجمع بين؛ واحد (22) لعينة تداخلت مع أن دراسة أخرى [الحالات والشواهد واختلال التوازن انتقال الاختبار (TDT)] (21)؛ واحد (23) لأنه يستخدم باعتباره تصميم مقياس سمة. لجين DRD4، دراسة واحدة (24 تم تجاهل) بسبب عدم كفاية البيانات. واحد (20) لهوية أليل خطر كانت غير مؤكدة. اثنين (25، 26) لأن الأليلات خطر (2-7-تكرار) تم الجمع بين؛ اثنين (27، 28) لتداخل العينات مع دراسات أخرى (29، 30) على التوالي. واحد (23) لخلة تصميم التدبير؛ واحد (مراقبة الحالة) (31) لاستخدام المواد غير صحية والضوابط. لجين DRD5، دراستين (15، 32 تم التخلص منها) بسبب عدم كفاية البيانات واحد (19) لهوية أليل خطر كانت غير مؤكدة. ونتيجة لذلك، تم إدراج 26 و 38 و 9 دراسات لDAT1، DRD4 وDRD5 الجينات، على التوالي. وشملت هذه الدراسات 2576 حالات، 3453 الضوابط وثلاثيات 6592 بين الوالدين والأبناء.
DAT1 VNTR تعدد الأشكال

الدراسات المشمولة تضم ثمانية الحالات والشواهد (21، 33 - 39)، وهما HRR (36، 40)، وثلاثة القائم على النمط الفرداني النمط الفرداني الخطر النسبي (HHRR) (9، 13، 16) و 13 دراسات TDT (21، 33، 41 - +50). كان أليل 480-BP أليل الأكثر شيوعا، وبعد تردد العالي في آسيا مما كانت عليه في أوروبيين، والاختلاف التردد بين الحالات والضوابط تختلف بين مختلف السكان. عموما، كانت النتائج لجميع ثلاثة الأليلات خطر المفترضة (480، 520 و 440-BP) إما ضعيفة جدا أو غير الهامة (الجدول 1). ومع ذلك، كان هناك دليل على عدم التجانس في جميع الدراسات مجتمعة للأليل 480-BP، وذلك بسبب زيادة الأدلة على النتائج علاقة إيجابية من الدراسات القائمة على الأسرة والدراسات الأوروبية من من دراسات الحالات والشواهد والدراسات الآسيوية، على التوالي (الجداول 2 و3).

الجدول 1.
نتائج جميع الدراسات مجتمعة


الجدول 2.
تحليل التباين حسب أنواع التصميم


الجدول 3.
تحليل التباين التي كتبها الأعراق عينة

DRD4 VNTR تعدد الأشكال

ودراسات مختارة تضم 15 حالة مراقبة (11، 21، 29، +33 - 36، 38، 51 - 57)، وثلاثة HRR (31، 36، 58)، وهما HHRR (29، 54) و 18 دراسات TDT (21، 29، 30، 33، +44 - +46، +52، +55، +59 - 66). ل7-تكرار الأليل، وتواتر تختلف على نطاق واسع في جميع أنحاء السكان الطبيعي، ويجري وفرة في الأوروبيين (9،1 حتي 25،6٪)، ولكن لا يمكن الكشف عنها في الآسيويين (21، 38). في الدراسات الأوروبية 12-مراقبة حالة، أظهرت 10 دراسات التردد العالي في الحالات مقارنة بمجموعة التحكم. في الدراسات المستندة إلى الأسرة الأوروبية 21، 19 أظهرت انتقال تفضيلية. أنتجت الدراسات الأوروبية مجتمعة P -value كبيرا من 2 × 10 -12، مع أدلة واهية فقط لعدم التجانس بين الدراسات (P = 0.03) (الجدول 1). تم العثور على أي دليل على تحيز النشر. كان OR العام 1.34 (1.23، 1.45). وكانت أهم نتائج متسقة بين الحالات والشواهد والدراسات القائمة على الأسرة على الرغم من أن تبين عدم التجانس بين أنواع التصميم (P = 0.002)، مع أكبر نسبة الأرجحية تقدير في التحكم في حالة من في الدراسات الأسرية (الجدول 2).
ل4-تكرار الأليل، في دراسات الحالات والشواهد 13، 11 أظهرت انخفاض وتيرة في الحالات. في الدراسات القائمة على الأسرة 14، وأظهرت تسعة انخفاض إحالته إلى ذرية المتضررة. كان أليل 4-تكرار أليل الأكثر انتشارا، والتي تتراوح 60،8 حتي 77٪ بين سكان طبيعي، ويبدو أن تمنح له تأثير وقائي. أظهرت جميع الدراسات معا P -value كبيرة من 0.004 [OR = 0.90 (0.84، 0.97)] دون دليل على عدم التجانس أو تحيز النشر (P> 0.05) (الجدول 1). ومع ذلك، كان هناك دليل ضعيف لعدم التجانس بين أنواع التصميم (P = 0.01).
يظهر 5-تكرار أليل أيضا إلى منح زيادة خطر. الجمع بين جميع الدراسات أظهرت P -value كبيرة من 0.005 [OR = 1.68 (1.17، 2.41)]، دون وجود أدلة لعدم التجانس أو تحيز النشر (الجدول 1). كما لم يكن هناك تجانس بين أنواع تصميم وعينة الأعراق (الجداول 2 و 3). ل3- و2-تكرار الأليلات، وكانت النتائج غير كبيرة.
أرقام 1 و 2 تظهر قطع الغابات وقطع قمع لل7-تكرار الأليل. وترد المؤامرات الغابات / قمع لالأليلات غيرها من المكملات الغذائية.

الشكل 1.
قطع الغابات من قانون الجنسية (OR) وقانون الجنسية الشامل (OR) مع 95٪ CI لDRD4 7-تكرار الأليل. المربعات السوداء تشير إلى قانون الجنسية (OR)، مع حجم مربع يتناسب عكسيا مع التباين لها، وخطوط أفقية تمثل 95٪ من رابطة الدول المستقلة. يشار إلى أن قانون الجنسية الشامل (OR) من الماس الأسود غير المظللة.


الرقم 2.
قطع قمع ايجر من الدراسات مجتمعة (مراقبة حالة + HRR + HHRR) لDRD4 7-تكرار الأليل. الانحراف أكبر من منحنى قمع كل دراسة يعني عدم التماثل أكثر وضوحا. والنتائج من الدراسات الصغيرة مبعثر على نطاق واسع في أسفل الرسم البياني، مع انتشار تضيق بين دراسات أكبر. تم تقييم أهمية التقاطع باستخدام ر -test. وقد أظهرت المؤامرات لالأليلات غيرها من المكملات الغذائية.

DRD5 تعدد الأشكال

ودراسات مختارة تضم اثنين HHRR (13، 16) وسبع دراسات TDT (44 - 46، 64، +67 - 69)، وكلها من أصل أوروبي. لأليل خطر 148-BP، والجمع بين جميع الدراسات أظهرت P -value كبيرة من 8 × 10 -8 [OR = 1.34 (1.21، 1.5)] مع دليل على عدم التجانس (P = 0.0008) وأدلة واهية لتحيز النشر (P = 0.01) (الجدول 1). لأليل 136-BP، وكانت النتائج ضعيفة [P = 0.02، OR = 0.57 (0.34، 0.96) على التوالي] دون دليل على عدم التجانس أو نشر التحيز. أليل 148-BP له تأثير خطر على ADHD، في حين أن الأليل 136-BP له تأثير وقائي. لأليل 146-BP، لم يتم العثور على انتقال التفضيلية (الجدول 1).

حساسية وبأثر رجعي تحليلات

وكانت نتائج DRD4 7-تكرار أليل وDRD5 أليل 148-BP متسقة، ولم تتغير بشكل كبير عن طريق إزالة أي مجموعة البيانات. ل7-تكرار الأليل، كانت -values ​​P أبدا> 2 × 10 -10؛ لأليل 148-BP، وكان أكبر -value P 6 × 10 -6. لأليل 5-تكرار، الذي لديه التردد المنخفض (0-8٪)، وأصبح P -value غير هامة (P> 0.05) بعد دراسة من قبل المجيئ (51) تمت إزالته. وشكلت هذه الدراسة لأكثر من ثلث إجمالي حجم العينة.
تحليل في وقت لاحق على أساس سنة النشر (70)، أظهر أن النتائج التراكمية تميل إلى أن تكون مستقرة بعد عام 2001 لالأليلات DRD4 طويلة، ولكن ليس لهذا الجين DRD5، الذي اقترح الخط الخط المقارب الخام التي هناك حاجة لمزيد من الدراسات (الشكل . 3).

الرقم 3.
وكانت تقارير مجمعة تراكمية من الدراسات لDRD4 7-تكرار أليل وDRD5 الأليلات 148-BP أبداه LN العام (OR)، و4-، 5-تكرار الأليلات وDAT1 أليل 480-BP (لا تظهر البيانات) مماثلة مع 7 أليل -repeat.

تحليلات الحساسية وهي الأخرى البيانات الفوقية / الأرقام من كل دراسة الفردية المتاحة عند الطلب.

نقاش

أدلة دامغة على تورط أنظمة الدوبامين في ADHD مستمد من حقيقة أن القدرة على الدوبامين مثل الأمفيتامين وميثيل تحسين الأعراض السلوكية لمعظم الأطفال الذين يعانون من اعاقة (71). وقد أدى هذا في الجينات نظام الدوبامين التي تعتبر الجينات المرشحة لوراثة راسخة من ADHD (72). DAT1 في البداية اعتبر كمرشح لأن من المعروف الأدوية المنشطة لمنع نقل الدوبامين في تحقيق الآثار العلاجية الخاصة بهم (73). في هذه الدراسة بشكل عام كانت النتائج ضعيفة أو غير مهم. ومع ذلك، فإن النتيجة السلبية هي حاسمة إلا إذا كان الجين بأكمله تم الموسومة كافية من تعدد الأشكال و / أو الأشكال الصغرية وأنه لا يوجد ما يكفي من القوة والتوحيد في هذه الدراسات. في الواقع، هناك أدلة في الأدب النسخ المتنوعة DAT1 التي تشمل أليل 480-BP حيث أنها ترتبط مع ADHD (16، 41، 74، 75). ولذلك فمن الممكن أن أليل 480-BP في الربط اختلال التوازن مع أليل خطر أو الأليلات في أي مكان آخر في DAT1 أو أن القابلية للADHD يعتمد على التفاعل بين أليل 480-BP ومتغير آخر DAT1. هذا يمكن أن يفسر عدم وجود ارتباط كبير ولكن عدم التجانس الكبير الذي لوحظ في دراسات الأسرية والدراسات المحترفين في أوروبا. يمكن أن الدليل على عدم التجانس مع أليل 480-BP من حيث المبدأ تعكس أيضا الاختلافات الطفيفة في التثبت، ومعايير التشخيص، أو الاختلافات المنهجية الأخرى، أو نتيجة من حقيقة أن أليل 480-BP يمنح خطر عن طريق التفاعل مع موضع آخر أو مع العامل البيئي. وفيما يتعلق بالاقتراح الأخير، فإنه من مصلحة أن دراسة حديثة (75) قدمت أدلة على أن النمط الفرداني التي تنطوي على أليل 480-BP قد تتفاعل مع استخدام الأمهات للكحول خلال الحمل لزيادة خطر ADHD.
تم الحصول على النقيض من الآثار الضعيفة التي لوحظت DAT1، أدلة قوية (P = 2 × 10 -12) أن أليل 7-تكرار DRD4 يضفي زادت المخاطر، مع أدلة تم الحصول عليها أيضا أن 5-تكرار أليل يضفي زاد خطر (P = 0.005) وذلك للتكرار 4 يؤمن حماية (P = 0.004). تم العثور على أدلة واهية لعدم التجانس في الآثار المترتبة على أليل 7-تكرار (P = 0.03) وأليل 4-تكرار في الشعوب الأوروبية (P = 0.04). وعلاوة على ذلك، لالاليلين، تم العثور على عدم التجانس بين أنواع التصميم (P = 0.002 و 0.01 على التوالي)، مع دراسات الحالات والشواهد وجود نسب الأرجحية أعلى. وهذا يمكن أن تعكس التقسيم الطبقي في تصميم الحالات والشواهد. وهذا يتفق مع التضخم من أهمية في دراسات الحالات والشواهد بسبب التقسيم الطبقي السكان (76)، ولكننا نعتقد أن هذا غير وارد نظرا لوجود عدد كبير من دراسات الحالات والشواهد وعدم وجود أدلة قوية لعدم تجانس أو بين دراسات الحالات والشواهد. وهناك تفسير أكثر احتمالا هو أن هناك اختلافات المظهرية الكمية أو النوعية بين حالات ADHD في الحالات والشواهد والعينات المعتمدة على الأسرة، وأن هذه ديهم مستويات مختلفة من بالاشتراك مع الأليلات DRD4. في الواقع، هناك أدلة أولية أن حالات ADHD من ثلاثيات التأكد تماما لها النمط الظاهري أكثر حدة وأكثر عرضة لأعراض اضطراب السلوك من الحالات التي يكون فيها أحد الوالدين غير قابل للالتنميط الجيني (77).
لقد المجمعة أو تقديرات من تصاميم مختلفة للحصول على عمل او للارتباط بين الأليل وADHD. والغرض من هذا هو الحصول على ملخص واحد من المستوى العام للالدليل على الربط. ومع ذلك، فإننا لا نقدر أن تصاميم مختلفة قد قبض على موضوعات ذات خصائص مختلفة، ويمكن أن تخضع لتحيزات مختلفة، والجمع بين نسب الأرجحية عبر تصاميم الدراسة المختلفة قد يحصل في المتوسط ​​ليست مفيدة جدا. اختبارات التجانس بين نسب الأرجحية من تصاميم الدراسة المختلفة إلى حد ما مفيدة للكشف عن اختلافات هامة بين التصاميم.
وDRD5 أليل 148-BP يضفي زيادة خطر تم العثور على (P = 8 × 10 -8) وعدم التجانس (P = 0.0008) ربما بسبب الاختلافات في معايير التشخيص، النوع الفرعي التثبت والخصائص الديموغرافية. أليل خطر 136-BP يؤمن حماية (P = 0.02).
في هذه الدراسة، ونحن الحصول على أكبر قدر من الأدب وقت ممكن، من أجل تحقيق التمثيل الكامل وغير متحيز من الدراسات ذات الصلة. تم استبعاد تلك الدراسات مع البيانات غير كافية أو الغامضة. هذا الجهد لاتخاذ نهج شامل ومتوازن لإدراج الأدب قد عززت من متانة النتائج في الوقت الذي تجنب التحيز النشر وعدم التجانس الحد الأدنى (78). مقارنة مع الدراسات السابقة (12، 14، 15، 79)، تجميع والتحليل التلوي الحالي أحجام أكبر عينة وتحليلها لهم على حد سواء مجتمعة أو منفردة، ولدت حتى نتائج أكثر أهمية مع أنواع تصميم منهجية ومناهج التحليل وشملت اختبارات التجانس من خلال الدراسة تصميم والإثنية، فضلا عن تحليلات الحساسية. [إن اثنين من التحليلات الوصفية السابقة (12، 14 وشملت) من الجين DRD4 9 فقط و11 دراسة، على التوالي (المواد التكميلية، الجدول S1).] إن النتائج الحالية تدل على متانة العلاقة بين أليل 7-تكرار DRD4 وADHD، الذي كان كبيرا في دراسات متعددة، وفي كل الحالات والشواهد والدراسات القائمة على الأسرة.
من أجل تحسين نطاق وصحة اللاحقة الفوقية التحليلات، هناك نوعان من القضايا الهامة التي ينبغي أن تتناول الدراسات الفردية. أولا، يجب أن يكون هناك وصف واضح من التثبت واختيار الحالات والضوابط. ثانيا، ينبغي أن تعرض التهم الوراثي الخام في مجموعات مختلفة، ويفضل أن يكون على مستويات مختلفة حسب العرق والعوامل المربكة المحتملة الأخرى. في الواقع، وعرض التهم أليل الوحيدة في بعض الدراسات قيدت هذا التحليل إلى تحليل أليل الحكمة مع القيود التي افتراضات هاردي واينبرغ، التوازن والمخاطر المضاعف يجب أن تتم.
ADHD، وهو جينائي، والناجمة عن الإجراءات المشتركة للكثير من العوامل. لمزيد من التبصر في المكون الجيني، مطلوب مزيد من العمل لتأكيد دور الجينات الأخرى التي قد يكون لها تأثير صغير، وتحديد عوامل جديدة المخاطر الجينية. العينات الكبيرة المطلوبة سوف يتطلب مشاريع في مواقع متعددة والتحليلات الوصفية على أساس من التعاون الوطني والدولي.
وختاما، فإن 4-، 5- و 7 تكرار الأليلات من الجينات DRD4 و 148-BP و 136-BP الأليلات من العرض الجينات DRD5 بقوة جمعيات متسقة مع ADHD، الذي DRD4 7- و5-تكرار الأليلات و وDRD5 أليل 148-BP لها آثار المخاطر، في حين أن DRD4 4-تكرار وDRD5 الأليلات 136-BP يكون لها تأثيرات واقية. في المقابل، DAT1 يظهر في أفضل دليل ضعيف للجمعية. هذا التحليل تشير بقوة إلى تورط الجينات نظام الدوبامين في الدماغ، وخاصة DRD4 وDRD5، في التسبب في ADHD، والتي قد تكون لها آثار العلمية والعامة تنطوي على أهمية الصحة.

المواد والأساليب

البحث الأدب

تم اختيار منشورات مدرجة في التحليل من مجلات ومن www.cnki.net/index.htm مع كلمات "اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط"، "ADHD"، "نقل الدوبامين '،' الدوبامين 4 مستقبلات '،' الدوبامين 5 مستقبلات" ، "جمعية" وأسماء والاختصارات المحددة لكل الجينات (على سبيل المثال 'مستقبلات الدوبامين 4'and' DRD4 '). تم فحص جميع المراجع المشار إليها في هذه الدراسات والاستعراضات التي نشرت في أجل تحديد الأعمال الإضافية لا فهرستها من قبل MEDLINE. تغطي البيانات التي تم تحليلها جميع المنشورات الانكليزية والصينية من أبريل 1995 إلى أكتوبر 2005.

معايير الاشتمال

كان على الدراسات المؤهلة لتلبية جميع المعايير التالية (1): نشرت في مجلة لاستعراض الأقران (2)، بالإضافة إلى بيانات مستقلة (3)، قدم بيانات كافية لحساب OR مع CI وP -value (4 الجمعيات)، كانت دراسات التحقيق واحدة أو أكثر من هذه الأشكال الثلاثة باستخدام كلتا الحالتين السيطرة أو النهج القائم على الأسرة (5)، وصفت التنميط الجيني الاشعال، آلات والبروتوكولات أو إشارة المقدمة منهم (6)، ومرضى ADHD تشخيص وفقا للالدولي ومنظمة الصحة العالمية التصنيف الإحصائي للأمراض والمشاكل الصحية ذات الصلة (ICD) للتشخيص الرابطة الأمريكية للطب النفسي والإحصائي للاضطرابات العقلية (DSM) أو التصنيف الصيني للاضطرابات النفسية أنظمة (CCMD) و (7) يستخدم الأفراد الأصحاء والضوابط في دراسات الحالات والشواهد.

تحاليل احصائية

صنفت الدراسات وفقا لتصميم في الحالات والشواهد والأسرية، وكذلك الأخير تنقسم وفقا لمنهجية إحصائية في HRR، HHRR وTDT. تم تقسيم الدراسات أيضا بين تلك التي تتعامل مع السكان العرقي الأوروبي وتلك التي تتعامل مع السكان العرقي الآسيوية. واعتبرت الدراسة أن ترد بيانات من السكان العرقي بشكل فعال كما دراستين.
البيانات من السيطرة على الحالة، تم تلخيص الدراسات HRR وHHRR من قبل اثنين تلو جدولين (أجري التحليل التلوي على أساس البيانات أليل، أي منهجية HHRR، للدراسات التي كانت في الأصل HRR أو HHRR للتحليل) وكانت دراسات TDT تلخيص من قبل اثنين من جانب واحد الجداول. هذين النوعين من الدراسات تم الجمع بين إحصائيا من خلال الطريقة التي يستخدمها Lohmueller وآخرون. (80)، تشو وآخرون. (81) ولي وآخرون. (82) للانضمام الحالات والشواهد والدراسات الأسرية في واحدة التحليل التلوي. من كل جدول، تم احتساب نسبة احتمالات سجل والتباين أخذ العينات لها (81). χ 2 المستندة Q الإحصائية اختبار كوكران (83 - 85 وقد أجريت لتقييم تجانس ممكن من OR بين الدراسات الفردية). اختبارات التجانس Q (83، 84 تم تنفيذ) أيضا عن الاختلافات في أو بين أنواع التصميم (مراقبة حالة مقابل الأسرية)، وبين الأعراق عينة (الأوروبية مقابل الآسيوية). اختبار لقمع مؤامرة التماثل، التي وصفها الرقيب وآخرون. (86)، وكان يستخدم لتقييم الأدلة عن تحيز النشر. تم تجميع نسب الأرجحية باستخدام أسلوب DerSimonian ويرد (87) و 95٪ شيدت التهيئة باستخدام طريقة وولف (88). تم تحديد أهمية عموما أو من قبل Z -test. لتحليل الحساسية، وإزالة كل دراسة بدوره من المجموع، وإعادة تحليل المتبقية. وقد استخدم هذا الإجراء لضمان عدم وجود دراسة الفردية مسؤولة تماما عن النتيجة. وقد أجري التحليل بواسطة برنامج تحليل ميتا الشامل (الإصدار 1.0.23، بيوستات في إنجلوود، NJ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تعيين معدل الخطأ من النوع الأول في 0.05. كانت -values ​​P الذيل يومين.

المعلومات الإلكترونية-DATABASE

أرقام الانضمام ومحددات للبيانات الواردة في هذه الوثيقة هي كما يلي: بيانات التركيب الوراثي، http://www.hapmap.org/ لDAT1، DRD4 وDRD5. بنك الجينات، http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/ لهيكل الجيني من DAT1، DRD4 وDRD5. بيانات الجينوم، http://genome.ucsc.edu/ لDAT1، DRD4 وDRD5. وراثة مندلية على الانترنت في مان (OMIM)، http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ لDAT1، DRD4 وDRD5.

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #38  
قديم 11-18-2015, 11:55 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي أطفال اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط مع أليل 7-تكرار للجين مستقبلات الدوبامين d4 يكون السلوك المتطرف ولكن الأداء العادي في الاختبارات النفسية العصبي

 

http://www.pnas.org/content/97/9/4754.full

ملخص

وقد ثبت وجود علاقة من مستقبلات الدوبامين D4 (DRD4) الجينات الموجودة على كروموسوم 11p15.5 ونقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD) وتكرارها من قبل المحققين متعددة. A أليل معين [للتكرار 7 من عدد متغير 48-BP من يكرر جنبا إلى جنب (VNTR) في اكسون 3] وقد اقترح باعتباره عاملا مسببا في عجز الإنتباه تجلى في بعض الأطفال المصابين يعانون من هذا الاضطراب. في الدراسة الحالية، قمنا بتقييم المجموعات الفرعية ADHD يعرف عن وجود أو عدم وجود أليل 7-تكرار الجين DRD4، وذلك باستخدام الاختبارات النفسية العصبية مع تدابير وقت رد الفعل تهدف إلى تحقيق شبكات الإنتباه مع بؤر تشريحي عصبي في مناطق الدماغ D4 الغنية. وعلى الرغم من نفس شدة الأعراض على الأم والمعلم تصنيفات فرعية ADHD، وأظهرت أن متوسط ​​زمن رد الفعل في الفريق الفرعي 7 إلى الوقت الحاضر السرعة العادية وتقلب استجابة في حين أن متوسط ​​زمن رد الفعل في الفريق الفرعي 7-غائبة أظهرت تشوهات المتوقع (بطيئة والاستجابات متغير). وكان هذا عكس التوقع الرئيسي للدراسة. ويبدو أن المجموعة الفرعية 7 الحالية أن تكون خالية من بعض التشوهات العصبية يعتقد أن تميز ADHD.
الدوبامين يلعب دورا هاما في الاهتمام العادي (1) واضطرابات الانتباه (2، 3). الدراسات الجينية الجزيئية في الآونة الأخيرة، وقد حفز هذا الدور الدوبامين (4) من نقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب (ADHD)، واضطراب نفسي الأكثر انتشارا الطفولة معترف بها في الولايات المتحدة. جينات مستقبلات الدوبامين (5 تم التحقيق) في الاضطرابات النفسية الأخرى (على سبيل المثال، والفصام، وانظر الحكام. 6 و7)، والخلفية من هذا العمل مهدت الطريق لتحقيقاتنا الوراثية الجزيئية من ADHD.
في برنامجنا للبحوث، اعتمدنا نهجا الجينات مرشح، مع التركيز على مستقبلات الدوبامين D4 (DRD4) الجينات على الكروموسوم 11p15.5. هذا الجين لديه تعدد الأشكال في الترميز المنطقة عدد متغير من يكرر جنبا إلى جنب من سلسلة الزوج 48 قاعدة في اكسون 3 (8) الذي يرمز التباين في حلقة الخلايا الثالثة من مستقبلات D4، التي قد يكون لها أهمية وظيفية. وفي وتشير الدراسات المختبرية أن مستقبلات المشفرة بواسطة DRD4 7-تكرار الأليل قد تكون subsensitive إلى الدوبامين الذاتية مقارنة مع مستقبلات المشفرة بواسطة 2-تكرار أليل (9)، على الرغم من أن هذا هو ما يبدو لا يعود فقط إلى طول حلقة الخلايا الثالثة (10). في البداية، في الدراسات السريرية لدينا كنا على أساس السكان (11) و (القائم على الأسرة 12 تصاميم) جمعية، الأمر الذي أوحى بأن DRD4 7-تكرار أليل يرتبط مع ADHD، ولكن مع الخطر النسبي صغيرة (حوالي 1.5). مراجعة للأدبيات الأخير (4 كشف) أن مجموعتين مستقلة وقد أكدت هذه الجمعية في الأطفال (13، 14)، ولكن لم مجموعة واحدة لا (15). نمط التكرار عقدت في عدة دراسات حالة أخرى لم تنشر بعد.
وجود DRD4، 7-تكرار أليل ليس شرطا ضروريا (حوالي نصف الحالات ADHD لم يكن لديهم أليل 7-تكرار) (11، 12) أو شرطا كافيا (حوالي 20٪ من الضابطة عرقيا يقابل فعل لديها 7-تكرار الأليل) (11). وهذا ليس مستغربا لأنه يفترض بصفة عامة أن ADHD له أسباب عديدة والتي من المرجح أن تكون غير متجانسة وليس متجانسة فيما يتعلق المسببات أي عينة سريرية (انظر المرجع 16). لا يزال، دورا المسببة للDRD4 7-تكرار الأليل هو محيرة، لعدة أسباب، بما في ذلك تاريخ طويل من النظريات الدوبامين من ADHD (انظر المرجع 17)؛ موقع تكرار طول متغير 48-BP في المنطقة ترميز الجين (5 - +10)؛ وبؤر تشريحي عصبي من الجين المنتج، مستقبلات D4، في المناطق القشرية بما في ذلك التلفيف الأمامي الحزامية (6)، وهي منطقة الدماغ التي تلعب دورا هاما في الاهتمام العادي (الحكام. +18 - +21؛ وانظر أيضا المرجع 1) وغير طبيعي اهتمام (المرجع 22؛ انظر أيضا الحكام. 3 و16).
في إطار برنامج البحوث متعددة التخصصات، وقد تم تصميم هذه الدراسة من قبل مجموعة عبر الوطنية (XNAT)، من هولندا والصين وإسرائيل وكندا ومواقع متعددة في الولايات المتحدة. كان هناك اثنين من الأهداف المحددة لهذا المشروع XNAT: لتحديد مجموعة يستند من الناحية النظرية من الاختبارات النفسية العصبية للتمييز ADHD ومراقبة المواد على مقاييس كمية من الاهتمام واستخدام بطارية الاختبار المختارة على النقيض أنماط من تشوهات في مجموعات فرعية من الأطفال ADHD التي حددتها حضور وغياب DRD4 7-تكرار الأليل.
خلفية

ويستند تشخيص ADHD على تقارير ذاتية من قبل الآباء والمعلمين من أعراض عدم الانتباه، وفرط النشاط، والاندفاعية (23). في الولايات المتحدة، وهذا التشخيص عادة ما تكون النتائج في العلاج الدوائي مع الأدوية المنشطة، مثل ميثيل أو المنشطات. حاليا، يتم تشخيص ADHD وتعامل مع الأدوية المنشطة في حوالي 2 مليون طفل سنويا في الولايات المتحدة وأقل بشكل متكرر ولكن على نحو متزايد في جميع أنحاء العالم (المرجع 24؛ انظر أيضا المرجع. 16 لاستعراض).
موقع رئيسي للعمل العقاقير المنشطة هو المشبك الدوبامين (انظر الحكام. 5 و6). الأمفيتامين وميثيل حفز الإفراج و / أو عرقلة إعادة امتصاص الدوبامين (انظر الحكام. 25 و26)، مما يزيد من مستويات الدوبامين خارج الخلية في الفضاء متشابك، على الرغم من أن التنظيم قبل المشبكي قد يتغير هذا بمرور الوقت (27). في الجرعات السريرية، وهذا يؤدي إلى انخفاض النشاط، الغفلة، والاندفاع (أي انخفاض أعراض ADHD). وكانت هذه الخصائص الدوائية من المنشطات المؤثرة في تطوير الموقع من الإجراءات نظريات ADHD، والتي تركز على التشوهات المحتملة في مسارات الدوبامين في الدماغ، وتشير إلى أن المنشطات قد تصحيح أو تعويض عن العجز الأساسية للاضطراب (انظر المرجع. 17؛ انظر أيضا الحكام. 3 و16). في الاستعراضات السابقة من الأسس الوراثية تشريحي عصبي والجزيئية لADHD (2، 16، 28)، اقترحنا البديل لنظرية الدوبامين من ADHD على أساس انخفاض النشاط في الدوبامين مسار mesolimbic بسبب عوامل متعددة، بما في ذلك إمكانية أن وDRD4 7-تكرار الأليل قد رمز لمستقبلات DA subsensitive في الفص الجبهي وتنتج underactivity في الشبكات العصبية المعنية في وظائف تنفيذية (3، 20، 29).
لأن هناك الكثير من (> 50،000) الجينات التي أعرب عنها في الدماغ، وعادة ما يفترض أن التقرير الأولي المقدم من وجود علاقة مع أي جين واحد ستكون إيجابية كاذبة (30). ومع ذلك، عندما يتم الإبلاغ مكررات متعددة من نفس بالتعاون مع جمعية الطرق القائمة على الأسرة، يتم خصم افتراض وجود علاقة إيجابية كاذبة. في الأدب، ومكررات متعددة من جمعية الجين مرشح للاضطراب نفسي غير عادية (انظر المرجع 30)، ولكن هذا حدث لهذا الجين DRD4 في دراسات ADHD (انظر المرجع 4).
قد يكون راجعا إلى استخدام النظريات ذات الصلة بهذا النجاح [أي نظرية تشريحي عصبي شبكة (1، 31) ونظرية DA من ADHD (17)]، والتي أدت بنا إلى تحديد DRD4 باسم الجينات مرشح. تشير هذه النظريات أيضا التحقيق في الأداء على الاختبارات النفسية العصبية الخاصة التي تعتمد على وظيفة من مناطق الدماغ D4 الغنية. في هذه الدراسة من الأطفال الذين يعانون من ADHD، ونحن افترضنا أنه بالمقارنة مع مجموعة المراقبة، المجموعة الفرعية 7 الحالية سوف تظهر تشوهات أكبر من فرعية 7-غائبة في أداء الاختبارات بعلم دراسة الاعصاب مسجلة مختارة من الاهتمام. وضعت مجموعة XNAT البروتوكول الذي وافق عليه مجلس المراجعة المؤسسية من جامعة كاليفورنيا في ارفين لدراسة الأسباب الوراثية العصبية والجزيئية لADHD.

طرق

ووضعت المواضيع ADHD لدينا من لفيف من الموضوعات ADHD = 96) والمجموعة الضابطة = 48) في جامعة كاليفورنيا في ايرفين، واحدة من المواقع الستة للدراسة العلاج Multimodality من الأطفال الذين يعانون من ADHD (MTA)؛ (32). تم تشخيص الأطفال ADHD من خلال مقابلات واستبيانات نفسية عن سلوك النفسية التي هي مكونات بطارية تقييم البحوث من أجل ADHD (انظر المرجع 33). وتضمنت معايير الاشتمال للمواد الدراسية السريرية لدينا تشخيص DSM-IV من ADHD مجتمعة نوع، بما في ذلك تأييد ما لا يقل عن ستة من تسعة أعراض عدم الانتباه وستة من تسعة أعراض فرط النشاط / الاندفاع. وكانت الضابطة المتطوعين غير معروض من الغرف الصفية في نفس المدارس والصفوف من الموضوعات ADHD في الدراسة MTA. كان معدل المتطوعين في كل الفصول الدراسية أكثر من 50٪ من الطلاب المسجلين، مع طفل واحد التحكم المحدد من الفصول الدراسية تم اختيارها عشوائيا. وفرض قيود على نوع الجنس لتوفير المطابقة للمجموعة ADHD لنسبة الذكور والإناث.
للمشاركة في هذه الدراسة، بالإضافة إلى عملية موافقة MTA، تم الحصول على موافقة خطية من الوالدين وموافقة من الأطفال من 44 طفلا ADHD و 21 طفلا السيطرة على الخضوع ل2 أيام من تقييم العصبية في البروتوكول XNAT. كجزء من تقييم MTA، الأم الشديد ودرجات التقييم المعلم (0، "لا على الاطلاق"، 1، "قليلا"؛ 2، "الى حد كبير"، و 3، "كثيرا") من العناصر ADHD على سوانسون ، نولان، وبيلهام (SNAP) مقياس التصنيف (33 كان مطلوبا). متوسط ​​تقييم كل بند يمكن أن تستخدم لتوثيق شدة الأعراض في كل المجالات لADHD (الغفلة وفرط النشاط / الاندفاع)، ويعتبر على درجة SNAP فوق 2.0 الشديد. كما تم الحصول على تصنيفات اضطرابات أخرى سلوكية في مرحلة الطفولة، واضطراب العناد الشارد (ODD)، وهذا هو في كثير من الأحيان المرضية مع ADHD. كما هو متوقع، كان لدى المجموعة ADHD العامة ارتفاع متوسط ​​التقييم أعراض من السيطرة على المجموعة لتقييمات الأم من الغفلة (2.27 مقابل 0.43) وفرط النشاط / الاندفاع (2.07 مقابل 0.21)، فضلا عن ODD (1.61 مقابل 0.35). شدة التحقق تقييمات المعلم أيضا من أعراض الغفلة (2.32 مقابل 0.65)، وفرط النشاط / الاندفاع (2.0 مقابل 0،35)، وODD (1.45 مقابل 0.21). فقط يعالجون الأطفال في المجموعة ADHD (57٪) مع الأدوية المنشطة خلال الوقت عندما شاركت في هذه الدراسة، ولكن الأطفال الذين يتعرضون للتعامل مع المنشطات لم تأخذ الدواء لمدة 24 ساعة على الأقل قبل إدارة الاختبارات النفسية العصبية. بسبب استراتيجية التوظيف الدراسة MTA، كانت المجموعة ADHD قليلا ولكن كثيرا من كبار السن من السيطرة على المجموعة (141 مقابل 134 شهرا). لا توجد فروق ذات دلالة إحصائية (انظر الجدول 1) عندما تمت مقارنة المجموعات ADHD والسيطرة على النوع الاجتماعي (كانت 80٪ من ADHD و 81٪ من المجموعة الضابطة الأولاد) والعرق (على سبيل المثال، 68٪ من المجموعة ADHD و 71٪ المجموعة الضابطة كانت قوقازي).

الجدول 1
التركيبة السكانية، وأعراض ADHD، ونتائج الاختبارات السيكومترية للمجموعات

لمعالجة هدفنا الأول، اخترنا ثلاث مهام العصبية للبطارية XNAT. إخراج نظرية الشبكة تشريحي عصبي من الاهتمام الذي اقترحه بوسنر وRaichle (1، 31)، اخترنا المهام للتحقيق وظائف ثلاث مناطق الدماغ المتورطين في عجز الإنتباه في ADHD (الحزامية الأمامية، الفص الجبهي ظهراني الصحيح، والخلفية الجدارية). كنا أيضا الإجراءات التجريبية التي تسيطر عليها لتحقيق أقصى قدر من الدرجة التي الموضوعات ADHD يتعاونون واتباع التعليمات من هذه المهام، التي كانت حاسمة في تقييم العصبية من مجموعات المرضى الأخرى (انظر المرجع 34). وقد تحقق ذلك من خلال جعل الشيكات متكررة من الموضوعات بينما كانوا يؤدون المهام (مع إعادة توجيه المقدمة من قبل المجرب، إذا لزم الأمر) وإعطاء فترات راحة متكررة.
نحن تدار المهام التالية: (أ) مهمة لون كلمة (35) للتحقيق في شبكة وظيفة تنفيذية مرتبطة الأمامي المناطق الحزامية الدماغ وإلى حل الصراعات (20)؛ (ب) مهمة ملقن للكشف عن (36) للتحقيق في توجيه وتنبيه شبكات مرتبطة الجداري الخلفي ومناطق الدماغ الأمامية ونقل وصيانة اهتمام (37)؛ و (ج) مهمة الذهاب التغيير (38، 39) للتحقيق في شبكة الإنذار (والقدرة على الشروع في سلسلة من الاستجابة السريعة في مهمة اختيار وقت رد الفعل)، وكذلك شبكة التنفيذية (والقدرة على تثبيط رد وإعادة الانخراط لجعل رد آخر) (40). وقد صممت داخل المهمة الظروف لتحقيق فرضيات حول عجز الإنتباه المحددة للأطفال ADHD، ولكن تم وضع مقياس شامل للأداء (انظر أدناه)، وتستخدم في هذه الورقة.
لمعالجة الهدف الثاني من المشروع XNAT، ونحن مرمزة أكبر عدد ممكن من المواضيع ADHD لدينا وقت ممكن. من هذه العائلات ADHD 44 جندت وافقت لتقييم العصبية، شريطة 32 أيضا موافقة خطية وموافقة لجمع عينات من الدم للتحليل الجيني. تم استخراج الحمض النووي، والمقايسات PCR ذكرت سابقا (انظر الحكام. 11، و12) كانت تستخدم لتضخيم VNTR 48-BP من الجين DRD4. من الموضوعات ADHD 32، كان 40.6٪ (13/32) واحد على الأقل 7-تكرار أليل وتم تعيينها إلى مجموعة فرعية 7 إلى الوقت الحاضر، ولم 59.4٪ (19/32) ليس لديها أليل 7-تكرار وعينوا لفرعي 7-غائبة. كانت نسبة من الموضوعات ADHD مع التركيب الوراثي 7 الحالي أقل قليلا من نسبة (50٪) عنها في دراساتنا السابقة (11، 12).

النتائج

لمعالجة هدفنا الأول محددة، قارنا أداء المجموعة الإجمالية ADHD = 44) والمجموعة الضابطة = 21) على كلمة اللون، ملقن للكشف، والذهاب تغير المهام. استخدمنا النتيجة ملخص الشاملة لتعكس متوسط ​​السرعة في جميع الظروف المحددة لكل مهمة، ولكل مهمة حسبنا متوسط ​​وقت رد الفعل (RT) وانحراف معياري (SD) من RT لكل موضوع. تم استخدام ر اختبار بسيط (الفروق متساوية لا يفترض) على النقيض المجموعات على كل من اثنين من عشرات ملخص (RT وSD) لكل مهمة.
التدابير حساسة للسرعة (RT) وتقلبه (SD) من أداء كشفت الخلافات مجموعة كبيرة (انظر الشكل 1). في جميع الأحوال من كل مهمة، وكانت المجموعة ADHD أبطأ (أطول يعني المحطة المذكورة) وأكثر من متغير (SD أكبر داخل موضوع المحطة المذكورة) من السيطرة على المجموعة. لكل ADHD مقابل مقارنة بالمجموعة الضابطة على RT وSD عشرات باختصار، كانت ر اختبارات كبيرة. بالإضافة إلى إجراء اختبار أهمية، قدرت حجم الاختلافات مجموعة مراقبة ADHD عن طريق حساب أحجام تأثير (الفرق يعني موحد بين المجموعات) لRT وSD عشرات موجز، والتي تراوحت بين متوسطة إلى كبيرة عبر المهام الثلاث في البطارية XNAT: لون كلمة، RT = 0.49 (P = 0.054) وSD = 0.72 (P = 0.005). ملقن الكشف، RT = 0.68 (P = 0.009) وSD = 0.89 (P = 0.001). الذهاب التغيير، RT = 0.86 (P = 0.002) وSD = 0.80 (P = 0.003).

الشكل 1
المقارنة من إجمالي المجموعة ADHD والمجموعة الضابطة على البطارية XNAT

هذه النتائج تؤكد الحساسيات من الصفات الكمية المقاسة بواسطة بطارية XNAT، على الأقل بالنسبة للتناقضات من النمط الظاهري المكرر من ADHD المستخدمة في الدراسة MTA (الحالات الشديدة مع نوع مجتمعة) ومجموعة السيطرة. هذه البيانات لا تدعم الرأي القائل بأن هؤلاء الأطفال ADHD لديهم أسلوب متسرع من الاستجابة أن النتائج في استجابات سريعة ودقيقة (أي التسرع)؛ بدلا من ذلك، فإنها تشير إلى أن الأطفال ADHD لديهم أسلوب غير فعال من الاستجابة أن النتائج في (أي غير فعالة) استجابات بطيئة وغير دقيقة.
للتصدي لهدف معين الثاني، قارنا 7 إلى الوقت الحاضر = 13) و 7 غائبة = 19) المجموعات الفرعية التي حددها DRD4 7-تكرار النمط الجيني. فإن هذه المجموعات الفرعية اثنين لا تختلف في شدة الأعراض ADHD من الغفلة أو فرط النشاط / الاندفاع، وهو أمر ليس بمستغرب، لأن معايير الدخول للدراسة MTA تتطلب أن جميع المواد لديها أعراض حادة من ADHD. أيضا، فإن المجموعات الفرعية 7 الحالية و7-غائبة لا تختلف من حيث متوسط ​​العمر، والقدرة الفكرية (كما تقاس من قبل اثنين من الاختبارات الفرعية لاختبار IQ)، التحصيل الدراسي، والعلاج والأدوية، نسبة نوع الجنس، أو العرق. المجموعة الفرعية 7 الحالية لم يسجلون درجات أعلى إلى حد ما من ODD، ولكن هذه الاختلافات فرعية يست كبيرة في P <0.05.
يتم عرض التوزيعات من المحطة المذكورة لالمهام الثلاث في الشكل ويتم عرض في المحطة المذكورة والانحرافات المعيارية متوسط ​​لمجموعات فرعية في الجدول 2. بدلا من إظهار خلل المتوقع في أداء هذه المهام العصبية (أي المحطة المذكورة أطول والانحرافات المعيارية أكبر) أظهرت، والموضوعات في مجموعة فرعية 7 إلى الوقت الحاضر أي تشوهات كبيرة بالمقارنة مع مجموعة المراقبة. المجموعة الفرعية 7-غائبة، من ناحية أخرى، أظهر، في المتوسط، أطول المحطة المذكورة والانحرافات المعيارية أكبر. وبعد فحص توزيعات المحطة المذكورة أنه في فرعية 7-غائبة، اعتمادا على المهمة، وكان 2-5 من 19 شخصا (حوالي 17٪) المحطة المذكورة التي لا تتداخل مع المحطة المذكورة من السيطرة على المجموعة.

الرقم 2
توزيعات RT للسيطرة، 7 إلى الوقت الحاضر، والجماعات 7-غائبة.


الجدول 2
المحطة المذكورة والانحرافات المعيارية متوسط ​​لدرجات ملخص المهام العصبية للبطارية XNAT

لأننا توقع أن المجموعة الفرعية 7 الحالية سوف تظهر أعظم شذوذ، أي الاتجاه من شأنه (وحيد الطرف) الاختبار يكون nonsignificant. ومع ذلك، من أجل توضيح الاختلافات مجموعة احظ، أجرينا اللاحق أو التحليلات الاستكشافية باستخدام اختبارات الذيل يومين. لتجنب فقدان الطاقة المرتبط اختبارات متعددة والحصول على الاعتمادية من خلال طريقة سبيرمان براون الجمع بين التجارب، تم استخدام إطار ANOVA مع المتغيرات المستقلة التي يحددها المجموعة (7 إلى الوقت الحاضر، 7-غائبة، والسيطرة) والعمل ( لون كلمة، ملقن للكشف، والذهاب التغيير). تم إجراء تحليل منفصل لمدة عشرات ملخص من كل موضوع (RT وSD).
× مجموعة ANOVA العمل من RT كشف الآثار الرئيسية كبيرة من المجموعة [F (2، 46) = 3.68، P = 0.033] والعمل [F (2، 92) = 134.88، P <0.001]، ولكن التفاعل المهام × المجموعة لم يكن كبيرا [F (4، 92) = 2.09، P> 0.089]. وتمت مقارنة وسائل هامشية المجموعة (متوسط ​​RT عبر المهام) من خلال وجهين ر الاختبارات Dunnet في (41) للمقارنة بين اثنين من المجموعات الفرعية ADHD لسيطرة مشتركة. في تحليل استكشافية لدينا، وقد تم اختيار هذا الإجراء لتحقيق أقصى قدر من السلطة من قبل بما في ذلك أكبر مجموعة (المجموعة الضابطة) في كل مقارنة، بدلا من إجراء مقارنة من المجموعات الفرعية ADHD أصغر. كان الفارق الكلي في RT كبيرا للمقارنة بين فرعي 7-غائبة مع مجموعة التحكم (يعني الفرق = 100 مللي ثانية، الخطأ المعياري = 40، P = 0.033)، ولكن المقارنة بين فرعي 7-الحالية والسيطرة على المجموعة لم يكن كبيرا (يعني الفرق = -0.8 مللي، الخطأ المعياري = 47، P = 1.00). (ونظرا لحجم العينة أصغر، اختلفت المجموعات الفرعية ADHD بشكل كبير من الذيل واحد ولكن الاختبارات لم ثنائي الطرف).
× مجموعة كما كشف ANOVA العمل من متوسط ​​SD الآثار الرئيسية كبيرة من المجموعة [F (2، 46) = 4.27، P = 0.02] والعمل [F (2، 92) = 59.50، P <0.001]. كان التفاعل المجموعة × المهام هام أيضا [F (4، 92) = 2.71، P = 0.035]. كشفت ر الاختبارات Dunnet للمقارنة لسيطرة مشتركة أن الفريق الفرعي 7-غائبة اختلفت كثيرا عن المجموعة الضابطة للمتوسط ​​SD (يعني الفرق = 78.8، الخطأ المعياري = 28.2، P = 0.015)، ولكن هذا الفريق الفرعي 7 الحالية لم لا (يعني الفرق = 11.8، الخطأ المعياري = 32.6، P = 0.913).

نقاش

وتشير هذه الدراسة إلى أن النمط الجيني 7 الحالي ليس شرطا ضروريا لمظهر من مظاهر الشذوذ المعرفية يعتقد أن سمة من الأطفال الذين يعانون من تشخيص DSM-IV من مجتمعة ADHD النوع. على الرغم من أن الفريق الفرعي 7 تغيب وتظهر تشوهات واضحة في الأداء في هذه الاختبارات النفسية العصبية من الاهتمام، وكانت المجموعة الفرعية 7 الحالية خالية من التشوهات العصبية الحرجة يعتقد أن تميز الأطفال الذين يعانون من الأمراض النفسية (DSM-IV) تشخيص ADHD. وهذا يشير إلى أن 7-تكرار الأليل قد يحدد مجموعة فرعية مع المكونات المعرفية السلوكية ولكن ليس من ADHD. وأدت هذه النتائج إلى إعادة مفهوم لنا الرابطة المحتملة من الجين DRD4 مع ADHD وتقريب النتيجة السريرية لدينا مع الأدب على الجمعيات من الجين DRD4 مع الاهتمام العادي والسلوك (لمراجعة نقدية، انظر المرجع 42). ووفقا لهذه التكهنات، أليل 7-تكرار الجين DRD4 قد تترافق مع وضع الشديد على البعد شخصية (على سبيل المثال، الانبساط) أو أبعاد المقترح للمزاج، مثل السعي الجدة (43، 44) أو معالجة effortful (انظر المرجع 45). هؤلاء الأطفال قد يكون بالملل بسهولة في غياب الظروف المحفزة للغاية (انظر المرجع 46)، قد تظهر النفور تأخير واختيار لتجنب الانتظار (47)، قد يكون هناك اختلاف النمط الذي هو التكيف في بعض الحالات (48)، ويجوز الاستفادة من مستويات النشاط عالية خلال مرحلة الطفولة (على سبيل المثال، المرجع 49).
في المقابل، لاضطراب معقد مثل ADHD، فإننا نقترح أن الفريق الفرعي 7-غائبة هي الأكثر nonhomogeneous بالتأكيد، وتتألف من الأفراد مع تشوهات جينية أخرى أو مسببات nongenetic. ويمكن أن تشمل هذه (ط) التعديلات الأخرى في DRD4 الجين المتغير للغاية نفسها (انظر المرجع 8) لا تحليلها في الدراسة الحالية، (ب) تغيرات في الجينات الأخرى ذات الصلة مثل DAT1، (انظر المرجع 2)، و (iii ) الحد الأدنى من تلف في الدماغ (مليون برميل يوميا) أو اختلال وظيفي (+50 - +55). ونقترح أن هذه مسببات أخرى تنتج كل من الانحرافات السلوكية، كما ترد أعراض ADHD والتشوهات المعرفية التي تعكسها المحطة المذكورة والانحرافات المعيارية أطول في الاختبارات النفسية العصبية للبطارية XNAT. على سبيل المثال، التشوهات المعرفية المرصودة (أي استجابات بطيئة والمتغيرة) هي عقابيل شائع جدا من إصابات الدماغ (56) التي قد تنتج في بعض الحالات أعراض ADHD (57).
بالطبع، هناك العديد من القيود المفروضة على هذه الدراسة الأولية. وسوف نقوم بإدراج عدد قليل من هذه، والتي توفر التوجيه لخطواتنا القادمة في برنامج البحوث XNAT على ADHD. الأول والأساسي هو صغر حجم العينة لمجموعات فرعية ADHD. رغم وجود عدد كبير نسبيا من الموضوعات في المجموعة ADHD الإجمالية = 44)، تضاءلت أعداد بسبب أقل من الموافقة بالإجماع لعينة الدم (32/44٪ فقط أو نحو 75). على الرغم من أن لدينا نمط ثابت من الأداء في عينة لدينا، ونحن ندرك أنه من المرجح أن هذا النمط قد تكون مختلفة في عينة أخرى من الأطفال ADHD، وبعض المقارنات غير رسمية من المجموعات الفرعية 7 الحاضر و7-غائبة في عينات ADHD نموذجية يكون لا تكرار نتائجنا (S. سمالي، اتصال شخصي؛ X. كاستيلانوس، اتصال شخصي). ومع ذلك، لدينا حجم العينة مماثلة لأحجام العينات في الدراسات الجينات المرشحة الأولى من مرض الزهايمر، والذي يتناقض المجموعات على الصفات الكمية. في دراسة أجريت على استقلاب الجلوكوز كصفة الكمية التي أظهرت انخفاضا في أقرب مرضى الزهايمر، ريمان وآخرون. (58) فحص 235 المواضيع والمتراكمة سوى 11 E4 أصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل. وتمت مقارنة هذه المجموعة الصغيرة مع مجموعة من 22 شخصا السيطرة. Plassman وآخرون. (59) يتناقض فقط 6 مواضيع مع التركيب الوراثي E4 مع 14 المواضيع دون وجود أليل E4 في دراسة حجم الحصين كصفة الكمي. كما هو الحال في هذه الدراسات مهمة للغاية من مرض الزهايمر، ينبغي النظر في تحليل عينات صغيرة لدينا من الموضوعات ADHD الاستكشافية. يجب أن يكون الاستخدام الرئيسي للنتائج الواردة هنا لتوليد الفرضيات لفحصها من قبل مقارنات المخطط لها في الدراسات المستقبلية.
ثانيا، ADHD النمط الظاهري المكرر استخدمنا لتحديد الموضوعات التي قد تحد من تعميم هذه الدراسة. معايير الدخول MTA (32، 33) الموضوعات المختارة مع الجمع بين ADHD نوع، مع ظهور الأعراض قبل سن 7 سنوات وشدة الأعراض التي وثقتها الآباء والمدرسين التقييمات وأكدته المقابلات الأم (منظم والسريرية). وهكذا، نتائجنا قد لا تصمد لفرعية ADHD أخرى (نوع تفريط أو مفرط / نوع التسرع) أو لمواضيع ADHD مع التعبير أقل انتشارا أو شديدة من أعراض (انظر الحكام. 11 و12).
ثالثا، في هذه الدراسة، كانت المقارنة بين المجموعات الفرعية 7 الحالية و7-غائبة ليس مشروطا الأنماط الجينية الأبوية. على الرغم من أن البيانات تشير الى أن هذه المورثات DRD4 قد تكون مفيدة في تشكيل مجموعات فرعية أكثر تجانسا من الأطفال الذين يعانون من ADHD، فمن الممكن أن المجموعات الفرعية 7 الحالية و7-غائبة تختلف على عوامل أخرى غير حالة DRD4 7-تكرار الأليل. تمديد سمة الكمي للاختبار اختلال التوازن الإرسال (TDT) (على سبيل المثال، المرجع 60) يوفر وسيلة للسيطرة على التقسيم الطبقي السكان وعوامل أخرى غير معروفة. للمقارنة بين أداء المجموعة على RT والتدابير SD المستمدة من البطارية XNAT من الاختبارات النفسية العصبية، فإن TDT الكمي توفير عناصر إضافية. على سبيل المثال، يستخدم TDT-Q5 الإحصائية أليسون الوراثي كمتغير مستقل، كما فعلنا في تحليلاتنا، ولكن تشمل فقط أولئك الاشخاص الذين هم نسل الآباء متخالف مع 7-تكرار الأليل. لأن كل probands تقريبا في مجموعة فرعية 7 الحالية هي إعلامية (هناك عدد قليل جدا من 7 كرر أصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل)، العامل المحدد هو عدد probands في مجموعة فرعية 7-غائبة الذي كان الآباء والأمهات مع أليل 7-تكرار الذي لا ينتقل . ولذلك، عينة كبيرة، مثل إجمالي عينة MTA من 579 المواضيع ADHD، سيكون من الضروري أن تتراكم عينة فرعية متواضعة من الحالات بالمعلومات لتقييم TDT من فرضية أن هذه الأنماط الجينية تختلف في الأداء في اختبارات الانتباه.
رابعا، قد تورطت في عدد من الجينات الأخرى في ADHD، بما في ذلك الجين نقل الدوبامين (2) وغيرها من جينات مستقبلات الدوبامين (42). آثار مستقلة أو تفاعلية (انظر المرجع 60) من جينات متعددة تستحق التحقيق.
فمن الواضح أنه سيكون هناك حاجة لدراسات إضافية لفهم الأسس الجزيئية للADHD. بعض المحققين يستخدمون مسح الجينوم وطرق الربط على أمل تحديد المناطق الجينومية الأخرى المرتبطة ADHD. ونحن نركز على تحليل تسلسل الحمض النووي المباشر في المنطقة الجينات DRD4، في محاولة لتحديد ما إذا كانت المتغيرات المحددة لهذه الجينات متعددة الأشكال للغاية (5 - +10) تلعب دورا هاما في مسببات ADHD.

الحواشي

  • ‡ لمن ينبغي أن تعالج طلبات طبع. البريد الإلكتروني: jmswanso {في} uci.edu.
  • المادة نشرت على الانترنت قبل الطباعة: بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية، 10.1073 / pnas.080070897.
  • المادة وتاريخ المنشور في www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.080070897

الاختصارات

ADHD، اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط. DRD4، مستقبلات الدوبامين D4. ODD، اضطراب العناد الشارد؛ RT، وقت رد الفعل؛ TDT، انتقال اختبار اختلال التوازن
  • قبلت 17 فبراير 2000.
  • حقوق التأليف والنشر © الأكاديمية الوطنية للعلوم
المراجع


  • الفيسبوك
  • تغريد
  • في Google+
  • CiteULike
  • طيب المذاق
  • يسو
  • Mendeley

هذة المسألة




مشاهدة هذه المادة مع عدسة بيتا
لا تفوت

مساعدة PNAS احتفال 100 عاما من خدمة العلم والمجتمع. قم بزيارة PNAS 100th الذكرى بوابة لالتعليقات ووجهات النظر وسمات خاصة وأكثر من يحتفلون بهذا الحدث.



نشرت على الانترنت قبل الطباعة 18 أبريل 2000، دوى: 10.1073 / pnas.080070897
PNAS 25 أبريل 2000 المجلد. 97 لا. 9 4754-4759

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #39  
قديم 11-19-2015, 12:10 AM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي A النمط الفرداني المشتركة للالدوبامين الناقل الجينات المرتبطة اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط والتفاعل مع الأم استعمال الكحول أثناء الحمل

 

http://archpsyc.jamanetwork.com/arti...ticleid=209187

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #40  
قديم 11-19-2015, 12:15 AM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي ميثيل يحسن الوظيفة الإدراكية الفص الجبهي القشرية من خلال المستقبلات α2 والدوبامين d1 الإجراءات مستقبلات: الأقرب إلى الآثار العلاجية في اضطراب نقص الان

 

http://behavioralandbrainfunctions.b.../1744-9081-1-2




خلفية

ميثيل (MPH) هو العلاج الكلاسيكي لاضطراب نقص الانتباه فرط النشاط (ADHD)، إلا أن الآليات الكامنة وراء الإجراءات العلاجية لا تزال غير واضحة. وقد حددت الدراسات الحديثة عن طريق الفم، نظام الجرعة MPH التي عندما تعطى للفئران تنتج مستويات البلازما المخدرات مماثلة لتلك التي تقاس في البشر. وبحثت الدراسة الحالية على آثار هذه الجرعات المنخفضة، عن طريق الفم لMPH في الفئران أداء مهمة تناوب تأخر تعتمد على قشرة الفص الجبهي (PFC)، وهي منطقة الدماغ التي هي مختلة في ADHD، وغير حساسة للغاية إلى مستويات الكاتيكولامينات. تم استكشاف الآليات الكامنة وراء مستقبلات آثار تعزيز MPH من خلال تحدي الاستجابة MPH مع نورأدريني خصم α2 المستقبلات، idazoxan، وخصم الدوبامين D1، SCH23390.

النتائج

أنتجت MPH مقلوب U الاستجابة للجرعة حيث جرعات معتدلة (1،0-2،0 ملغ / كغ، ص) تحسن كبير في أداء التناوب تأخير، في حين أن الجرعات العالية (2،0-3،0 ملغ / كغ، ص) أنتجت أخطاء مواظب في العديد من الحيوانات. سدت الآثار تعزيز من MPH عن طريق المشاركة في إدارة إما المستقبلات خصم α2، idazoxan، أو خصم الدوبامين D1، SCH23390، في الجرعات التي لم يكن لها تأثير من تلقاء نفسها.

استنتاج

إدارة، الجرعات المنخفضة عن طريق الفم من MPH للفئران له آثار على PFC الوظيفة الإدراكية مماثلة لتلك التي ظهرت في البشر والمرضى الذين يعانون من ADHD. ومن ثم لا يمكن الفئران أن تستخدم كنموذج لدراسة الآليات العصبية الكامنة وراء التأثير العلاجي للMPH في وظائف تنفيذية في البشر. فعالية idazoxan وSCH23390 في عكس التأثيرات المفيدة لMPH تشير إلى أن كلا من المستقبلات α2 نورأدريني والدوبامين D1 تحفيز مستقبلات تسهم في تعزيز الآثار المعرفية للMPH.
خلفية

ميثيل (MPH) هو العلاج الرئيسي لاضطراب نقص الانتباه فرط النشاط (ADHD). على الرغم من أن هذا المركب قد استخدمت على مدى عقود، والآليات العصبية الكامنة وراء الإجراءات MPH في العلاجية لا تزال غير معروفة. التطورات الحديثة في فهمنا للبيولوجيا الأعصاب من ADHD، وتحديد الجرعات المناسبة MPH للاستخدام في القوارض، تسمح الآن دراسة الإجراءات العلاجية في الحيوانات.
وقد أثبتت الأدلة المتقاربة أن أعراض ADHD تنشأ من التقلبات من القشرية الفص الجبهي (PFC) / العقدة المخططة ودوائر المخيخ (إعادة النظر في [1 الذاكرة]. يستخدم PFC العمل على توجيه السلوك والانتباه، مما يعوق تعليقات غير لائقة والحفاظ على اهتمام أكثر من تأخيرات طويلة، وخاصة في ظل ظروف تدخل من distractors [2، 3]. العجز في PFC ظيفة تؤدي إلى ضعف السيطرة على الانفعالات، والتشتت، وفرط النشاط، والنسيان وسوء التنظيم والتخطيط [4]. وهناك اتفاق عام على أن ADHD ينطوي على وظيفة ضعف PFC مثل [5] أظهرت وتكهنات بأن الأدوية قد تعزز قدرات PFC دراسات التصوير التي MPH تنتج أكثر كفاءة وظيفة PFC في كل من مرضى ADHD [6] والضابطة [7]، بما يتفق مع هذا الرأي.
وقد افترض كثير من الباحثين أن أعمال MPH من خلال منع الدوبامين (DA) النقل (إعادة النظر في [8]). في الواقع، أظهرت الدراسات التصوير PET أنيقة من نقل الإشغال DA في المخطط أن أعمال MPH في هذا الموقع [9]. ومع ذلك، فإن المخطط يحتوي على عدد قليل جدا من نورأدريني (NE) النقل، وبالتالي الإجراءات الهامة من MPH على النظام NE حظيت باهتمام أقل بكثير. في الوقت الحاضر، ودراسات التصوير غير قادرة على تصور موثوق مستويات منخفضة من الإجراءات الشرق الأدنى وDA في القشرة، على الرغم من أن هناك اقتراح أنه قد يكون هناك عدد أقل من محطات الكاتيكولامين في PFC من البالغين الذين يعانون من ADHD [10]. وهكذا، الدراسات على الحيوانات ذات أهمية خاصة لفهم الإجراءات MPH في PFC.
الدراسات على الحيوانات الأخيرة التي Kuzcenski وسيغال [11] حددت، جرعات فموية منخفضة من MPH منها 1) إنتاج مستويات البلازما في الفئران مماثلة لتلك التي لوحظت في الأطفال الذين يتناولون ميلا في الساعة، و2) ينخفض ​​النشاط الحركي في الفئران تماما كما يفعلون في البشر . وكانت تناوله عن طريق الفم الأساسية، وإدارة MPH عن طريق الحقن تنتج أعلى بكثير من مستويات الدم والدماغ ميلا في الساعة [12]. قبل التقدير لهذا البحث، كانت جرعات MPH في دراسات الفئران عموما مرتفعة جدا، وعادة ما تدار عن طريق الحقن، وتنتج حركية ومستويات الدواء ذات الصلة بتعاطي المخدرات ولكن ليس لADHD على سبيل المثال [13 - 15]. هذه حقن جرعات أعلى فعال تنتج الحركي النشاط المفرط مع العلاج المنشط على سبيل المثال [16، 17]، وكان من المفترض أن هناك اختلافات الأنواع التي من شأنها أن تعوق البحوث. وهكذا، فإن التعرف على نظام الجرعة المناسبة للعلاج MPH في الفئران يفتح مجالا جديدا من البحوث التي قد توضيح بسرعة أكثر الآليات العلاجية ميلا في الساعة.
على الرغم من أن الأبحاث السابقة ركزت على MPH التضخيم من الإجراءات DA، لمزيد من الدراسات البيوكيميائية الأخيرة باستخدام جرعات منخفضة من إظهار MPH آثار أكثر فعالية على NE الحصين من على الجسم المخطط DA [18]، مع زيادة كل من DA وإطلاق NE في PFC ([19] و CW Berridge، اتصال شخصي). كلا NE وDA يكون لها تأثير حاسم على PFC الأداء الإدراكي. NE يحسن الذاكرة العاملة، وتثبيط الاستجابة ويقلل من التشتت خلال اتخاذ إجراءات على adrenoceptors α2A بعد متشابك في PFC، في حين DA يحسن عمل الذاكرة من خلال تحفيز مستقبلات D1 متواضع في PFC (إعادة النظر في [20، 21]). على الرغم من المستويات المثلى من NE وDA ضرورية لالسليم وظيفة PFC، مستويات عالية جدا من الافراج NE وDA، على سبيل المثال أثناء الإجهاد وتضعف PFC تعمل من خلال α1، بيتا 1، D1، وربما مستقبلات D4 [22].
ووصفت الدراسة الحالية من آثار، جرعات فموية منخفضة من MPH على PFC تعمل في الفئران. تم اختبار الفئران في مهمة عمل الذاكرة، تناوب المكاني تأخر، وهو اختبار الكلاسيكية وظيفة PFC في القوارض [23]. تم العثور على MPH أن يكون لها تأثيرات مماثلة لتلك التي لوحظت في المرضى: تحسين الأداء في جرعات معتدلة ولكن إنتاج أخطاء مواظب على جرعات عالية. دراسة الجزء الثاني من الدراسة ما إذا كانت الإجراءات مستقبلات NE α2A المستقبلات و / أو DA D1 ساهمت في تعزيز الآثار من MPH على وظيفة PFC.
النتائج

جرعة MPH / رد: التأثيرات على أداء اختلاف تأخر

تم فحص الآثار المترتبة على جرعة عن طريق الفم الحادة من MPH على نطاق الجرعة وجدت لإنتاج مستويات البلازما المخدرات في الفئران مشابهة لاستخدام السريري في ADHD (0.5، 1.0، 1.5، 2.0 و 3.0 ملغ / كغ، عن طريق الفم 30 دقيقة قبل إجراء الاختبار ). أنتج ميلا في الساعة وU منحنى الاستجابة للجرعة مقلوب حيث الجرعات المتوسطة (1.0، 1.5، 2.0 ملغ / كلغ) تحسنت بشكل عام الأداء، في حين أن الجرعات العالية (2.0، 3.0 ملغ / كلغ)، فغالبا ما يقلل الأداء. وتظهر الممثلة منحنيات الجرعة / الاستجابة في الشكل 1A. كانت هناك فروق فردية في حساسية جرعة MPH التي قد تنتج عن الاختلافات في امتصاص MPH من الجهاز الهضمي، و / أو الاختلافات في مستويات الكاتيكولامين المحلية في الدوائر PFC. لجميع الحيوانات، تم العثور على جرعة بين 1،0-2،0 ملغ / كغ أن تحسن كبير في أداء تناوب تأخر (الشكل 1B، مركبة مقابل MPH ع = 0.002، مدافع = 7). وقد لوحظ أي تغيير في وقت الاستجابة (يعني ± SEM السيارة: 191.2 ± 39.1 ثانية؛ يعني ± SEM MPH: 179.3 ± 30.3 ثانية؛ P> 0.7، DF = 7). واستخدمت هذه الجرعات تعزيز في تجارب لاحقة لدراسة الإجراءات مستقبلات المساهمة في الإجراءات العلاجية ميلا في الساعة.

الشكل 1
آثار تناوله عن طريق الفم من ميثيل (MPH) على أداء اختلاف تأخر في ذكور الجرذان. A. الممثل منحنيات الجرعة / الاستجابة من اثنين من الفئران الفردية. وتمثل النتائج في المئة الصحيحة على مهمة تناوب تأخر التالية الإدارة MPH. بالنسبة لمعظم الفئران، أقل جرعة (1،0-2،0 ملغ / كغ، ص 30 دقيقة) تم العثور على تحسين الأداء، في حين أن الجرعات العالية، فغالبا ما يقلل الأداء (1،5-3،0 ملغ / كلغ). وأظهرت الفئران الفروق الفردية في حساسية جرعة. تم العثور B. جرعة المثلى من MPH لجميع الفئران مما أدى إلى تحسن كبير في أداء تناوب تأخر. وتمثل النتائج يعني ± SEM في المئة الصحيحة على مهمة تناوب تأخر. شتوتجارت مركبة = تكسير. MPH = الجرعة المثالية من ميثيل (1،0-2،0 ملغ / كلغ). ** تختلف اختلافا كبيرا عن شتوتجارت ع = 0.002. جرعات C. العليا MPH ضعف الأداء وأنتجت نمطا مواظب من الأخطاء. تم تقييم Perseveration من قبل أكبر عدد من الإدخالات متتالية في ذراع واحدة من T المتاهة. وتمثل النتائج يعني ± SEM عدد الإدخالات متتالية. شتوتجارت مركبة = تكسير. MPH = إضعاف جرعة من ميثيل (1،5-3،0 ملغ / كلغ). * تختلف اختلافا كبيرا عن شتوتجارت ع = 0.046.

ستة من ثمانية فئران اختبار أظهرت انخفاض في الأداء التداول المتأخر كما أقيم الجرعة (1.5-3 ملغ / كغ، وخصوصا بعد 2-3 مجم / كجم). عدد الأخطاء مواظب زيادة كبيرة في هذه الجرعات العالية، مقاسا أكبر عدد من الإدخالات متتالية في ذراع واحد (الشكل 1C؛ P <0.05، DF = 5). نمط استجابة مواظب يتسق مع اختلال وظيفي PFC. لم يلاحظ أي تغير ثابت في وقت الاستجابة التالية أعلى، إضعاف جرعة من ميلا في الساعة، على الرغم من أن بعض الحيوانات كانت أسرع وبعض أبطأ من المعتاد (يعني ± SEM السيارة: 201.4 ± 46.2 ثانية؛ يعني ± SEM MPH: 194.2 ± 107.2 ثانية؛ مركبة المدى: 91-398 ثانية؛ مجموعة MPH: 50-675 ثانية). لا السلوكيات النمطية، المشتركة في جرعات أعلى من ذلك بكثير، وقد لوحظت في هذه الحيوانات. وهكذا، والخيارات المعرفية، ولكن ليس السلوك في حد ذاته، أظهرت البيانات الشخصية مواظب.
دور آليات المستقبلات α2 في الآثار لتعزيز المعرفية للMPH

على المستقبلات خصم α2، idazoxan، وقد شارك تديرها مع MPH لاختبار ما إذا MPH يعزز الأداء من خلال تسهيل التحفيز NE الذاتية من adrenoceptors α2 (ن = 5). وقد تم اختيار الجرعة المثلى من MPH لكل حيوان. تم اختيار جرعة من idazoxan (0.1 ملغ / كلغ) التي ليس لديها آثار من تلقاء نفسها. كما هو مبين في الشكل idazoxan عكس بشكل كبير من آثار تعزيز من MPH. تحليل اتجاهين التباين مع التدابير المتكررة أظهرت (2-ANOVA-R) تأثير كبير من MPH (F (1،4) = 18.45، P = 0.01)، والاتجاه نحو تأثير كبير من idazoxan (F (1،4) = 6.63، P = 0.06)، وتفاعل كبير بين العقارين (F (1،4) = 27.2، P = 0.006). وأظهرت يحددها المستخدم التناقضات التي MPH + سيارة تحسن كبير في الأداء بالمقارنة مع سيارة + سيارة (F (1،4) = 53.3، P = 0.002)، في حين كانت idazoxan + السيارة لا تختلف كثيرا عن سيارة + سيارة (F (1،4) = 0.02 = 0.90 ص). الأهم من ذلك، الحيوانات أداء أقل من ذلك بكثير في مهمة تناوب تأخر التالية MPH + العلاج idazoxan مما كانت عليه عندما كانت تدار MPH + سيارة (F (1،4) = 43.4، P = 0.0028)، وكانت لا تختلف كثيرا في أدائها من أيام التي كانت تدار السيارة + سيارة (F (1،4) = 0.005 ص = 0.95). هذه النتائج تتفق مع الإجراءات المستقبلات α2 المساهمة في تعزيز آثار من MPH عن طريق الفم.

الرقم 2
سدت الآثار تعزيز الميثيلفينيديت عن طريق المشاركة في إدارة خصم α2 المستقبلات، idazoxan بجرعة التي لم يكن لها تأثير من تلقاء نفسها. وتمثل النتائج يعني ± SEM في المئة الصحيحة على مهمة تناوب تأخر. شتوتجارت مركبة = تكسير. MPH = الجرعة المثالية من ميثيل (1،0-2،0 ملغ / كلغ). المؤسسة الدولية للتنمية = idazoxan (0.1 ملجم / كجم)؛ ** تختلف اختلافا كبيرا عن شتوتجارت، ص = 0.002؛ † تختلف اختلافا كبيرا عن MPH، ص = 0.003.
دور آليات مستقبلات DA D1 في الآثار لتعزيز المعرفية للMPH

ومستقبلات DA D1، SCH23390، وقد شارك تديرها مع MPH لاختبار ما إذا MPH يعزز الأداء من خلال تسهيل التحفيز DA الذاتية مستقبلات D1 (ن = 7). تم استخدام جرعة من 0.1 ملغ / كغ SCH23390، إلا إذا أنتجت هذه الجرعة انخفاض القيمة من تلقاء نفسها. في هذه الحالات، تم تخفيض جرعة من SCH23390 إلى 0.01 مغ / كغ (ن = 3). SCH23390 إلى خفض كبير في تعزيز الآثار من MPH على الأداء التداول المتأخر (الشكل 3). أظهرت 2-ANOVA-R تأثير كبير من MPH، ولها تأثير كبير من SCH23390، وتفاعل كبير بين اثنين من المخدرات (تأثير MPH: F (1،6) = 11.59، P = 0.014؛ تأثير SCH23390: F ( 1،6) = 9.3، P = 0.023؛ التفاعل بين ميلا في الساعة وSCH23390: F (1،6) = 9.3، P = 0.023). وأظهرت يحددها المستخدم التناقضات التي MPH + سيارة تحسن كبير في الأداء بالمقارنة مع سيارة + سيارة (F (1،6) = 61.45، P = 0.0002)، في حين كانت SCH23390 + السيارة لا تختلف كثيرا عن سيارة + سيارة (F (1،6) = 0.0، ص = 1.0). الحيوانات أداء أسوأ بكثير في مهمة تناوب تأخر التالية MPH + SCH23390 العلاج مما كانت عليه عندما كانت تدار MPH + سيارة (F (1،6) = 15.0، P = 0.008). على الرغم من أن الأداء لا يزال قليلا فوق مستويات السيارة للاستجابة، وكان الأداء التالية MPH + SCH23390 العلاج لا تختلف كثيرا عن مركبة التالية + سيارة (F (1،6) = 0.84، ع = 0.4). هذه النتائج تتفق مع الإجراءات D1 مستقبلات المساهمة في تعزيز آثار من MPH عن طريق الفم.

الشكل (3)
وأغلقت آثار تعزيز الميثيلفينيديت عن طريق المشاركة في إدارة الدوبامين D1 مستقبلات، SCH23390 في الجرعات التي لم يكن لها تأثير من تلقاء نفسها. وتمثل النتائج يعني ± SEM في المئة الصحيحة على مهمة تناوب تأخر. شتوتجارت مركبة = تكسير. MPH = الجرعة المثالية من ميثيل (1،0-3،0 ملغ / كلغ). SCH = SCH23390 (0.01 أو 0.1 ملغ / كلغ). ** تختلف اختلافا كبيرا عن شتوتجارت ع = 0.0002. † تختلف اختلافا كبيرا عن MPH، ص = 0.008.
نقاش

وتقدم الدراسة الحالية أول دليل على أن الجرعات عن طريق الفم من المستويات ذات الصلة علاجيا من MPH يحسن PFC الوظيفة الإدراكية لدى الفئران. وقد وجد هذا نفس الجرعة نظام لخفض النشاط الحركي في الفئران، مما يعزز فكرة أن الفئران يمكن أن تستخدم كنموذج للحيوانات المناسب لدراسة الأدوية المستخدمة لعلاج مرضى ADHD.
أداء المكانية تأخر مهمة التناوب في متاهة T هو مهم جدا لكثير من جوانب ADHD. الأداء الأمثل لهذه المهمة يتطلب الذاكرة المكانية العمل (التذكر الجانب الذي تم إدخاله مؤخرا)، وتثبيط الاستجابة (تثبيط الميل للعودة إلى الموقع حيث تم اخر مكافأة الحيوان)، والقدرة على الحفاظ على اهتمام وقمع الانحرافات من وضعه في مربع البداية. وهكذا، فإن مهمة تناوب تأخر بتقييم العديد من عمليات PFC التي هي معروفة لتكون إشكالية في ADHD.
ووجدت الدراسة أن جرعة معتدلة من MPH أنتجت تحسن كبير جدا في الأداء التداول المتأخر. من المرجح يعكس هذا التحسن تعزيز PFC الأداء المعرفي، كما لم تكن هناك تغييرات في زمن الاستجابة سمة من المحرك أو تغييرات تحفيزية. في الواقع، بالنظر إلى أن MPH يقلل من تناول الطعام، فمن غير المرجح أن التغييرات البسيطة في الدافع لمكافأة الغذاء يمكن أن يفسر التحسن في الأداء.
ومن الجدير بالذكر أيضا أن الجرعات العالية من MPH تضعف الأداء التداول المتأخر في مجموعة فرعية كبيرة من الحيوانات. التي واصلت هذا الانخفاض الذي تجلى في لمحة مواظب الأخطاء الفئران لاختيار نفس الذراع غير صحيح من المتاهة. وينظر Perseveration أيضا مع 1) آفات PFC [23 - +26]، 2) ضخ جرعة عالية من DA D1 أو NE α1 ناهض في PFC [27، 28]، أو 3) التعرض الإجهاد الذي يسبب ارتفاع مستويات الإفراج NE وDA في PFC [29]. وستكون هناك حاجة دراسات مستقبلية لتحديد ما إذا كانت جرعات أعلى من MPH يضعف تأخر أداء التناوب بسبب الإفراط في إطلاق الكاتيكولامين في PFC، وإذا كان الأمر كذلك، التي مستقبلات (ق) تكمن وراء هذه الأعمال عرقلة.
بالمقارنة مع الآثار المعرفية للMPH في البشر

ملف MPH لوحظ في الجرذان في الدراسة الحالية هي مشابهة جدا لأنه في رأينا في البشر. تم العثور على تناوله عن طريق الفم من الجرعات السريرية للMPH لتحسين المكانية الذاكرة العاملة، وتثبيط استجابة، تعيين بنظام النوبة والوظائف المعرفية الأخرى PFC في كل من "الطبيعي" طلاب الجامعات [30] وعند الأطفال والبالغين الذين يعانون من ADHD [+31 - +35]. وقد أظهرت دراسات التصوير أكثر كفاءة النشاط PFC ظهراني (BOLD) بعد جرعات MPH التي تعمل على تحسين الذاكرة العاملة المكانية، بما يتفق مع تحسين PFC الوظيفة الإدراكية [36]. ومن المثير للاهتمام، في البالغين الذين يعانون من ADHD، وتقييم الطفولة ADHD (كلا التصنيفين المبلغ عنها ذاتيا ومصادر المعلومات) ترتبط استجابة لميثيل في مهمة عمل الذاكرة المكانية [35]. وهكذا، ودراسات أداء الذاكرة العاملة المكانية هي على الأرجح ذات الصلة جدا لتأثيرات علاجية من الأدوية ADHD.
في الدراسة الحالية، جرعات أعلى من MPH إعاقة المكاني أداء الذاكرة العاملة في عدد كبير من الحيوانات. هذه النتائج تتفق مع التحليل ليون روبنز الأصلي من الإجراءات المنشطة في القوارض التي وجدت ردود مواظب على نحو متزايد مع زيادة جرعة من إدارة المنشطات [37]. ومن الجدير بالذكر أن هذه الجرعات "أعلى" لا تزال أقل بكثير من تلك التي استخدمت في معظم الدراسات القوارض الأخرى، مما يؤكد حقيقة أن الأبحاث السابقة في الحيوانات ركزت كثير من الأحيان على جرعات MPH التي هي عالية جدا. على غرار النتائج التي توصلنا إليها في الفئران، وغالبا ما المعنية الأطباء أن جرعات أعلى من ميل بالساعة يمكن أن تحدث مواظب التفكير في المرضى الذين يعانون على سبيل المثال [37، 38]. على سبيل المثال، يمكن أن الجرعات العالية من MPH (على سبيل المثال 1.0 ملغ / كلغ) زيادة الأخطاء مواظب على ولاية ويسكونسن بطاقة الفرز العمل عند الاختبار هو الرواية [39، 40]. لم تكن هنالك زيادة الأخطاء مواظب، وبالفعل تم تخفيض كتبها ميلا في الساعة، وعندما أعطيت بطاقة يسكونسن فرز المهام مرارا وتكرارا [41]. ومع ذلك، فإن هذا الشرط يقلل من الحاجة إلى التفكير المرن، وحكم التبديل هو "اكتشف" فقط خلال أول تجربة مهمة. دوغلاس وآخرون. كما لا توجد أدلة على perseveration على مهام أخرى، مثل ذيل B، وخلص إلى أن جرعات أقل من 0.9 ملغ / كغ أنتجت التحسينات المتعلقة الجرعة في المرونة الإدراكية. كما تناول جرعات يومية متكررة يمكن أن تضيف معا، وحذر من أن جرعات فوق 0.6 ملغ / كغ وغير مستحسن. وهكذا، في ظل ظروف الجرعة المثلى، يظهر ميلا في الساعة لتحسين التفكير المرن في المرضى، ولكن الجرعات الكبيرة قد ينتج الشخصي مواظب شبيهة بتلك التي شوهدت في القوارض.
آليات مستقبلات الكامنة PFC المعرفية آثار تعزيز من MPH

تحديد جرعة نظام MPH أن يحسن PFC الأداء الإدراكي لدى الفئران يوفر الفرصة لدراسة الآليات العصبية الكامنة وراء الإجراءات العلاجية ميلا في الساعة. بدأت الدراسة الحالية من خلال دراسة دور α2 NE ومستقبلات DA D1، نظرا لأهمية هذه المستقبلات إلى PFC الوظيفة الإدراكية. ووجدت الدراسة أن كلا من خصم α2، idazoxan، وخصم D1، SCH23390، عكس الآثار المعرفية لتعزيز ميلا في الساعة. والحرص على استخدام جرعات المتعارضة التي لم تضعف الأداء على بلدهم؛ وبالتالي، يمكن أن الآثار المضافة من العلاج من تعاطي المخدرات لا تمثل تطبيع استجابة. بدلا من ذلك، البيانات متسقة مع MPH تحسين الأداء من خلال زيادة توافر NE وDA، والتي بدورها تحفز α2 وD1 مستقبلات. ومن المثير للاهتمام أن أيا idazoxan أو SCH23390 كانت فعالة تماما في عكس الاستجابة ميلا في الساعة. وتشير هذه البيانات إلى أن قد يكون هناك التفاعلات المفيدة بين هذه المستقبلات، وهي المنطقة التي تلقت التحقيق قليلا.
وستكون هناك حاجة دراسات مستقبلية لتحديد ما إذا كانت الآثار تعزيز من MPH تحدث في PFC و / أو في أماكن أخرى في الدماغ. ومن المعروف أن الجرعات المنخفضة، النظامية من MPH والمنشطات لزيادة كل NE وDA المستويات في PFC الفئران في حين وجود آثار أكثر دهاء في مناطق الجسم المخطط ([19]، وCW Berridge، اتصال شخصي). هناك مستويات منخفضة نسبيا من نقل DA في PFC [42]. وبالتالي من المرجح حدوث زيادة في كل DA وNE المستويات من خلال الحصار المفروض على نقل NE، التي يعتقد لنقل كل من NE وDA في PFC [42].
فعالية idazoxan وSCH23390 في عكس الاستجابة MPH في الدراسة الحالية ليست غير متوقعة، نظرا لأهمية الإجراءات α2 وD1 مستقبلات لPFC الوظيفة الإدراكية. استنزاف الكاتيكولامين في PFC تنتج يعمل العجز في الذاكرة شديدة كما الاجتثاث من الأنسجة نفسها [43]، ومستقبلات D1 الحصار يضعف كذلك العمل تنظيم الذاكرة السلوك [44، 45]. في الدراسة الحالية، لم D1 الحصار لا تظهر كما فعالة تماما كما α2 مستقبلات الحصار، على الرغم من كل الخصوم أضعفت تحسين بحيث كان من الناحية الإحصائية من السيارة. الآثار المحتملة الأضعف مع SCH23390 قد يكون راجعا إلى أقل جرعة المستخدمة في بعض الحيوانات، والصعوبات في التعامل مع مقلوب U الاستجابة للجرعة، حيث إما القليل جدا أو الكثير من D1 تحفيز مستقبلات يمكن أن يضعف الأداء. في ظل هذه الظروف فإنه من الصعب تحديد الجرعة الصحيحة من خصم لتطبيع تماما السلوك. التباين الفردي ردا على SCH23390 قد تنشأ عن الاختلافات في الذاتية D1 تحفيز مستقبلات في ظل ظروف القاعدية. على سبيل المثال، وقد ثبت منبهات D1 لتعزيز مراقبة الإنتباه في الفئران عندما غرست في PFC، ولكن فقط في الحيوانات التي كانوا يؤدون نسبيا ضعيفا في ظل ظروف القاعدية [46]. مستقبلات D1 أيضا أن تلعب دورا رئيسيا في وظيفة الجسم المخطط، وأنه من الممكن أن هذه الإجراءات خارج PFC ساهم أيضا في تعزيز الآثار من MPH على مهمة تناوب تأخر.
مع بعض الاستثناءات الملحوظة [47، 48]، والكثير من الميدان ADHD قد ركزت على آليات DA في ADHD [49]. في المقابل، كان هناك تركيز مكثف على الإجراءات DA من ميلا في الساعة، مع أن بعض الباحثين يشير إلى ميل بالساعة كما انتقائي DA نقل مانع. البيانات الحالية، بالإضافة إلى الدراسات البيوكيميائية الأخيرة [11، 18، 50] الحذر أن الإجراءات NE من المنبهات مثل MPH لا تقل أهمية مثل آثار DA. وتتأكد هذه النقطة من خلال النتائج التي يمكن للمرء أن إعادة أعراض ADHD- زيادة النشاط الحركي، وضعف السيطرة على الانفعالات وضعف الذاكرة العاملة / distractibility- من خلال منع adrenoceptors α2 مع ضخ يوهمبين في القرد PFC [+51 - +53]، على التوالي. يوهمبين أيضا يقلل من النشاط المتصلة تأخير من الخلايا العصبية PFC، التدبير الخلوي للعمل الذاكرة والاستجابة تثبيط [54]. على العكس من ذلك، ناهض α2، guanfacine، وقد تبين لتعزيز الذاكرة العاملة [55، 56]، والحد من التشتت [57]، وتحسين استجابة تثبيط [58 - 60]، وزيادة تدفق الدم إلى المخ الإقليمي في قرد PFC [61]. وفي الآونة الأخيرة، وقد تبين guanfacine للحد من فرط النشاط الحركي وتحسين السيطرة الإنتباه في الفئران ارتفاع ضغط الدم بشكل عفوي، وهذا نموذج من القوارض ADHD (T. Sagvolden، اتصال شخصي). تجارب جارية لتحديد ما إذا MPH يفقد فعالية في الفئران بالضربة القاضية الفنية من المستقبلات α2A. النتائج الحالية مع idazoxan تشير إلى أن على الأقل بعض الآثار المفيدة لMPH تنشأ من NE تحفيز adrenoceptors α2.
أهمية للأدوية تستخدم لعلاج ADHD

العديد من الأدوية المستخدمة لعلاج ارتفاع ADHD الذاتية التحفيز NE من adrenoceptors α2 أو NE تقليد من خلال تحفيز هذه المستقبلات مباشرة. على سبيل المثال، مثل ميلا في الساعة، اتومكيسيتين (ستراتيرا) والمنشطات (اديرال) زيادة NE وكذلك DA في PFC من الفئران [19، 42]. وقد ثبت NE حاصرات امتصاص أن تكون فعالة جدا في علاج أعراض ADHD، على الرغم من الآثار الجانبية القلبية بهم محدودة فائدة السريرية لدى الأطفال [47، 62]. ستحتاج الدراسات المستقبلية لدراسة ما إذا كان جرعات فموية منخفضة من المنشطات واتومكيسيتين، مثل ميلا في الساعة، ويمكن تحسين أداء التداول المتأخر في الفئران. Guanfacine يقلد NE في adrenoceptors α2، والآن في الاستعمال الشائع لعلاج ADHD، وخاصة في المرضى الذين يعانون من اضطرابات التشنج أو المسؤولية تعاطي المخدرات الذين لا يستطيعون تناول الأدوية المنشطة [63]. وقد تبين Guanfacine لتحسين أداء الذاكرة العاملة المكانية في الفئران [64]، الفئران [65]، والقرود [55، 66] والبشر [67]. وبالتالي، هناك correspondance الممتازة بين آثار المخدرات في المختبر والفعالية السريرية في ADHD. تحديد من نظام الجرعة MPH المناسب للاستخدام في الفئران من شأنه أن يساعد في تطوير أدوية أكثر أمانا وأكثر فعالية لعلاج ADHD.
استنتاج

انخفاض جرعات، عن طريق الفم لMPH تحسين أداء الذاكرة العاملة المكانية في الفئران، في حين أن الجرعات الكبيرة غالبا ما يضعف الأداء وحمل أخطاء مواظب. كلا المستقبلات α2 NE وDA D1 تحفيز مستقبلات يسهم في تعزيز الآثار من MPH على الذاكرة العاملة في القوارض. الدراسات المستقبلية مع الجرعات المنخفضة عن طريق الفم من MPH قد يستمر لتوضيح الآليات الكامنة وراء الإجراءات العلاجية لMPH في علاج ADHD.
طرق

الحيوانات

الشباب البالغين (240-260 ز) تم شراؤها ذكور الفئران من تكنيك] (جيرمانتاون، NY) ويضم منفردة في أقفاص إطار التصفية. بقيت الحيوانات على 12 ساعة ضوء / دورة الظلام، وأجريت التجارب خلال المرحلة الخفيفة. وقد اعتادوا الفئران ببطء إلى النظام الغذائي المقيد (16 جم / يوم في الفئران) من تعقيمها بورينا (سانت لويس، MO) طعام الفئران خلال الأسبوعين الأولين. أعطيت الطعام فورا بعد أن كان الاختبار السلوكي والمياه بالمال وبالشهرة أيضا الإعلانية المتاحة. وتم وزن الفئران الأسبوعي لتأكيد زيادة الوزن العادي. وكانت المكافآت الطعام أثناء الاختبار المعرفي مستساغة للغاية رقائق الشوكولاته مصغرة. تم تعيين الفئران مجرب واحد الذين عالجوا بها على نطاق واسع قبل الاختبار السلوكي.
التقييم المعرفي

وقد اعتادوا الفئران إلى T-متاهة (أبعاد، 90 × 65 سم) حتى كانوا يأكلون بسهولة رقائق الشوكولاته وضعت في نهاية كل ذراع وكانت تأقلم على التعامل معها. بعد التعود، تم تدريب الفئران على مهمة تناوب تأخر. في المحاكمة الأولى، وكانت مكافأة الحيوانات لإدخال إما الذراع. بعد ذلك، لما مجموعه 10 محاكمات في كل دورة، ومكافأة الفئران إلا إذا دخلوا الذراع المتاهة التي لم يتم اختيارها من قبل. بين التجارب ومسحت نقطة الاختيار مع الكحول لإزالة أي أدلة حاسة الشم. بدأ التأخير بين التجارب في "0" ثانية (أي حوالي 1.5 ثانية، والحد الأدنى الممكن لتأخر التناوب) وأثيرت في وقت لاحق في 5 فترات ثانية حسب الحاجة للحفاظ على الأداء في حوالي 70٪ صحيحة. وسجل الحيوانات للتأكد من دقتها (تسليح المختار) وزمن الاستجابة لكل محاكمة.
إدارة المخدرات

كان المجرب اختبار الحيوان يجهل ظروف العلاج من تعاطي المخدرات. نظرا للحاجة إلى تناوله عن طريق الفم من المخدرات، كانت الفئران تعود على تناول قطعة صغيرة من التكسير. ان جميع الحيوانات المستفادة لاستيعاب تكسير بسرعة وقبل تماما لبدء اختبار المخدرات.
وقد اكتسبت MPH من المعهد الوطني للإساءة استعمال المخدرات. واستندت جرعات على تلك التي حددها Kuzcenski وسيغال [11]. تم حل ميلا في الساعة في ماء الصنبور وحقن على قطعة صغيرة من سالتين التكسير التي كان يتغذى على الفئران 30 دقيقة قبل إجراء الاختبار المعرفي. وكانت الجرعات فحص: 0 (الماء فقط)، 0.5، 1.0، 1.5، 2.0، و 3.0 ملغ / كلغ). على سبيل المثال، قدم 1.0 ملغ / كغ جرعة عن طريق إذابة 1 ملغ MPH in1 والمياه مل وحقن ما يعادل حجم لوزن الفئران، على سبيل المثال 450 غ من الفئران سيحصلون 0.45 مل حقن على تكسير. الحيوانات يأكلون بسرعة تكسير مرة واحدة اعتادوا على هذا الإجراء. كانت الجرعات في ترتيب عشوائي باستثناء أن أي حيوان بدأ مع 3.0 ملغ / كغ جرعة.
تم شراؤها من شركة سيجما Idazoxan (سانت لويس، MO) وadministereed بجرعة 0.1 ملغ / كغ. تم حله Idazoxan في المياه المالحة، ومثل ميلا في الساعة، وحقنها في تكسير عن طريق الفم.
SCH23390 أيضا تم شراؤها من شركة سيجما وحلت في المياه المالحة. كانت تدار SCH23390 البداية بجرعة 0.1 ملغ / كغ. الحيوانات الذين كانوا تنال من هذه الجرعة كانت تدار في وقت لاحق 0.01 مغ / كغ SCH23390 بحيث الآثار المضافة لا يمكن حساب MPH العكس.
تحليل البيانات

وكانت المتغيرات التابعة في المئة الصحيحة على المهمة تأخر التناوب (الدقة)، وزمن الاستجابة، وأكبر عدد من الإدخالات متتالية في ذراع غير صحيحة (درجة perseveration). المقارنات الإحصائية المستخدمة داخل المواضيع التصاميم. مقارنات بسيطة استخدمت الاقتران (تعتمد) اختبارات T. وقد تم تحليل آثار idazoxan أو SCH23390 على الاستجابة MPH مع تحليل التباين الثنائي مع التدابير المتكررة مع عوامل 1) ميلا في الساعة و2) خصم، ويحددها المستخدم التناقضات لاختبار مقارنات البشرى.

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
إضافة رد

أدوات الموضوع
طريقة عرض الموضوع

تعليمات المشاركة
لا تستطيع إضافة مواضيع جديدة
لا تستطيع الرد على المواضيع
لا تستطيع إرفاق ملفات
لا تستطيع تعديل مشاركاتك

BB code is متاحة
كود [IMG] متاحة
كود HTML معطلة

الانتقال السريع


 المكتبة العلمية | المنتدى | دليل المواقع المقالات | ندوات ومؤتمرات | المجلات | دليل الخدمات | الصلب المشقوق وعيوب العمود الفقري | التوحد وطيف التوحد  | متلازمة داون | العوق الفكري | الشلل الدماغي | الصرع والتشنج | السمع والتخاطب | الاستشارات | صحة الوليد | صحة الطفل | أمراض الأطفال | سلوكيات الطفل | مشاكل النوم | الـربـو | الحساسية | أمراض الدم | التدخل المبكر | الشفة الارنبية وشق الحنك | السكري لدى الأطفال | فرط الحركة وقلة النشاط | التبول الليلي اللاإرادي | صعوبات التعلم | العوق الحركي | العوق البصري | الدمج التربوي | المتلازمات | الإرشاد الأسري | امراض الروماتيزم | الصلب المشقوق | القدم السكرية



الساعة الآن 11:14 PM.