مقدمة
يتميز اضطراب طيف التوحد (ASD) من خلال الأعراض في مجالات التفاعل الاجتماعي، والاتصالات، والمصالح المقيدة والمتكررة والسلوكيات (ماير وآخرون،
2011؛ نوتردام،
2011؛ Ratajczak،
2011). في المقابل، المظاهر السريرية للمرض انفصام الشخصية (SCZ) وتشمل الأعراض الإيجابية، والأعراض السلبية والعجز المعرفي (Frangou وموراي،
2000؛ تاندون وآخرون،
2009). وعلى الرغم من العروض سريرية مختلفة، وهناك الأسس الفيزيولوجية المرضية مشتركة في كل من هذه الاضطرابات. ASD وSCZ تنشأ نتيجة قوية عوامل الخطر الجينية والبيئية التي تتفاعل بطرق معقدة لإعطاء ارتفاع اثنين من العمليات المرض متميزة. وقد وفرت دراسات التوائم تقديرات التوريث في ASD وSCZ تصل إلى 90 و 80٪ على التوالي، مما يشير إلى أن الاختلافات الوراثية تلعب دورا محوريا في المسببات لهذه الاضطرابات السلوكية (تاندون وآخرون،
2008؛ Geschwind،
2009). ومع ذلك، درست دراسة التوأم الأخيرة على وجه التحديد الآثار المحتملة على البيئة في ASD وخلص إلى أن حوالي 58٪ من التوريث ذكر يمكن أن يعزى إلى العوامل البيئية التي تؤثر عادة على أزواج التوأم (Hallmayer وآخرون،
2011). وبالمثل، فإن التحليل التلوي من دراسات التوأم في الفصام العثور على مكون بيئي قوي (سوليفان وآخرون،
2003). وعلاوة على ذلك، كان التوائم الزيجوت يشتركون في المشيمة (أحادي المشيماء) أعلى بكثير التوافق للفصام من تلك التي مع مشيمة منفصلة (ثنائي المشيماء)، بحجة أن العوامل البيئية قبل الولادة تمنح خطر لاضطرابات النمو العصبي حتى عندما يكون التركيب الجيني مطابق (ديفيس ETAL.،
1995) .
فمن الواضح أن كلا من الوراثة والبيئة تساهم في ظهور ASD وSCZ، ولكن كيف يمكن أن العوامل البيئية تغير البرامج المشفرة وراثيا وتؤدي إلى المرض؟ "البيئة" والأكثر شيوعا المشار إليها بوصفها مجموعة من المؤثرات الخارجية التي تؤثر على مختلف الآليات واسعة التماثل الساكن للكائن الحي. العوامل البيئية تمارس نفوذها مباشرة عن طريق التأثير في العمليات الخلوية محددة (على سبيل المثال، والسموم، والآثار على المدى القصير من المخدرات) أو بشكل غير مباشر عن طريق التلاعب في التعبير عن الجينات [على سبيل المثال، والهرمونات، والآثار على المدى الطويل من المخدرات، وتفعيل نظام المناعة، وممارسة (راسيل ،
2003)]. هذه الجينات التغييرات التعبير عن أثار البيئة يمكن أن تكون مفيدة أو ضارة في الاضطرابات مثل مرض الزهايمر (لازاروف وآخرون،
2005؛ Radak وآخرون،
2010)، مرض باركنسون (زيجموند وآخرون،
2009) أو إصابات في الدماغ ( ديفين وZafonte،
2009). على سبيل المثال، وقد ثبت أن الظروف البيئية مثل ممارسة للتأثير النظم البيولوجية من خلال التغييرات في التعبير عن شلالات الجينات المختلفة (ميتشل وآخرون،
2012). ومع ذلك، يبدو أن التأثيرات البيئية على التعبير الجيني في كل ASD وSCZ أن يكون ضارا في المقام الأول، والمساهمة في عملية المرض. لذلك، ما هي العوامل البيئية الرئيسية في ظهور ASD وSCZ وكيف يمكن أنها تزيد من خطر المرض؟ منذ أكثر من 40 عاما، وحددت الدراسات الوبائية إصابة الأم أثناء الحمل المبكر باعتباره عامل خطر كبير للASD (الشطرنج،
1971). وبالمثل، وزيادة نسبة التوافق من SCZ في مقابل المشيماء التوائم ثنائي المشيماء يمكن تفسير الدورة الدموية مشتركة والمشيمة المشتركة، مما يوحي بأن عدوى سوف تؤثر على كل من التوائم monchorionic بالمثل (ديفيس وآخرون،
1995). وبالإضافة إلى ذلك، حددت دراسات مختلفة أن التعرض لمجموعة واسعة من العوامل البكتيرية والفيروسية يزيد من خطر ASD وSCZ (براون وDerkits،
2010؛ Ratajczak،
2011)، بحجة أن تنشيط جهاز المناعة العام، وليس وكيل المعدية محدد هو المسؤول عن زيادة مخاطر في كلا المرضين.
علم الجينوم الأخيرة، وعلم الوراثة، والدراسات الفنية ونموذج حيواني من ASD وSCZ تدعم بقوة هذا التفسير. التعرف على التحليل التلوي من الجينوم السابق دراسة جمعية اسعة (GWAS) مجموعات البيانات أنواع من الجينات المعنية في الاستجابة المناعية التي ترتبط بشكل كبير مع SCZ التشخيص (Ripke ETAL.،
2011) وقد وجدت دراسات التعبير بعد الوفاة dysregulated المناعة نسخ الجين النظام في العقول (. ينتاس آخرون، المرضى الذين يعانون من ASD
2012) وSCZ (أريون وآخرون،
2007؛ سيكويرا وآخرون،
2012). وعلاوة على ذلك، في الدماغ من الموضوعات مع ASD، فارغاس وآخرون. لاحظنا تفعيل قوي من الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، وكذلك مستويات خلوى مرتفعة، مما يشير إلى أن يتميز ASD من قبل تنشيط الجهاز المناعي المستمر (فارغاس وآخرون،
2005). وأشير أيضا إلى تفعيل دبقية للعب دور في SCZ، على الرغم من يبقى دليلا على أن يقسم شامل (بيرنشتاين وآخرون،
2009؛ منجي آخرون،
في الصحافة). بالإضافة إلى ذلك، كشفت الدراسات من الدم المحيطي مستويات خلوى المتغيرة بشكل واضح عبر كل من الاضطرابات (تشان وآخرون،
2011؛ Onore وآخرون،
2012). وأخيرا، قدمت الأمهات تنشيط جهاز المناعة (MIA) دراسات في القوارض الدليل على تشريحية، التعبير الجيني والتغيرات السلوكية المتعلقة ASD أو SCZ (باترسون،
2009؛ Boksa،
2010؛ مولر وشوارتز،
2010). ومع ذلك، فهمنا من ضعف الجهاز المناعي في هذه الاضطرابات اثنين لا تزال غير مكتملة حتى الآن. حاليا لدينا فهم محدود جدا من كيف يعطل ضعف الجهاز المناعي التنمية المخ المعتادة ويساهم في ظهور المرض. وبشكل أكثر تحديدا، نحن لا نعرف (1) كيف يمكن للعناصر الوراثية والشتائم البيئية تتفاعل. (2) ما إذا كان الخلل neuroimmune هو جزء أساسي أو التكيف عملية المرض؛ (3) كيف مأمن نظام الاضطرابات تتغير خلال كل مرض. و (4) ما إذا تشوهات الجهاز المناعي مسؤولة مسؤولية مباشرة عن الظواهر السلوكية ينظر في المرضى الذين يعانون وما إذا كانت تمثل أهدافا دواء جيد.
التباين الوراثي تورط الجينات ذات الصلة جهاز المناعة
الجينوم دراسة جمعية اسعة (GWAS) هي، طريقة خالية من الفرضية المعتمدة على الحمض النووي الذي يحلل الاختلاف الجيني بين الأفراد في عدد كبير من السكان. وتهدف في المقام الأول لكشف الاختلاف الجيني مثل الأشكال واحدة النوكليوتيدات (النيوكلوتايد)، والحذف الصغرى، أو تغيرات في عدد النسخ (التنوعات في عدد النسخ) التي ترتبط مع خاص سمة، الشرط، أو اضطراب. مع عدد كبير من السكان ومجموعة بيانات مرجعية جيدة، وهذه التقنية هي قوية جدا لتحديد الأليلات ومناطق الجينوم لا ترتبط سابقا مع المرض (Raychaudhuri،
2011). ومع ذلك، هذا الأسلوب هو عرضة للأخطاء اكتب II (السلبيات كاذبة) والأليلات نادرة تحدث إلا في جزء صغير من السكان يمكن أن تبقى غير مكتشفة. في اضطرابات طيف مثل ASD وSCZ، وهذا ما يضاعف من عدم التجانس الوراثي كبيرا في السكان المريض. وعلاوة على ذلك، لم يجر أي تحقيق في تأثير وظيفي للأغلبية حددت تعدد الأشكال شامل (خاصة غير المرمزة noncoding الموجودة تعدد الأشكال). ومع ذلك، يمكن أن يكون الدراسات GWA مفيدة جدا في توفير يؤدي لمتابعة والدراسات يحركها فرضية مع الهدف الأساسي لفهم الآثار البيولوجية التي اضطرابات التعبير الجيني يغير تطور الدماغ. مثل هذه الدراسات على أساس فرضية بدورها لديها القدرة التحليلية أعلى ويمكن تحليل بسهولة إشارة معينة مع ضرورة الحد الأدنى لتصحيح الإحصائي.
في المرضى الذين يعانون SCZ، كشفت الدراسات GWA وجود ارتباط بين التوافق النسيجي الرئيسي موضع (MHC) والتشخيص. موضع MHC يحتوي على الجينات الحفظ المتعددة التي تشارك في الفطري، على التكيف، وأنظمة المناعة الذاتية (Traherne،
2008). وقد تساءل العديد من المرضى من السكان من أصول جغرافية مختلفة. ذكرت بعض الدراسات جمعيات كبيرة من تعدد الأشكال في مكان MHC (سوليفان وآخرون،
2008؛ الحاجة وآخرون،
2009؛. بورسيل ETAL،
2009؛ شي وآخرون،
2009؛. ستيفانسون وآخرون،
2009؛ يو وآخرون. ،
2011)، في حين فشل الآخرون لتكرار هذه النتائج (أودونوفان وآخرون،
2008؛. Shifman ETAL،
2008؛ والش وآخرون،
2008؛ Athanasiu وآخرون،
2010؛ ما آخرون،
2011؛ يامادا وآخرون .،
2011). ولكن عندما تم الجمع بين هذه الدراسات في التحليل التلوي، تم تحديد 129 الأشكال المتعلقة المرض في MHC موضع الموسعة (Ripke وآخرون،
2011). وعلاوة على ذلك، كشفت عن وجود نهج الجين مرشح يحركها الفرضية القائلة بأن الأشكال في العامل النووي كابا B (NFκB) (هاشيموتو وآخرون،
2011)، انترلوكين 2، 4 (شوارتز وآخرون،
2006)، 3 (شين وآخرون،
2007 ) و 6 و 10 (Bocchio Chiavetto ETAL.
2002؛ بول Samojedny ETAL،
2010؛ Almoguera وآخرون،
2011) كانت مرتبطة أيضا إلى SCZ.
في المقابل، ودراسات GWA من ASD لم تكشف عن ارتباط ملموس مع الجينات المتورطة في الوظيفة المناعية (ما وآخرون،
2009؛ وانغ وآخرون،
2009؛ وايس وآخرون،
2009؛. Anney وآخرون،
2010). ومع ذلك، كشفت التقييمات الوراثية يحركها فرضية أن HLA A2 (MHC الدرجة الأولى) وHLA DR4 (MHC من الدرجة الثانية) مواضع يرد تعدد الأشكال المرتبطة ASD، مما يشير إلى أن الاختلاف الجيني في المنطقة MHC يرتبط أيضا مع ASD (لي وآخرون،
2006؛ توريس وآخرون،
2006؛ Guerini وآخرون،
2009؛. Guerini ETAL،
2011). لذلك، والتباين الوراثي في جينات جهاز المناعة يجب أن يتم تقييم مزيد كعامل خطر محتمل لكلا ASD وSCZ.
ومن المثير للاهتمام، وتشير الدراسات GWA الجينات المخاطر المتداخلة المرتبطة ASD / SCZ وأمراض الجهاز المناعي. اشتراك في موضع MHC على سبيل المثال يبدو أن واحدة من أقوى النتائج في دراسات GWA الأمراض الالتهابية المزمنة (Wucherpfennig وسيتي،
2011). وعلاوة على ذلك، يرتبط الاختلاف في موضع HLA DRB1 المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي، وهو مرض المناعة الذاتية التي يبدو أن انخفاض معدل الإصابة في المرضى الذين يعانون من SCZ وحدوث زيادة في أمهات الأطفال الذين يعانون من التوحد (كريسبي وThiselton،
2011). وأخيرا، حددت الدراسات GWA أيضا أن بعض الأليلات neurexin يؤهب إلى الإصابة بأمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتيزمي ومرض كرون ومرض التصلب المتعدد (بارانزيني،
2009) وneurexin كما تم تحديدها باعتبارها ASD وSCZ قابلية الجين (غوتييه وآخرون،
2011 ).
وعموما، تشير الدراسات GWA أن عناصر في جينات الاستجابة المناعية الهامة قد تساهم في ظهور المرض الفيزيولوجيا المرضية في كل ASD وSCZ. فإن الدور الدقيق (ق) من هذه الأليلات يتعين معالجتها في الدراسات المستقبلية، وخاصة بالنظر إلى أن الجينات الموجودة على مكان MHC ومجموعة متنوعة من الوظائف في جهاز المناعة والجهاز العصبي.
GENE بعد الوفاة التغيرات التعبير
يمكن أن الاختلافات الجينية تعطي مباشرة تؤدي إلى تغيرات التعبير الجيني، يغير بنية البروتين ووظيفته، تعدل التعبير الجيني بالتنسيق مع العوامل البيئية، أو ليس لها أي أثر. التغييرات التعبير الجيني التي تم العثور عليها في أنسجة الدماغ بعد الوفاة هي المنتجات المتراكمة لعلم الوراثة، وسبب الوفاة، ومدة المرض، والعلاج، والأحداث البيولوجية الأخرى التي ليست سوى المرتبطة محيطيا مع الفيزيولوجيا المرضية المرض. ومع ذلك، يمكن لدراسة التعبير الجيني بعد الوفاة تسيطر عليها بشكل جيد، تحديد التغييرات التعبير الجيني والممرات التي هي محددة لهذا المرض.
في SCZ، كشفت الدراسات Transcriptome على الجهاز المناعي، متشابك، دبقية قليلة التغصن، والأيض المرتبطة الاضطرابات الطاقة (فالودي وMirnics،
2011). ومن المرجح أن تكون ذات صلة، على الرغم من أن في الوقت الحاضر لدينا فهم محدود لكيفية تفاعل هذه المجالات هذه التغييرات. بوضوح، قد يؤدي اختلال النظام المناعي في عملية التمثيل الغذائي تغير الطاقة والقضاء المشبك، بعد القضاء متشابك أو تغيير وظيفة دبقية قليلة التغصن قد يؤدي أيضا الاستجابات المناعية / كوصي. على الرغم من أننا لا نفهم تماما التسلسل الزمني الذي التغييرات Transcriptome على الظهور، والأنسجة بعد الوفاة من الموضوعات مع SCZ أو ASD معارض قوي ديسريغولاتيون neuroimmune Transcriptome على. في أدمغة من الموضوعات مع الفصام، أريون وآخرون. وSaetre وآخرون. قدمت أدلة المتقاربة لقوي upregulation نسخة المناعة في قشرة الفص الجبهي تتكون من SERPINA3، IFITM2، وIFITM3. الأهم من ذلك، كل من الدراسات لاحظت التغييرات التعبير الجيني التي كانت مستقلة من الأدوية التاريخ المرضى (أريون وآخرون،
2007؛. Saetre وآخرون،
2007). وبالمثل، Garbett وآخرون. وجدت العديد من التغييرات التعبير ذات الصلة في مأمن في منطقة برودمان (BA) 46 من المرضى، في حين أفادت شاو وVawter تعبيرا عن زيادة الخلطية جينات الاستجابة المناعية في منطقة الدماغ نفسها (Garbett وآخرون، 2008؛. شاو وVawter، 2008). ومع ذلك، شميت وآخرون. لاحظ القمع المنهجي للنصوص المناعية في BA22 من الفص الصدغي، مما يوحي بأن الاضطرابات neuroimmune قد يكون لها طابع إقليمي في الفصام (شميت وآخرون، 2011). وأيد هذا التحديد يحتمل الإقليمية أيضا من خلال دراسة خرائط الدماغ شاملة Katsel وآخرون، الذي أبلغ عن النمط المكاني للاهتمام ومعقدة جدا من التقلبات المناعي عبر مناطق الدماغ (Katsel وآخرون،
2005). باختصار، تشير تتلاقى دراسات تشريح الجثة SCZ أن تنشيط الجهاز المناعي هو مزمن، عملية تدريجية في جزء من السكان من المرضى، ويبدو أن هذا التوقيع التعبير المتبقية من أوائل تنشيط الجهاز المناعي. وعلاوة على ذلك، يرتبط المناعة النص التعريفي لغيرها من التغييرات التعبير الجيني، وخاصة downregulation النصوص علامة متشابك والنصوص استقلاب الطاقة ذات الصلة. وأخيرا، والتغييرات في نظام المناعة معقدة وتشمل كلا الجين يزيد التعبير والنقصان في نمط الخاصة بكل منطقة، مع الحصين والقشرة الأمامية الجبهية التي تبين أبرز neuroimmune نسخة التقلبات.
تفعيل نظام المناعة في ASD معقد على حد سواء. وقد كشفت الدراسات Transcriptome على التقلبات في المقام الأول ASD المصاحب من المناعة، ومتشابك النصوص التنموية. دراسة Garbett وآخرون. قدمت أدلة لتحريض قوي من كل من الفطرية وكذلك جهاز المناعة التكيفية (Garbett وآخرون،
2008). وبالمثل، فوانيجو وآخرون. الإبلاغ عن تحريض قوي في التعبير الجيني تشارك في الاستجابة المناعية والتهابات في قشرات الجبهي والزمنية، ولكن لوحظ عدم وجود ارتباط كبير بين الأليلات المرتبطة ASD في GWAS ومستويات مرنا الجينات المناعية. ووجد الباحثون أيضا أن التخصص الإقليمي والموهن إلى حد كبير في الموضوعات مع ASD (فوانيجو وآخرون،
2011). وأخيرا، وتستخدم Ziats ورينيرت والمتاحة للجمهور أطلس الجينات التعبير من 16 مناطق الدماغ التي تتراوح بين 21 أسبوعا من الحمل إلى 40 سنة من العمر، وبحثت عن أعربت غاية ASD-الجينات المخاطر في نمو الدماغ وتحليل المسارات المستخدمة لتحديد محاور يشير للتقارب الجينات خطر. ووجد الباحثون أن 219 التي سبق تحديدها المفترضة الجينات خطر ASD قد تتلاقى على مسارات خلوى الإشارات، مما يشير إلى أن تنشيط جهاز المناعة في وقت مبكر قد يكون سمة أساسية من ASD الفيزيولوجيا المرضية (Ziats ورينيرت،
2011). جنبا إلى جنب، وتشير الدراسات Transcriptome على ASD أن الجهاز المناعي الاستقراء هو مزمن ومعقد، وربما ليسوا من أصل وراثي. بدلا من ذلك، فمن المحتمل أن يكون نتيجة للعمليات البيئية أو التكيف الناشئة عن تنشيط جهاز المناعة في وقت مبكر. على غرار التغييرات في SCZ، يرتبط تنشيط الجهاز المناعي في ASD بإحكام مع متشابك نسخة downregulation ويشمل الفطرية وكذلك التكيف النصوص الجهاز المناعي. هناك تداخل ملحوظ من أنماط التعبير الجيني محددة بين هذه الاضطرابات اثنين، من بينهم اثنان من انترفيرون محرض النصوص، IFITM2 وIFITM3 (أريون وآخرون،
2007؛. Saetre وآخرون،
2007؛ Garbett ETAL.
2008؛ فوانيجو وآخرون. ،
2011). ومع ذلك، وعلى النقيض من SCZ، تظهر التغييرات في نظام المناعة في ASD أن تكون موحدة في جميع أنحاء المناطق القشرية. الأهم من ذلك، هذه الدراسات تدعم احتمال أن قبل الولادة تنشيط جهاز المناعة قد يكون مساهما المشترك إلى ظهور ASD أو SCZ. ولكن منذ دراسات تشريح توفر لقطات فقط من Transcriptome على، فإن ظهور الزمني للتغيرات في جهاز المناعة يجب أن يحدده الطرق الطولية الأخرى.
المؤشرات الحيوية الطرفية
دراسات Transcriptome على بعد الوفاة بناء قضية مقنعة لاضطرابات neuroimmune في ASD وSCZ المرضى، ولكن هي هذه التغييرات المرتبطة المؤشرات الحيوية المحيطية على حدوث الالتهابات التي يمكن استخدامها لمساعدة التشخيص المبكر أو مراقبة فعالية العلاج؟ العديد من الدراسات هي مفيدة في هذا الصدد.
وقد وفرت الدراسات في وقت مبكر من علامات المناعة الطرفية نتائج متباينة، ولكن التحليل التلوي مؤخرا ميلر وآخرون. أبلغت عن زيادة في السيتوكينات الالتهابية IL-1β، IL-6، وTGFβ تحديدا أثناء النوبات الحادة للمرض (ميلر وآخرون،
2011). وتشير هذه الأدلة التعريفي محددة للدولة من علامات المناعة خلال فترات نشطة من SCZ، التي أثبتها تاكاهاشي آخرون. الذين وجدوا أن ظهور مؤخرا أو الحلقات النشطة يؤدي إلى تحريض العمليات البيولوجية والمناعية الالتهابية ذات الصلة (تاكاهاشي وآخرون،
2010). بالإضافة إلى ذلك، كوريان وآخرون. وذكرت أن هلوسة عالية والوهم عشرات ترتبط مع التعبير المرتبطة انترلوكين في مصل المرضى (كوريان وآخرون،
2011)، في حين Drexhage وآخرون. العثور على كبير يصل التنظيم من IL 1β، IL-6، وTNFα في الخلايا وحيدة النواة الدموية المحيطية في مرضى مؤخرا الحدوث (Drexhage وآخرون،
2010). مزيد من الدعم يأتي من دراسة أجراها كلمات وآخرون، التي أكدت زيادة TNFα وIL-1β مرنا ومستويات البروتين في المرضى ولم يتلقوا علاجا الحلقة الأولى (كلمات وآخرون،
2009). وهكذا، يبدو أن في المرضى الذين يعانون من SCZ، المرحلة الحادة من المرض يرتبط مع التغيرات الطرفية في كلا النظامين المناعية الفطرية والتكيفية.
في ASD، تنشيط جهاز المناعة الطرفية معقد على قدم المساواة ويبدو أن تنطوي على كل من أنظمة المناعية الفطرية والتكيفية. وعلاوة على ذلك، يبدو أن مستويات غيرت من علامات المناعة الطرفية للإشارة إلى شدة الأعراض. دراسات متعددة تدعم هذا الاستنتاج. ارتبطت التغيرات التعبير أولا، TNFα المتعلقة اشارة مع التشخيص وشدة ASD (هو وآخرون.
2006، هو وآخرون.
2009). وبالمثل، تم زيادة مستويات السيتوكينات proinflammatory مثل IL-1β، IL-6، وIL-8 في المرضى الذين يعانون من التوحد ويرتبط مع انخفاض السلوكي أكثر وضوحا (أشووود وآخرون،
2011). وبالإضافة إلى ذلك، ومستويات التعبير عن خلوى المضادة للالتهابات TGFβ تنخفض كلما ساءت الأعراض السلوكية (أشووود وآخرون،
2008). ولذلك، يبدو أن ميزان السيتوكينات الموالية للالتهابات ومضادة للالتهابات يتم تبديل في ASD وأن مستويات خلوى ترتبط مع شدة الأعراض بما في ذلك مهارات الاتصال الفقراء والسلوكيات الاجتماعية الضعيفة.
باختصار، دراسات العلامات البيولوجية مصل ASD وSCZ تشير العديد من أوجه التشابه بين هذه الاضطرابات اثنين. في كل ASD وSCZ، الخلل المناعي هو النظامية وليس مقصورا على الجهاز العصبي المركزي. ومن المهم أيضا أن نلاحظ أن كلا علامات المناعية الفطرية والتكيفية تظهر مستويات المتغيرة، ويبدو أن مستويات خلوى الطرفية لربط مع أعراض المرض في ظهور هذه الاضطرابات السلوكية (المرحلة الحادة في الفصام وشدة الأعراض في ASD).
إذا تسهم الاضطرابات المناعية لمظاهر ASD / SCZ، يمكن علاجهم تخفيف أعراض المرض؟ ومن المثير للاهتمام، ويبدو أن الأدوية المضادة للذهان يصد الاستجابة المناعية الطرفية في مرضى SCZ. على سبيل المثال، العلاج 4 أسابيع طويلة مع ريسبيريدون انخفاض مستويات المصل من IL-1β مرنا والبروتين والتي كانت مرتبطة مع الحد من شدة الأعراض (كلمات وآخرون،
2009). وقد اقترح مؤخرا أن تنظيم الجهاز المناعي قد تكون جزءا من التخفيف من حدة أعراض [انظر أيضا (Drzyzga وآخرون،
2006؛ Strous وShoenfeld،
2006؛ ميلر وآخرون،
2011)]. ونتيجة لذلك حققت العديد من الدراسات ما إذا كان العلاج مباشرة من الخلل المناعي يؤدي إلى تحسن في الأعراض. وكشفت هذه الجهود أن العلاج بالعقاقير المضادة للالتهابات مع الأسبرين (LAAN وآخرون،
2010 أو مثبط COX2) (مولر وآخرون،
2002؛ مولر وآخرون،
2010) تحسين الاستجابة للعلاج في المرضى الذين يعانون SCZ مع مستويات مرتفعة من علامات للالتهابات الطرفية أو الأعراض الحادة. في ASD، والمعاملة مع العقاقير المضادة للالتهاب تخفف باعتدال مجموعة فرعية من الأعراض ASD (روسينول،
2009). وعلاوة على ذلك، ذكرت دراسة حديثة أن حمى يقلل من شدة الأعراض في الأطفال المصابين بالتوحد (كوران وآخرون،
2007). الآليات الكامنة وراء هذا التأثير غير واضحة، ولكن يمكن للمرء أن يتكهن بأن تغيير التوازن خلوى قد تستفيد وظيفة الدماغ لدى هؤلاء المرضى.
ومع ذلك، فإن السؤال المركزي في أي دراسة العلامات البيولوجية هو: "يمكن لمجموعة من الجزيئات الطرفية يكون التنبؤي التشخيص، وصفي لتطور المرض، أو فعال في فعالية العلاج الرصد؟" يجب أن يكون هناك اختبار سريري يمكن الاعتماد عليها على حد سواء محددة (تحديد مواضيع الوحيدة مع الشرط) وحساس (تحديد جميع المواد مع الشرط). ونتيجة لذلك، فإن فائدة الجهاز المناعي القائم على العلامات البيولوجية التشخيص الطرفية لASD أو SCZ من المستبعد جدا، لأن أي تغيير الأمراض المرتبطة فمن المحتمل أن يخفيها استجابات النظام المناعي لمجموعة من داخلي (مثلا، المواد الغذائية، والنشاط البدني، والنوم) والخارجية (على سبيل المثال، والاتصال مع المواد الكيميائية أو العوامل المعدية) المحفزات. بالإضافة إلى ذلك، يتم التحكم في التعبير عن الجينات الطرفية جهاز المناعة في المقام الأول من الأحداث المحلية، لا تسبب CNS العمليات. وعلاوة على ذلك، فإن نسبة عالية من الظروف المرضية في المرضى النفسيين يجعل صعوبة في عزو التغييرات علامة محصنة ضد المرض الأساسي، خصوصا أن تظهر بعض علامات المناعة تفتقر إلى مرض خصوصية في مختلف الاضطرابات النفسية (عبد الله وآخرون،
في الصحافة) . ومع ذلك، في حين أن علامات جهاز المناعة الطرفية من غير المرجح أن تكون أدوات التشخيص جيدة وحدها، المتكاملة "-omics" اختبارات تستند لديها فرصة أفضل لتحقيق الحساسية التشخيصية المطلوبة وخصوصية. رصد مستمر، تكاملية "لمحات -omics" شخصية تظهر الوعد في التمييز الاصحاء الحالات المرضية، على الرغم من أن هذا النهج ليس على استعداد ليتم اعتمادها في الممارسة السريرية في الوقت الحالي (شين وآخرون،
2012). عموما، وقد حددت كلا الدراستين الدم بعد الوفاة والطرفية في ASD باستمرار تشوهات المناعي في مجموعة واسعة سن مجموعة من المرضى، مما يشير إلى تنشيط جهاز المناعة المزمن الذي يزيد مع شدة الأعراض. في الواقع، يتميز ملف السريري للمرضى ASD من قبل الاستمرارية النسبية للأعراض بدلا من الطابع العرضية من الذهان النشط في SCZ. وعلى النقيض من ASD، يبدو أن يتميز SCZ بواسطة علامات للالتهابات الطرفية التي هي أكثر قوة خلال النوبات الحادة. وهذا يشير إلى الملف الشخصي التهابي مزمن في SCZ مما يؤدي إلى تفاقم خلال فترات المرض النشطة. وهكذا، مؤثرات الخارجية عجل الحلقات ذهانية في SCZ (على سبيل المثال، والإجهاد) قد تعمل على شذوذ المناعية المزمنة مما أدى إلى اشتعال من العمليات الالتهابية. مثل هذه الاستجابة الالتهابية يمكن أن يؤدي إلى تفاقم التدريجي للشذوذ المناعية المزمنة، والتي قد تكمن وراء تأثير ضار من الحلقات ذهانية غير المعالجة، فضلا عن الأثر الإيجابي لاستخدام الفوري والمستمر للدواء (Frangou وموراي،
2000). ومع ذلك، تشير البيانات بعد الوفاة والعلامات البيولوجية الشاملة التي المزمن نسخة ديسريغولاتيون المناعة قد يكون سمة من جزء من السكان المريض وهذه الفئات السكانية لا تزال محددة بشكل واضح حتى الآن. سيكون إجراء المزيد من الدراسات لتحسين العلاقة بين الاضطرابات neuroimmune وأعراض المرض. في المستقبل، التحليل التلوي من بعد الوفاة البيانات التعبير الجيني من المرضى في مختلف مراحل المرض (مدة المرض وشدة الأعراض) قد توفر مزيد من المعلومات حول مسار الخلل Transcriptome على.
النمذجة المناعة الاضطرابات
البيانات من فوانيجو ETAL. أقترح أن بعد الوفاة المناعة تغييرات على النظام نص في ASD قد لا يكون سبب الاختلاف الجيني (فوانيجو وآخرون،
2011). وعلاوة على ذلك، تشير الدراسات الوبائية أن مجموعة واسعة من العوامل البكتيرية والفيروسية تزيد من خطر لASD وSCZ (براون وDerkits،
2010؛ Ratajczak،
2011)، ويقال زيادة مستويات خلوى في الأمهات الحوامل الذين يصابون فيما بعد الأطفال ASD وSCZ (براون . وآخرون،
2004؛ جوينز وآخرون،
2011). وهذا يثير سؤالين أساسيين: ما هو تأثير التنشيط المناعي للأم (MIA) على أن يكون وضع الجنين، ويمكن تحقيق هذه التغييرات باستخدام نماذج حيوانية؟
كشفت دراسات أجريت على الحيوانات معالجة هذه الأسئلة عدة ASD وSCZ الميزات ذات الصلة. بعد MIA، وارتفاع مستويات خلوى في مصل الأم فضلا عن دماغ الجنين (الجولان وآخرون،
2005؛ ماير وآخرون،
2006) وذرية أظهرت تشوهات في المخ المورفولوجية التي تحاكي تلك التي ظهرت في ASD وSCZ (Boksa،
2010 ؛ Kneeland وفاطمي،
2012).بالإضافة إلى ذلك، وقد لوحظت تغييرات النص المعقدة في دماغ الجنين مع التغييرات التالية عدوى فيروسية الأمهات المعروفة بأنها تلعب دورا في الفيزيولوجيا المرضية لASD وSCZ (فاطمي وآخرون،
2009؛ فاطمي وآخرون،
2009؛ Kneeland وفاطمي، 2012) . وعلاوة على ذلك، أظهرت الأدلة المتقاربة أن التغيرات السلوكية في النسل MIA مكشوفة كانت تذكرنا ASD وSCZ (Boksa،
2010، ماير، في الصحافة)، وأن بعض هذه العجوزات السلوكية وتحسينها بعد التعرض للأدوية المضادة للذهان (Piontkewitz وآخرون. ،
2009؛ ماير وآخرون،
2010؛. Piontkewitz وآخرون، 2011). وتوفر هذه الدراسات أدلة دامغة على أن ذرية MIA يتعرض في النماذج الحيوانية يحمل العديد من الميزات الهامة التي لوحظ أيضا في المرضى الذين يعانون من التوحد أو SCZ، مما يوحي بأن تفعيل المناعي للأم يلعب دورا في التسبب في هذه الاضطرابات.
ومع ذلك، كشفت هذه الدراسات أيضا أن العوامل المعدية لا يتصرف مباشرة على دماغ الجنين، وإنما من خلال تفعيل أجهزة الطرد المركزي المناعية. أظهر الأدلة في وقت مبكر أن أدمغة الأجنة أظهرت مستويات لا يمكن اكتشافها من الجينات الفيروسية بعد التعرض الفيروسي الأمهات (شي وآخرون، 2005). وتم تمديد هذه النتيجة تبين أن التعرض لالتناظرية من عدوى بكتيرية (lipopolysaccharide في، LPS) أدى إلى ارتفاع مستويات خلوى في دماغ الجنين والدورة الدموية للأم، ولكن لم تسفر عن تغير تركيب خلوى مرنا في دماغ الجنين، مما يشير إلى الأم وليس استجابة مناعية الجنين (Oskvig وآخرون، 2012). وعلاوة على ذلك، تعرض الأم لIL-6 وحده إلى تغيرات سلوكية ونسخة مماثلة لتلك التي ظهرت بعد التعرض للبولي المحاكاة الفيروسي noninfective (I: C) (سميث وآخرون،
2007؛ Garbett وآخرون، في الصحافة). جلب هذه النتائج معا، والعدوى الفيروسية، وبولي (I: C) وIL-6 أدى ليس فقط في أنماط مماثلة من التغييرات نص في دماغ الجنين (Garbett وآخرون،
في الصحافة، ولكن تم منع التغييرات السلوكية وTranscriptome على من قبل الإدارة) من IL-6 تحييد الأجسام المضادة التالية بولي (I: C) تعرض (سميث وآخرون، 2007). وبالتالي، فإن هذه النتائج تقدم دليلا على أن الإصابة بالأمراض المعدية المختلفة تسبب تفعيل النظامية الأمهات المناعة الذي يؤثر على الجنين عن طريق السيتوكينات المتداولة، IL-6 على وجه الخصوص. ولذلك، فإن مسار IL-6 قد تمثل هدفا واعدا لمنع الآثار الضارة للMIA على الدماغ النامية.
تحريض المرحلة الحادة البروتينات الاستجابة المناعية هو موثقة جيدا، لكنه لا يزال معظمهم من غير الواضح كيف يمكن لنظام الحث المناعي يمكن أن تؤثر على نمو الدماغ. وكانت الدراسات على الحيوانات الأخيرة أيضا المفيد في هذا الصدد، وتقديم أدلة على أن جهاز المناعة يتفاعل مع آليات النمو العصبي. أولا، تم العثور على الخلايا العصبية معرضة للخطر في الفئران IL-6 بالضربة القاضية (بوين وآخرون، 2011). وعلاوة على ذلك، تعديل للخلوى الموالية للالتهابات TNFα غيرت الاستقرار والتقليم من نقاط الاشتباك العصبي (لي وآخرون،
2010، وتبين أنها تلعب دورا في اللدونة متشابك وتقليم متشابك (بيتي وآخرون،).
2002؛ Stellwagen وMalenka، 2006). بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على IL1β لتعديل قوة متشابك في الدوائر GABAergic (Serantes وآخرون،
2006) وعثر على مكان MHC أن تلعب دورا حاسما في النتيجة مسار النشاط يعتمد العصبية والاستقرار في الاتصالات النشطة (Shatz، 2009). وأخيرا، كان تفعيل دبقية حاسم لنشأة والهجرة والاستقرار الانتقائي للخلايا عصبية جديدة (تشونغ وبارس،
2011؛ Ekdahl،
2012)، تقليم متشابك (Paolicelli وآخرون،
2011) واللدونة العصبية (بن عاشور وباسكوال، 2010 ). يوفر هذه البيانات دليلا مقنعا على أن الوظيفة المناعية المعدلة الآثار ليس فقط الخلايا العصبية ولكن أيضا يؤدي إلى تعديلات حاسمة في اتصال الدماغ. ومن المثير للاهتمام، وتتميز عملية المرض في SCZ التي كتبها overpruning من نقاط الاشتباك العصبي (فالودي وMirnics،
2011)، في حين ASD، وعدم التقليم المناسب و / أو الاستقرار المبكر من نقاط الاشتباك العصبي يمكن أن يؤدي إلى وجود فائض من الاتصالات المشبكية، مما أدى في نهاية المطاف ظهور فرط رد الفعل وفرط البلاستيك الدوائر العصبية (ماركرام وآخرون، 2007 وminicolumns القشرية تغييرها) (Buxhoeveden وآخرون،
2006؛. كازانوفا وآخرون، 2006). هذا يجادل بقوة أن هذا الجين * تفاعل البيئة في الدماغ البشري لديه نتيجة مختلفة في SCZ بدلا من ASD. ومن المهم أيضا أن نلاحظ أن طبيعة التغييرات النص، تدابير خلوى، والتشوهات الهيكلية التالية MIA تعتمد على مرحلة تنموية للجنين في وقت التعرض، وتوفير دليل على أن التوقيت الدقيق لMIA يمكن أن يؤدي إلى مضاعفات المرضية متميزة في النماذج الحيوانية (ماير وآخرون،
2007؛ فاطمي وآخرون،
2012؛ Kneeland وفاطمي، 2012). ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن ليس كل طفل من أم مصابة البكتريا أو فيروسي يطور حالة العصبية والنفسية (سيلتن وآخرون،
2010؛ وبراون، 2011). ولذلك فمن المرجح أن تأثيرات من MIA تعتمد على قوة الإصابة و / أو الجينات * تفاعل البيئة، وكذلك توقيت التنموي للإهانة. الدراسات على الحيوانات تدعم بقوة هذا الرأي كما MIA تعرض Nurr1 وDISC1 نماذج الماوس المعدلة وراثيا تفاقم الظواهر التشريحية والسلوكية. وعلاوة على ذلك، فمن المثير للاهتمام أن هذه الفئران أيضا عرضت توازن خلوى تغير دون التعرض MIA، مما يشير إلى أن بعض الطفرات في حد ذاتها يمكن أن تؤثر أيضا على الجهاز المناعي، وربما جعل كائن أكثر حساسية للإهانة المناعة (Abazyan وآخرون،
2010؛ Vuillermot وآخرون، 2012).
باختصار، الدراسات على الحيوانات من MIA ضرورية لفك رموز الطرق الجهاز المناعي يغير بنية الدماغ والربط وظيفة (Deverman وباترسون، 2009). ودمج هذه البيانات مع الملاحظات السريرية وبعد الوفاة البشرية أمرا بالغ الأهمية لفهم الجينات * تفاعلات البيئة التي تؤدي إلى ASD وSCZ الفيزيولوجيا المرضية. ومن الواضح أن الجينات هي متعددة الوظائف وأي تصنيف منهم إلى "متشابك"، "محصنة"، أو "فئات الدبقية" مصطنع إلى حد كبير. تنفيذ التقييم على أساس interactome مثل الجين المرجح تحليل الشبكة coexpression (WGCNA) (Mirnics،
2008؛ أولدهام وآخرون،
2008) سوف يكون السبيل الوحيد لفهم العلاقة الوظيفية بين شبكات الجينات وكيف يمكن أن الاضطرابات التي تدفع علم الأمراض.
« آخــر المشـاركــات »
11-20-2015, 08:46 PM
المناعي ديسريغولاتيون الجين النظام في التوحد والفصام
العرض الشجري