#21  
قديم 10-18-2015, 08:08 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 

http://www.mgwater.com/dur33.shtml

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #22  
قديم 10-18-2015, 08:26 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي العلاج الفيتامينات والمعادن من نقص الانتباه وفرط الحركة لدى البالغين: مزدوجة التعمية العشوائية محاكمة همي تسيطر عليها

 

http://bjp.rcpsych.org/content/204/4/306.full

https://translate.google.com.eg/tran...ull&edit-text=

تكتسب دور التغذية في علاج اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) الاهتمام الدولي؛ ومع ذلك، فقد العلاجات التي تركز بشكل عام فقط على تقييد النظام الغذائي أو المكمل مع المواد الغذائية في وقت واحد.
أهداف
للتحقيق في فعالية وسلامة صيغة المغذيات الدقيقة على نطاق واسع يتألف أساسا من الفيتامينات والمعادن، دون الأحماض الدهنية أوميغا، في علاج ADHD لدى البالغين.
طريقة
هذه تجربة عشوائية مزدوجة التعمية كلفت 80 البالغين الذين يعانون من ADHD في نسبة 1: 1 إما المغذيات الدقيقة = 42) أو وهمي = 38) لمدة 8 أسابيع (محاكمة مسجلة مع الاسترالي نيوزيلندا التجارب السريرية التسجيل: ACTRN12609000308291) .
النتائج
وأظهرت-القصد إلى علاج التحليلات الهامة فوارق بين المجموعتين لصالح علاج فعال على الذات ومقاييس ومعايير التقييم observer- ولكن ليس الطبيب-ADHD. ومع ذلك، تقيم الأطباء الذين يتلقون المغذيات الدقيقة كما تحسنت أكثر من تلك التي وهمي على الصعيدين العالمي وعلى أعراض ADHD. اللاحق التحليلات أظهرت أن لذوي المعتدل / اكتئاب حاد في الأساس، كان هناك تغيير أكبر في المزاج لصالح علاج فعال على الدواء الوهمي. لا توجد فروق ذات المجموعة في الأحداث السلبية.
النتائج
وتقدم هذه الدراسة دليلا أوليا لفعالية لالمغذيات الدقيقة في علاج أعراض ADHD في البالغين، مع لمحة السلامة مطمئنة.
اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) هو واحد من الاضطرابات النفسية الأكثر شيوعا التي تتميز ضعف في التركيز وكثرة الحركة والاندفاع 1 وتم تقدير انتشار المرض في البالغين بين 4 و 5٪. 2 وجاءت نتائج سيئة على المدى الطويل الأطفال ل وقد تم توثيق مرحلة البلوغ في كل العينات المعالجة وغير المعالجة. 4 الاستجابة للأدوية أقل في البالغين الذين يعانون من ADHD بالمقارنة مع تلك الموجودة في الأطفال، وتظهر الظروف المرضية جنبا إلى جنب مع ADHD لدى البالغين لخفض الرد كذلك. 5 المخاوف بشأن الآثار الضارة للأدوية ، صعوبة الوصول إلى العلاج النفسي، وقد أسفرت انخفاض الاستجابات بسبب أمراض المصاحبة والنتائج المخيبة للآمال على المدى الطويل في كثير من الأفراد مع ADHD تسعى العلاجات البديلة. 7 بصرف النظر عن بعض الدراسات السلبية في 1970s و 1980s، 9 كان هناك تجدد مؤخرا في الاهتمام بشأن آثار التدخلات النظام الغذائي والمغذيات على أعراض ADHD. 10 مواضيع التحقيق يشمل تأثير الأطعمة المصنعة، 11 الحميات القضاء، 12 الأصباغ الغذائية، 13 الأحماض الدهنية الأساسية 14 وسوء التغذية المبكرة. 15 وعلى الرغم من هذا الاهتمام المتزايد، وعدد من تجارب قوية العشوائية المضبوطة اختبار التدخلات الغذائية غير قليل بالمقارنة مع دراسات عديدة من العلاجات بالعلاج النفسي. 16
هناك قاعدة أدلة توسيع المتعلقة بدور المغذيات الدقيقة (الفيتامينات والمعادن) في الفيزيولوجيا المرضية وإدارة الأعراض النفسية بما في ذلك المزاج والتوتر والتوحد. +17 - +19 الآليات المقترحة التي المغذيات الدقيقة يمكن أن تكون مفيدة للأمراض العقلية وتشمل وظيفتي العوامل المساعدة ل مختلف المسارات الأيضية في الدماغ، 20 تصحيح الأخطاء وراثي في استقلاب، 21 تحسين وظيفة الميتوكوندريا وعمل غشاء، 22 وتعزيز أداء الجهاز الهضمي صحي وتحسين امتصاص المواد الغذائية. 23 كل هذه الآليات المقترحة تدعم نهج واسع النطاق المغذيات بدلا من الفرد المغذيات (على سبيل المثال الزنك، الحديد)، ودرس طريقة أكثر نموذجية في علاج ADHD +24 - 26. ولكن النهج الذي أثمر متواضعة، وغالبا ما النتائج تتعارض 16 واحد فقط RCT ملثمين قامت بتقييم آثار من المواد الغذائية واسعة الطيف في ADHD . 27 أظهر الأطفال أخذ المكملات العشبية لمدة 4 أشهر أكبر تحسينات في اختبار المتغيرات من الاهتمام (توفا)، ولكن لم يكن كميا الجرعات ونوع من المواد الغذائية الفردية. وأفادت دراسات أخرى تقييم مجموعات المغذيات الدقيقة لعلاج ADHD فوائد إيجابية ولكن تم فتح التسمية، 28 - 30 تحليل قاعدة البيانات بأثر رجعي، 31 حالة تقارير 32. أو المريض تفضيل الدراسات 33 تعرض هذه الورقة أول مزدوجة التعمية، parallel- مجموعة RCT مصممة لتقييم فعالية وسلامة صيغة المغذيات الدقيقة واسع الطيف، EMPowerplus، مقارنة مع الدواء الوهمي في البالغين خالية من الدواء مع ADHD. وقد تم فحص هذه الصيغة المغذيات الدقيقة في أكثر من 20 دراسة نشرت لعلاج مختلف الأمراض النفسية، وقد وثقت أدلة على حد سواء بيانات السلامة القصيرة والطويلة الأجل 34 وتم فحص أكثر على نطاق واسع في ظروف نفسية من أي الفيتامينات صيغة أخرى / multimineral؛ 35 ولكن ، اعتبارا من بعد، وقد يجر أي محاكمات ملثمين على ذلك. وشملت التدابير فعالية موحدة تقرير المصير، تصنيف مراقب وجداول تصنيف الطبيب جذب انتباه، وفرط النشاط / الاندفاع، والمزاج، ونوعية الحياة والأداء النفسي العام.
طريقة

المشاركين ومعايير الدخول

تم تجنيد المشاركين في كانتربري، نيوزيلندا، في الفترة من مايو 2009 إلى مايو 2012 عبر إحالات من الخدمات العامة، الأطباء الخاص، والإحالة الذاتية بناء على الإعلانات. من 136 الإحالة، تم تعيين 80 من البالغين (سن ⩾16 عاما) مع ADHD في نسبة 1: 1-8 أسابيع من العلاج مع أي من المغذيات الدقيقة أو وهمي (الشكل 1). من العينة النهائية، كانت 44 (55٪) المشار ذاتيا، وتمت إحالة الباقي من قبل المتخصصين في مجال الصحة النفسية في المجتمع (مع عدم وجود فروق مجموعة لوحظ بين المجموعتين). وتمت الموافقة على الدراسة من قبل كل من اللجنة العليا جنوب والصحة والأخلاق الوطنية للإعاقة وجنة الأخلاقيات الإنسان في جامعة كانتربري. بعد وصفا كاملا لطبيعة التجريبية للمحاكمة وكذلك مراجعة العلاجات التقليدية المتاحة، تم الحصول على الموافقة المسبقة الخطية من جميع المشاركين. وسجلت المحاكمة مستقبلا (الاسترالي نيوزيلندا التجارب السريرية التسجيل: ACTRN12609000308291).

تين. 1
CONSORT تدفق الرسم البياني.
ADHD، اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط.

واعتبرت الوحيد الأفراد الذين لا يتناولون أدوية نفسية (أي، الذين كانوا لمدة 4 أسابيع على الأقل خالية من الدواء). سمح المشاركون على مواصلة العلاجات النفسية = 3) والمكملات الغذائية مثل الأحماض الدهنية الأساسية إذا جرعة وكثافة لم يتغير طوال مدة الدراسة = 0). تم استبعاد المشاركين مع أي مما يلي: (أ) اضطراب عصبي التي تنطوي على الدماغ أو غيرها من وظيفة الجهاز العصبي المركزي (مثل الصرع)؛ (ب) الحامل والمرضع. (ج) دليل على مرض الغدة الدرقية غير المعالجة أو غير مستقر. (د) أي شذوذ معروف من عملية الأيض المعدنية (مثل داء ويلسون، الاصطباغ الدموى)؛ (ه) الكيمياء الحيوية الأساسية غير طبيعي أو أمراض الدم قيم المختبر والمقررة من قبل الطبيب الدراسة (AB)؛ أو (و) الحكم سريريا أن تكون عرضة لخطر الانتحار أو العنف. وأسفرت هذه المعايير في ثلاثة مشاركين استبعادها، كل ذلك بسبب عمل الدم غير طبيعي في الأساس. واعتبرت الأدوية لالظروف المادية بشكل فردي ولكن سمح عموما. اثنين كانوا يتناولون حبوب منع الحمل، واحد تم أخذ هرمون الغدة الدرقية واتخاذ واحد الستاتين.
أتيحت للمشاركين لتلبية معايير ADHD استنادا إلى مقابلة كونرز الكبار ADHD تشخيص DSM-IV (CAADID) 36، أو لمن هم دون سن 18 عاما = 7)، والجدول الزمني للاضطرابات العاطفية والفصام لفي سن المدرسة للأطفال - الحاضر ونسخة مدى الحياة (كيدي-SADS-PL). 37 تم الحصول على معلومات عن الأعراض التاريخية لجميع المشاركين سواء بشكل مباشر من المشاركين إن أمكن أو من مراجعة بطاقات تقرير الماضية أو التقييمات النفسية (إن وجدت) أو إجراء مقابلات مع أفراد الأسرة لدعم المعلومات. بالإضافة إلى ذلك، أتيحت للمشاركين أن يكون هناك مستوى مرتفع (T -score> 65) على واحد أو أكثر من ثلاثة مستويات فرعية DSM-IV من كونرز الكبار بره ADHD التقييم (CAARS) 38 سواء على النفس أو الإصدارات مراقب. للمشاركين تحت سن 18 عاما، وتقييم كونرز الميزان للشباب وتم الانتهاء من الآباء والأمهات. 39 أربعة وثلاثون (42.5٪) من المشاركين تلقوا بالفعل تشخيص ADHD من غيرهم من المهنيين الصحة العقلية.
مقابلة منظم السريرية للاضطرابات DSM-IV-TR المحور الأول (SCID-I) 40 كانت تدار أيضا لتقييم الاضطرابات التي تحدث المشترك، وتحديد ما إذا كان اضطراب نفسي آخر قد يحسنون الحساب لأعراض ADHD. أدرجنا هادف المشاركين الذين يعانون من اضطرابات المحور الأول الأخرى، معترفا القيود ولكن تقديرا أيضا أن فائدة سريرية من النتائج ستكون أكثر وضوحا إذا كانت العينة ممثلة الأفراد المتضررين من ADHD. وأجريت المقابلات السريرية من قبل علماء النفس السريري أو طلاب علم النفس السريري الدراسات العليا. نوقشت جميع المشاركين من قبل فريق مع الطبيب العليا؛ 10٪ من المقابلات تم تصنيف مستقل، مع اتفاق 100٪ في التشخيص.

تقييم فعالية وسلامة

تم رصد جميع المشاركين من قبل طبيب نفسي أو علم النفس السريري كبار طالب دراسات عليا تحت إشراف طبيب نفساني مع وجها لوجه اجتماعات أو اتصالات هاتفية في زيارة الفرز، والأساس، والأسابيع 1 و 2 و 4 و 6 و 8 (أو نهاية الدراسة). في كل زيارة بعد الفحص، تم الانتهاء من الإجراءات التالية: (أ) الانطباع العام السريرية - تحسين (CGI-I) مقياس، 41 تنتج اثنان علامات: CGI-I-ADHD (يعكس التغير في أعراض ADHD) وCGI-I - الانطباع الكلي (التقاط التغير العالمي في عملها من الأساس، معترفا بأن الأفراد الذين يعانون من ADHD الحالي عادة مع العديد من الأعراض النفسية وراء ADHD)؛ (ب) مونتغمري-Åsberg الكساد مقياس تصنيف (مادرس)، 42 مقياس من 10 البند من قبل الطبيب المدربين الذين يعين تصنيف الخطورة لكل أعراض الاكتئاب على أساس المقابلة الشخصية التي يديرها. الموثوقية Interrater على مجموعة فرعية من هذه المقابلات (معامل الارتباط intraclass) قدرت ب 0.98. و (ج) تقييم عالمي للسير (GAF)، 1 مقياس رقمي (من 1 إلى 100) المستخدمة من قبل أطباء الصحة النفسية من تقييم الأداء العام للبالغين.
في الأساس، وفي 8 أسابيع، أكمل الطبيب أيضا:
  • وCAARS - المراقب: فحص صفحة (CAARS-O: SV) 43 على أساس الانطباع الطبيب ليعمل على هذه البنود على مدى 8 أسابيع السابقة. يوفر هذا النطاق أربعة مستويات فرعية بما في ذلك DSM-IV الغفلة، DSM-IV فرط النشاط / الاندفاع وأعراض DSM-IV ADHD الإجمالية. يتم تحويل كافة الدرجات الخام إلى -scores T على أساس العمر والجنس. استخدام T -scores يجعل التفسيرات التغيير صلة أكثر سريريا.
  • طولية الفاصل متابعة التقييم - المدى ضعاف سير أداة (LIFE-المتصدع)، 44 الذي يستكشف سير النفسي خلال الأسبوع السابق في أربعة مجالات: العمل، والعلاقات الشخصية والترفيه ورضا العالمي. كما يقيم كيفية عرقلة الأعراض النفسية هي في هذه المجالات.
في الأساس و 8 أسابيع (أو نهاية الزيارة الدراسية)، أكمل كل مشارك في CAARS المتمتعة بالحكم الذاتي، تقرير: نسخة طويلة (CAARS-S: L)، 43 الذي يتضمن ثلاثة مستويات فرعية DSM-IV لالغفلة، وفرط النشاط / الاندفاع وعدم الاهتمام المشترك وفرط النشاط / الاندفاع. وأخيرا، طلب من المشاركين شخص يعرفونه جيدا، وعادة ما يكون الزوج أو صديق أو أحد الوالدين، ليكون بمثابة مراقب واستكمال CAARS - المراقب مقياس: النسخة الطويلة (CAARS-O: L). 43 وعشرين (25٪) من المشاركين لدينا لم يكن لديك أي شخص قريب لهم الذين يستطع الحجم.
وتشمل المجالات الأخرى المقررة المتوقع المشاركين من الاستفادة يقاس عن طريق طرح كم المشارك المتوقع أن تحسن من 0 ('لا على الإطلاق') إلى 3 ('كثيرا')، وهو مختصر النظام الغذائي تناول الاستبيان (معدلة من بيكر وآخرون 45 تقييم الأنماط الغذائية بما في ذلك استهلاك الفواكه والخضروات، وجبة الإفطار، واستهلاك الوجبات السريعة وتناول الطعام عندما الكامل)، واستهلاك كل أسبوعين من الكحول والسجائر والكافيين والمخدرات غير المشروعة، والتحالف العلاجية المقررة من قبل المشاركين في نهاية المرحلة RCT باستخدام نسخة معدلة من الاستبيان مساعدة التحالف (حق)، 46 التي تتألف من خمسة بنود تقييم العلاقة العلاجية المتقدمة بين المشاركين والطبيب رصدها.
وقد تم تعريف الاستجابة للعلاج بداهة بطريقتين: (أ) النقص ⩾30٪، وهي نسبة التغير القياسي في تصنيفات ADHD المستخدمة في الأدب ADHD، 47 على أي من تقرير المصير CAARS الفروع الجانبية DSM-IV. و (ب) نهائي CGI-I - الانطباع العام إما 'كثيرا' أو 'كثيرا' تحسينها من أجل تقييم التحسن على الصعيد العالمي في جميع مجالات عملها.

الإجراءات

في الأساس واستكمال المحاكمة، كانت هناك اختبارات معملية لوظيفة الغدة الدرقية، ونسبة الدهون في الدم، البرولاكتين، السكر الصائم، تخثر الدم، والحديد، والزنك، وفيتامين D وفيتامين ب 12 ومستويات النحاس وتحليل البول والبول شاشة المخدرات. تم توزيع المشاركين عشوائيا للعلاج باستخدام تسلسل العشوائي الحاسوب ولدت. تم من قبل الصيدلي إعداد مجموعات الأدوية التي تحتوي على جميع الأدوية الدراسة اللازمة للتدخل 8 أسابيع مقدما. كان الصيدلي فقط الوصول إلى قائمة العشوائي حتى يتم الفصل فيها جميع بيانات الدراسة واستكملت قاعدة بيانات الدراسة ومؤمن. ضمنت هذه العملية المشاركين والمحققين وكان الأطباء يجهلون تخصيص العلاج المشارك.
بعد تأكيد الأهلية وأكمل تقييم أساسي، وتم تخصيص المشاركين في بالتتابع المقبل مرقمة عدة. المشاركون معاير تصل الجرعة أكثر من أسبوع إلى 15 كبسولات في اليوم الواحد، في ثلاث جرعات من 5 كبسولات، تؤخذ مع الطعام والماء. وكانت الصيغة المغذيات الدقيقة وهمي (انظر الجداول على الانترنت DS1 وDS2 للمكونات) متطابقة في المظهر. تضمن همي كمية صغيرة من الريبوفلافين لتقليد رائحة ولون البول المرتبطة مع الفيتامينات. تم جمع حبوب منع الحمل المستخدمة في كل تقييم للحصول على تقدير الالتزام. في كل زيارة، تلقى المشاركون على قسيمة البنزين NZ $ 10 لتغطية تكاليف السفر. لم يتم تقديم أي تعويضات أخرى. وعرضت المشاركون رسائل نصية اليومية لتذكيرهم أن تأخذ حبوب منع الحمل (اختار 36 (45٪) من المشاركين لهذه). انحرفت إجراءات قليلا أثناء الزلازل كرايستشيرش (4 سبتمبر 2010 و22 فبراير 2011) لمدة 11 (14٪) من المشاركين، الذين تم تسليمها شخصيا أو بالبريد وتابعت مقابلات هاتفية حبوب منع الحمل.

حجم العينة

أتاحت واحد ذراع دراسة تجريبية المفتوح التسمية باستخدام الصيغة المغذيات الدقيقة أساس لتقدير حجم العينة. 30 واستنادا إلى داخل المجموعة أحجام اعتبارا من هذه الدراسة التجريبية التي تتراوح بين 0.90 و 1.70، كان مطلوبا حجم عينة من 36 مشاركا في كل مجموعة (α 2 الذيل = 0.05) للكشف عن دلالة إحصائية أحجام تأثير بين-مجموعة من 0.67 أو أكثر مع 80٪ من الطاقة. هذه الآثار أحجام الحد الأدنى تقريبي سريريا فروق ذات دلالة إحصائية لقياس النتائج الأولية. السماح لمعدل الاستنزاف المتوقع 10٪، وتم توظيف 80 مشاركا.

تحاليل احصائية

حددت مقاييس النتائج الأولية ثلاثة بداهة ويعكس طيف واسع من الأعراض ADHD كانت CAARS (النفس، مراقب والطبيب جداول DSM)، CGI ومادرس. وتمت مقارنة التغييرات من خط الأساس إلى نهاية المعاملة بين مجموعات عشوائية باستخدام ANCOVA تدابير المتكررة، مع مستوى خط الأساس بأنه متغيرا. تغيير التدابير (تصنيف CGI-I) المقررة في نهاية العلاج قورنت باستخدام باتجاه واحد ANOVA. وقد لخصت آثار العلاج عن طريق فروق وفواصل الثقة 95٪ الناتجة عن نماذج ANCOVA / ANOVA. وتمت مقارنة النتائج الفئوية بين المجموعات باستخدام اختبارات خي مربع مع نسب الأرجحية (نسب الأرجحية) وفترات الثقة 95٪. وتمت مقارنة معدلات الحدث السلبية بين مجموعات العلاج باستخدام الاختبارات فيشر الدقيق. وأجريت جميع التحاليل على (ITT) أساس نية إلى علاج. بالنسبة لأولئك المشاركين عدم اكتمال المحاكمة، استخدمت بيانات من التقييم النهائي (والذي قد يكون خط الأساس). وأجريت التحليلات الثانوية على جميع النتائج باستخدام مجموعة التحليل لكل بروتوكول. وكانت جميع الاختبارات الذيل يومين، وP -values ​​تعتبر أقل من 0.05 ذات دلالة إحصائية.

النتائج

في المجموع، أعطى 80 مشاركا عن علم وتم اختيارهم بصورة عشوائية، و 42 إلى مجموعة من المغذيات الدقيقة و 38 لمجموعة العقار الوهمي. وبصرف النظر عن خلل كبير في نسبة الجنس (χ 2 (1، ن = 80) = 7.6، P = 0.006) واضطرابات القلق الحالي (χ 2 (1، ن = 80) = 4.5، P = 0.03)، المجموعتين كانت مطابقة تماما (الجدول 1). ما يزيد قليلا كان نصف العينة تاريخ من تناول الأدوية النفسية، منها 13 (16.3٪) فقط قد تم وصفه المنشطات، 8 (10٪) قد تم وصفه المنشطات ودواء آخر للأمراض النفسية (مثل مضادات الاكتئاب، مزيل القلق)، و 20 (25٪) قد تم وصفه دواء للأمراض النفسية غيرها من المنشطات. أربعة عشر (17.5٪) من المشاركين تلقوا دواء وهو طفل (تحت 16). لم الأربعة المشاركين في مجموعة المغذيات الدقيقة لم يكمل الدراسة؛ واحد وضعت الساركويد في الأسبوع 4 وانسحب، والثلاثة المتبقية سحبت في الأسابيع 2 و 4 و 6. اثنان من المشاركين في المجموعة الثانية لم يكمل الدراسة؛ سواء انسحبت في الاسبوع 2 (الشكل 1). كان اخفاء المشارك الناجح، مع عدم وجود فروق المجموعة في ما يعتقد المشاركون أنهم كانوا يتلقون. يعتقد عدد أكبر من المشاركين أنهم يأخذون الدواء الوهمي (64.3٪ في المجموعة المغذيات الدقيقة، 65.8٪ في المجموعة الثانية).

الجدول 1
الخصائص الديموغرافية والسريرية الأساسية من المشاركين في الدراسة

نتائج الفعالية الأساسية

وأظهرت-القصد إلى علاج التحليلات الاختلافات مجموعة كبيرة لصالح العلاج في المغذيات الدقيقة على النفس والأعراض مراقب CAARS DSM ADHD مجموع الفروع الجانبية، ولكن ليس على CAARS تقييمات الأطباء السريريين (الشكل 2). ومع ذلك، استنادا CGI-I ADHD (الشكل 3) وCGI-I - الانطباع العام والأطباء مصنفة أعراض ADHD والتغير العالمي على أنها أكثر تحسنت في المشاركين أخذ صيغة المغذيات الدقيقة مقارنة مع الدواء الوهمي. لا توجد فروق ذات المجموعة في عشرات مادرس (الجدول 2). لم تتغير الفروق الملحوظة بين المجموعات عندما أدرجت بين الجنسين وجود اضطراب القلق كمتغيرات. وتراجعت أحجام تأثير فروق ذات دلالة إحصائية في المتوسط ​​إلى مجموعة كبيرة (0،46-0،67).

تين. 2
تحسن على كونرز الكبار ADHD مقياس تصنيف (CAARS) أعراض DSM-IV الفروع الجانبية الكلي عبر ثلاثة صحفيين (النفس، مراقب والطبيب) والجماعات.


تين. 3
في المائة في كل مجموعة الوقوع في فئات مختلفة تحديد مدى التغير مسبقا لمرحلة ما بعد المحاكمة للمجموعة الصيغة ضد المجموعة الثانية المغذيات الدقيقة على أساس الانطباعات العالمية السريرية - تحسين في نقص الانتباه وفرط الحركة أعراض (CGI-I-ADHD) العشرات.


الجدول 2
خط الأساس ونشر بيانات 8 أسابيع على مقاييس النتائج الأولية والثانوية ل

النتائج ذات الصلة العلاج الأخرى

واتساقا مع هذه النتائج على ADHD مجموع الدرجات أعراض أو النية، إلى علاج التحليلات كشف الاختلافات مجموعة كبيرة بشكل منفصل لكل من الاهتمام (تستند فقط على تقرير المصير) على أساس كل من الذات ومراقب التقرير، ولكن فقط اتجاها يعتمد وفرط النشاط / الاندفاع ( على تصنيفات الأطباء السريريين). كما أظهرت مجموعة من المغذيات الدقيقة أكبر التحسين الشامل على أساس درجة GAF، ولكن ليس على LIFE-المتصدع (الجدول 2). في بروتوكول لكل التحليلات، باستثناء المشاركين الذين انسحبوا قبل 8 أسابيع = 6)، وتفسيرات إحصائية لم تتغير عن أي نتائج. A استكشاف المزيد من عشرات مادرس كشفت فرق كبير لصالح المجموعة المغذيات الدقيقة عندما عينة فرعية من أولئك الذين يعانون من الاكتئاب المعتدل أو الشديد في الأساس (مادرس يسجل ⩾20) 51 تم فحص (مجموعة المغذيات الدقيقة: ن = 11، Δ = 9.5 SE = 2.7 ؛ المجموعة الثانية: ن = 10، Δ = 5.1 SE = 2.0، P = 0.039، حجم التأثير (ES) = 0.64؛ الشكل 4.).

تين. 4
التغيير في مونتغومري-Åsberg الكساد مقياس تصنيف (مادرس) درجات ما قبل المحاكمة تسيطر على الرد على العشوائية (RCT) لأولئك الذين دخلوا محاكمة الاكتئاب المعتدل عبر مجموعات.

الاستجابة للعلاج

في نهاية المرحلة، 27 (64.3٪) من تلك الموجودة في الخامس مجموعة من المغذيات الدقيقة 14 (36.8٪) في المجموعة الثانية أظهرت انخفاضا ⩾30٪ من خط الأساس (χ 2 (1، ن = 80) = 6.014، P = 0.014) على الفروع الجانبية واحد على الأقل من CAARS (OR = 3.1، 95٪ CI 1،2-7،7). وعلاوة على ذلك، 20 (47.6٪) من تلك الموجودة في الخامس مجموعة من المغذيات الدقيقة 8 (21.1٪) في المجموعة الثانية (χ 2 (1، ن = 80) = 6.189، P <0.013) وكانت 'كثيرا' إلى 'كثيرا' تحسن على CGI-I - الانطباع الكلي (OR = 3.4، 95٪ CI 1،3-9،2).

السلامة والتقيد

لم معدلات الأحداث السلبية الأكثر شيوعا لا تختلف بين المغذيات الدقيقة والجماعات وهمي (الجدول 3). مستويات البرولاكتين كانت تتجه أعلى في مجموعة المغذيات الدقيقة (P = 0.006)، يتصاعد من متوسط ​​191-222، ولكن لا يزال ضمن نطاق السريري العادي 50-350 ميكرو وحدة / لتر (إناث) و50-550 ميكرو وحدة / لتر (ذكور ). لم يتم العثور على الاختلافات مجموعة أخرى في الشاشات الكيمياء وأمراض الدم السلامة (جدول 4)، واعتبرت التغييرات أي فرد في هذه التدابير هامة سريريا.

الجدول 3
آثار المعالجة الطارئة السلبية التي أبلغ عنها لا يقل عن 5٪ من المشاركين من قبل مجموعة العلاج أثناء المحاكمة


الجدول 4
بيانات خط الأساس وبعد 8 أسابيع على نتائج فحص الدم ل

كان معدل الالتزام الكلي (أي أخذ الجرعات المطلوبة) 94.6٪ (SD = 6.9) لمجموعة من المغذيات الدقيقة و95،8٪ (SD = 10.1) عن المجموعة الثانية على أساس تقرير المصير و96،4٪ (SD = 8.9) ل مجموعة المغذيات الدقيقة و 92.1٪ (SD = 18.6) عن المجموعة الثانية على أساس التهم حبوب منع الحمل. وأظهرت فحوصات المواد الغذائية الاختلافات مجموعة كبيرة في التغييرات لفيتامين D (P = 0.002)، B 12 (P <0.001) وحمض الفوليك (P <0.001) مستويات في اتخاذ هذه الصيغة المغذيات الدقيقة وجود مستويات أعلى في نهاية الدراسة (جدول 4). ارتفعت فقط ب 12 مستويات خارج نطاق المرجعية في مجموعة المغذيات الدقيقة.

المتغيرات الأخرى

لا توجد فروق ذات المجموعة في يسيئون استعمال الكحول = 7 (16.7٪) مجموعة المغذيات الدقيقة، ن = 5 (13.2٪) المجموعة الثانية)، الحشيش المستخدمين = 6 (14.3٪) مجموعة المغذيات الدقيقة، ن = 3 (7.9٪) المجموعة الثانية)، ومعدلات المدخنين = 9 (21.4٪) مجموعة المغذيات الدقيقة، ن = 4 (10.5٪) المجموعة الثانية)، والنظام الغذائي وتقييم المشاركين التحالف العلاجية والمتوقع بين المجموعتين.

مناقشة

هذه الدراسة هي الأولى مزدوجة التعمية RCT للتحقيق في فعالية وسلامة صيغة فيتامين / المعدنية ذات قاعدة عريضة في علاج ADHD لدى البالغين. أثبتنا أن العلاج المغذيات الدقيقة التي يسببها إحصائيا تحسينات قوية في عدة مؤشرات، من أعراض ADHD لتقييم عالمي للعمل، مقارنة مع العقار الوهمي، مع أحجام تأثير تتراوح 0،46-0،67. على وجه التحديد، أفاد المشاركون أخذ صيغة المغذيات الدقيقة أكبر تحسن في كل من الغفلة وفرط النشاط / الاندفاع مقارنة مع الذين تناولوا علاجا وهميا. وقد لوحظ تحسن في فرط النشاط / الاندفاع أيضا المراقبون. لم الأطباء لا تراعي الاختلافات المجموعة على مقاييس ومعايير التقييم ADHD أو مقياس LIFE-المتصدع، ولكن ذكرت أكبر تحسينات الأداء العالمية على أساس GAF، CGI-I-ADHD وCGI-I - الانطباع العام.
النتائج مختلفة في جميع أنحاء صحفيين على الاهتمام تسلط الضوء على الصعوبات في قياس اهتمام، والذي هو عادة أكثر صعوبة لمراقبة من التغيرات السلوكية بشكل موثوق. وعلاوة على ذلك، في أماكن أخرى قمنا بتوثيقها أن الأمر قد يستغرق أكثر من 8 أسابيع لعشرات الانتباه إلى انخفاض في نطاق غير السريري عندما قد يكون أكثر وضوحا للآخرين. 30 وعلى الرغم من وجود فرق مجموعة كبير على تقرير المصير للاهتمام، حقيقة أن عشرات في مجموعة المغذيات الدقيقة ظلت الأسئلة مرتفعة الأهمية السريرية لهذه النتائج. وعلى النقيض من الغفلة، استنادا إلى المتوسط ​​عبر المقيمون، تم تخفيض درجات فرط النشاط / الاندفاع في نطاق غير السريري العادي مع إدارة المغذيات الدقيقة ولكن ليس وهمي. / كان الاندفاع عدم وجود فرق المجموعة في تصنيفات الأطباء السريريين على فرط النشاط في المقابل في تقرير المصير ومراقب تصنيفات التغيير؛ هذا الاختلاف قد يعكس جزئيا انخفاض القوة للكشف عن حجم التأثير أكثر تواضعا (0.40). وعلاوة على ذلك، الأطباء يكون أقل البيانات المتوفرة لديها لجعل التقييم بالنظر إلى النقص النسبي في الوقت الذي يقضيه مع الفرد (ساعة كل أسبوعين 2)، وربما أدى إلى مزيد من تقديرات متحفظة للتغيير. على الرغم من أن كثيرا ما ينظر الأطباء بأنها أعظم الموضوعية، وبالتالي غالبا ما ينظر إليها تصنيفاتها كما أكثر موثوقية وقيمة من التقارير الذاتي والمراقبة، أنها ليست سوى مشارك و / أو مراقب الذين يعانون ومراقبة الأعراض على أساس يومي. وعلاوة على ذلك، الطعن على تحليل تلوي حديث للرأي أن التقييم الذاتي ليست مفيدة عن التصنيفات الطبيب في البحوث ADHD، وجدت أن التقييم الذاتي كانت أكثر اتساقا عبر دراسات من تقييمات مراقب، وبالتالي، لا ينبغي لنا أن الإفراط في الاعتماد على مراقب الدرجات لتقييم التغيير المرتبطة مع العلاجات ADHD. 52
التحسينات في التدابير العالمية من سير تشير إلى أن، في حين استمرت الأعراض ADHD إلى حد ما، تظهر معالجة المغذيات الدقيقة لصالح مجموعة متنوعة من مجالات الأداء النفسي. قد تبدو هذه النتيجة من المستغرب، ولكن يتسق مع آليات افترض العمل 20، 21، 35 فضلا عن الدراسات الدولية تظهر فائدة الصيغة المغذيات الدقيقة في علاج مجموعة واسعة من الاضطرابات النفسية. 29، +53 - +57 علاوة على ذلك، في هذه الدراسة، تم العثور على العلاج المغذيات الدقيقة لتكون متفوقة على همي في البالغين ADHD مع نسبة عالية من الاضطرابات المرضية (56٪)، والسكان التي تم توثيقها لانخفاض معدلات الاستجابة للعلاج من البالغين الذين يعانون من ADHD الوحيد. 5
ونلاحظ أيضا أن عدد متساو من المشاركين في كلا المجموعتين ظنوا أنهم كانوا يتلقون العلاج الوهمي، لذلك كان من غير المرجح أن نزح من آثار المتوقع التغيرات الملحوظة. والواقع أن الغياب النسبي للآثار جانبية قد تكون لعبت دورا في هذه التصورات. ونتيجة لهذا التغيير بطيئة نسبيا لاحظ مع المغذيات الدقيقة مقارنة مع الأدوية القياسية المستخدمة في علاج ADHD (أي المنشطات)، فمن الممكن أيضا أنه على الرغم من التغير يحدث، كان المشاركون يسوا على بينة من التغيير وبالتالي يعتقد أنهم كانوا على الدواء الوهمي. ومع ذلك، ونحن أيضا لاحظت أن بعض المشاركين الذين أبلغوا عن تحسينات كبيرة في أدائها لا يزال يعتقد أنها قد اتخذت همي، مشيرا إلى أن الفيتامينات والمعادن بمفردها لا يمكن أن تحقق هذه الآثار الكبيرة. وعلاوة على ذلك، التخمين في توزيع المجموعة قد نخلط 'فعالية حقيقية'، 58 في أن الأفراد الذين يعتقدون أنهم يحصلون على الدواء الوهمي تميل إلى إظهار معدلات الاستجابة خفضت.
ولوحظ اتجاه نحو التحسن في مادرس معدلات الاكتئاب مع العلاج المغذيات الدقيقة (P = 0.078، ES = 0.41). ومع ذلك، كان مستوى خط الأساس من الاكتئاب في مجمل العينة منخفضة نسبيا (يعني 15.8). اللاحق التحاليل كشفت عن وجود فائدة من المغذيات الدقيقة للبالغين مع معتدلة إلى الاكتئاب الحاد، وهي نتيجة تتفق مع الهيكل الإقليمي الأخرى التي تظهر فائدة من المغذيات الدقيقة في تحسين المزاج. 59، 60
الزلازل كانتربري، والتي أثرت بشكل مباشر العديد من المشاركين في هذه الدراسة، قد قلل معدلات الاستجابة والرضا عن الحياة المتضررين، كما كان لهذه الزلازل الكبرى تأثير واسع على الرفاه في المجتمع، 61 وكذلك الوظائف المعرفية بما في ذلك الاهتمام. 62 ومع ذلك، لدينا وكان معدل التسرب منخفضة بنسبة 7.5٪ = 6)، وكان الالتزام مرضية (95٪).
يميل الكثيرون أن نسأل التي هي المكونات النشطة من الناحية النفسية في صيغة معقدة. هذا نهج متعدد المقومات يتحدى الفهم التقليدي في أن العلاجات الطبية تميل إلى التعامل مع متغير واحد (الدواء) في وقت واحد؛ ومع ذلك، استراتيجية واحدة المقومات لعلاج الغذائية هي على خلاف مع علم وظائف الأعضاء البشرية كما يتطلب الأداء الأمثل وجود جميع العناصر الغذائية في التوازن بدلا من المغذيات واحد قدمت في الجرعات العالية. 63 وبالفعل، فقد أسفرت الدراسات احدة بالمغذيات النتائج متواضعة، 16 في حين أن الأنشطة الأوسع نطاقا قد تكون واعدة أكثر. 29 - 33 و-مرض واحد، حل المغذيات واحدة للمرض قد عفا عليه الزمن الأرجح، وربما تحتاج لتحل محلها النموذج الذي يستجيب لطيف واسع من الاحتياجات الغذائية الإنسان. 64 الصيغة المستخدمة في هذه الدراسة كان كل الفيتامينات (باستثناء فيتامين K) و 16 المعادن. A النظر في بعض المكونات والدور الذي تلعبه في الأيض في المخ يسلط الضوء على أهمية مجموعة واسعة من المواد الغذائية وقد يساعد على تفسير آثار غير محددة تظهر المغذيات أن يكون على الأعراض النفسية. على سبيل المثال، بيريدكسال 5'-الفوسفات (فيتامين B 6) بمثابة العامل المساعد لتركيب حمض غاما أمينو زبدي والسيروتونين والدوبامين. 5-ميثيل تتراهيدروفولات (فيتامين B 9) تجدد tetrahydrobiopterin، وهو أمر ضروري لتشكيل الناقلات العصبيه.وظائف الحديد في نظام الانزيم تشارك في إنتاج السيروتونين، النورادرينالين، الأدرينالين والدوبامين، وهي عامل مساعد في عملية التمثيل الغذائي للالتيروزين إلى الدوبامين. ونياكيناميدي (فيتامين B 3) يحول التريبتوفان إلى سيروتونين. 21، 65
لا توجد فروق ذات المجموعة على أي أحداث سلبية. لم نعثر على أي تغييرات في الكرياتينين، والصوم السكر، قياسات الدم، وظائف الكبد ومستوى الدهون في الدم، وتنشيط thryoid هرمون، الفيريتين والحديد والمغنيسيوم والكالسيوم والزنك أو النحاس. هذه النتائج متسقة مع مراجعة لأكثر من 140 مريضا عولجوا هذه الصيغة المغذيات الدقيقة، والتي لم يحدد أي أهمية الآثار السلبية أو مخاوف تتعلق بالسلامة. 34 ونحن غير متأكد ما إذا كان العلاج سبب الساركويد في أحد المشاركين، وبالتالي هذا التأثير الضار المحتمل يجب أن يكون رصدها في البحوث المستقبلية.
تم العثور على زيادة ذات دلالة إحصائية في البرولاكتين مع العلاج المغذيات الدقيقة في هذه الدراسة، ولكنه كان صغيرا وليس من المرجح أن تكون كبيرة سريريا. لم المتعلقة البرولاكتين آثار سلبية قد ذكرت سابقا في تجارب سريرية على نطاق واسع الطيف العلاج المغذيات الدقيقة. 34 قد يكون سبب زيادة البرولاكتين التي كتبها الحصار مستقبلات الدوبامين في المسار-tubero القمعي، 66 بما يتفق مع الأبحاث على الزنك والفيتامينات B، مما يشير إلى أن يمكن المغذيات الدقيقة تؤثر على نظام الدوبامين المثبطة، 67، 68 والتي تؤثر مستويات البرولاكتين. ومع ذلك، ونظرا للبرولاكتين، ينبغي أن الدراسات المستقبلية تقييم التغيرات في الدم على مدى فترة أطول من الزمن. أيضا، فإن التفاعلات مع الأدوية تحتاج إلى النظر فيها بعناية عند استخدام المغذيات الدقيقة نظرا لبعض المخاوف التي أثيرت حول التفاعلات المخدرات. 53 وكانت هذه العينة ولم يتلقوا علاجا إلى حد كبير (مع عدم وجود مشاركين يتناولون أدوية العقلية أثناء المحاكمة) وربما لا تكون بالتالي هذه النتائج تنطبق على العلاج عدد السكان.
مستويات المغذيات الدم من الفيتامينات D، B 12 وحمض الفوليك زادت أكثر في مجموعة المغذيات الدقيقة ولكن فقط ب 12 ارتفعت مستويات تتجاوز المستويات المرجعية، وترتبط أي آثار سلبية مع ارتفاع B 12 المدخول. 69 زيادة مستويات هذه وربما الفيتامينات الأساسية الأخرى تساهم في الآثار الايجابية التي ظهرت مع إدارة المغذيات الدقيقة، نظرا لدورها في تنظيم عملية التمثيل الغذائي الحمض الاميني، 70 المزاج 71، 72 والتوليف العصبي. 73 وتوفر هذه المستويات دليلا آخر على التزام جيد في المجموعة النشط

القيود والتوجهات المستقبلية

اعتمدت محاكمتنا في الغالب على المقابلات السريرية والتقارير الذاتية، منذ كنا قلقين في البداية مع تحديد الفوائد المحتملة من المغذيات الدقيقة لADHD. قد تتضمن الأدوات المستخدمة في البحوث المستقبلية مفيد الإجراءات العصبي، والتصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي، فضلا عن أساليب metabolomic تقديم معلومات مفصلة التمثيل الغذائي على المستوى الخلوي. تعميمها على نتائج محدودة بسبب أخذ العينات الجغرافية والحاجة إلى الأفراد الذين كانوا على استعداد للمشاركة في RCT وأن متمسكا مع استهلاك عدد كبير من حبوب منع الحمل. هذه العوامل قد تفسر IQ أعلى مما كان متوقعا من العينة. تعميمها على الأفراد الذين يعانون من ADHD غير معقدة (خالية من اضطرابات المحور الأول غيرها) هي أيضا محدودة بسبب ارتفاع معدل الاعتلال المشترك. دراسة مجموعة "أنظف" (أي، دون الاعتلال المشترك) قد تكشف عن آثار محددة على الأفراد مع ADHD. ومع ذلك، فإن مثل هذه التجربة يجب تعميمها محدود لغالبية البالغين المشار سريريا مع ADHD حيث الاعتلال المشترك هو القاعدة وليس الاستثناء. 74 على المدى الطويل ضد يحتاج التعرض الحاد إلى المغذيات الدقيقة أيضا أن يتم التحقيق عن التعرض الطويل يبدو أن تترافق مع فائدة أكبر، وخاصة بالنسبة للالغفلة. 30 يمكن أن المحاكمات أكبر تحديد ما إذا كانت الاتجاهات لاحظت على بعض التدابير التي يمكن المؤكدة.
كان استهلاك أعداد كبيرة من حبوب منع الحمل مملة لبعض المشاركين، ومن المرجح أن سبب توقف بعض الناس أخذهم في نهاية المحاكمة، وهذا قد جعل العلاج أقل قابلية لبعض الناس. ومن المتوقع أنه إذا مزيد من الدراسات تكرار هذه النتائج، تقنيات التصنيع (أن الهدف تحسين امتصاص المعادن) قد وضعت للحد من عدد من حبوب منع الحمل. ومن الجدير بالبحث ما إذا كانت فائدة مماثلة يمكن أن يتحقق من خلال تستهلك أقل حبوب منع الحمل مع التغييرات في وقت واحد في النظام الغذائي وأسلوب الحياة.
اخترنا عمدا ثلاث نتائج الأولية لتغطية مجموعة من الأعراض ADHD، ليشمل ذوي المرتبة متعددة، والتحقيق في أكثر عالميا تأثير المواد الغذائية على الصحة النفسية. عن طريق فصل من الغفلة من فرط النشاط / الاندفاع وتوفير T -scores، ونأمل أن تساعد القارئ في تفسير حيث تغير كبير سريريا يمكن أن تحدث. معظم الدراسات من التدخلات الدوائية والنفسية للADHD لدى البالغين توظف تقرير المصير 75 و / أو تقييم الطبيب، 76، 77 لذلك هو مصدر قوة للدراسة الحالية أن البيانات قدمت أيضا مراقبون غير الطبيب (مقارنة إلى حد ما استخدام المعلم درجات في الدراسات الطفل). استخدام تدابير متعددة يزيد من احتمال حدوث أخطاء من النوع الأول، ولكن تم العثور على معظم التدابير الأولية لصالح التدخل النشط على الدواء الوهمي، لذلك فمن غير المرجح أن النتائج التي توصلنا إليها هي نتيجة أخطاء من نوع I.
تحتاج إلى النتائج الواردة هنا يجب أن تفسر بحذر نظرا للتناقضات وأشار عبر المقيمون؛ مطلوبة تجارب أكبر لتحديد مدى قوة هذه النتائج الأولية هي. على الرغم من التغييرات المتواضعة، قد المغذيات تتحول إلى أن تكون بديلا صالحا للعلاجات الأخرى لبعض الأفراد. وهناك نسبة من الأفراد أخذ المغذيات الدقيقة في المحاكمة التي تم الحصول عليها عشرات على تصنيفات ADHD بعد 8 أسابيع التي كانت في نطاق غير السريري العادي، مما يشير إلى أنه قد يكون علاجا فعالا بالنسبة للبعض، لا سيما أولئك الذين لا يتسامح أو اختيار عدم اتخاذ الأدوية. على الرغم من أن معظم الدراسات التي تستخدم العلاجات البديلة لADHD أجريت على الأطفال، وأحجام تأثير ذكرت هنا هي مماثلة إن لم يكن أفضل من العلاجات غير الدوائية الأخرى للADHD، بما في ذلك أوميغا 3S (ES = 0.16) 78 والوجبات الغذائية تقييد الغذائية (ES = 0.51). 78
غالبا ما يكون هناك شكوك المرتبطة باستخدام الفيتامينات والمعادن لعلاج الأعراض النفسية، على الرغم من التاريخ الطويل من استخدامها. 21 وتشهد الحقل مع دراسات سوء تصميم وتسيطر عليها، وغالبا ما تؤدي إلى استنتاجات خاطئة. ومع ذلك، مع عدد متزايد من الدراسات التي تسيطر عليها بشكل جيد دعم استخدامها عبر مجموعة واسعة من الأعراض النفسية، 18، 79 التصورات تتغير وبعضها يدعو علنا إلى التحقيق في العلاجات الغذائية لADHD. 7
على الرغم من أن نتائج العلاجات الغذائية في التجارب على المدى القصير لADHD قد يكون أكثر تواضعا مقارنة مع تجارب الأدوية، وهناك أسباب كثيرة للحث المزيد من البحوث حول هذا الموضوع: (أ) وجود مجموعة متزايدة من الأدب توثيق على المدى الطويل مخيبة للآمال نتائج الأدوية 3، 80 - +83 كعلاج الأولية لبعض الاضطرابات النفسية. (ب) هناك مخاوف من أن أعرب عن الطب النفسي 84 حول نتائج بعض العلاجات الدوائية. و (ج) يمكن أن الأدوية آثار جانبية يكون مشكلة بالنسبة لبعض المرضى. الدراسة الحالية، جنبا إلى جنب مع الآخرين، وينبغي أن توفر حافزا لمزيد من التجارب على العلاج الغذائية لمجموعة متنوعة من الأعراض النفسية.

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #23  
قديم 10-18-2015, 08:29 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 

المراجع

  • أمريكا للطب النفسي جمعية. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (EDN 4TH، تنقيح النص) (DSM-IV-TR). APA، 2000.
    • كيسلر RC،
    • أدلر L،
    • باركلي R،
    • بيدرمان J،
    • كونرز CK،
    • Demler O،
    • وآخرون
    . إن انتشار ويرتبط من ADHD البالغين في الولايات المتحدة: نتائج من المسح الوطني الاعتلال المشترك النسخ المتماثل. آم J الطب النفسي 2006؛ 163: 716 - +23.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين ويب للعلوم
    • مولينا BSG،
    • Hinshaw SP،
    • سوانسون JM،
    • أرنولد جنيه،
    • Vitiello B،
    • جنسن PS،
    • وآخرون
    . وMTA في 8 سنوات: المرتقبة متابعة الأطفال للعلاج من مجتمعة من نوع ADHD في دراسة متعددة المواقع. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي 2009؛ 48: 484 - 500.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • كلاين RG،
    • Mannuzza S،
    • Olazagasti MA،
    • رويزن E،
    • هوتشيسون JA،
    • Lashau EC،
    • وآخرون
    . نتائج السريرية وظيفية في مرحلة الطفولة اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط بعد 33 عاما. قوس الجنرال الطب النفسي 2012؛ 69: 1295 - 303.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • تورجيرسين T،
    • Gjervan B،
    • راسموسن K
    .؟ علاج ADHD الكبار: هي المعرفة الحالية مفيدة للأطباء J العصبي ديس علاج 2008؛ 4: 177 - 86.
    OpenUrl
    • Baumgaertel A
    . البديل والعلاجات المثيرة للجدل لاضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط. Pediatr كلين شمال صباحا 1999؛ 46: 977 - 92.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • Nigg JT
    . أين العلاج لADHD؟ داء ميد الدقة أوبان 2011؛​​ 27 (ملحق 2): 1 - 3.
    OpenUrl ميدلاين
    • مسائل JA،
    • Gittelman R
    . تأثير الملونات الاصطناعية الطعام في الأطفال الذين يعانون من أعراض النشاط الزائد: مراجعة نقدية ونتائج دراسة للرقابة. قوس الجنرال الطب النفسي 1981؛ 38: 714 - +8.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • أرنولد جنيه،
    • كريستوفر J،
    • Huestis RD،
    • Smeltzer DJ
    . Megavitamins لالدماغي البسيط: دراسة وهمي تسيطر عليها. JAMA 1978؛ 240: 2642 - +3.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • Nigg JT،
    • لويس K،
    • إيدنغر T،
    • فولك M
    . التحليل التلوي من نقص الانتباه / فرط النشاط أو نقص الانتباه / فرط النشاط الأعراض، وتقييد النظام الغذائي، وإضافات لونية الغذائية الاصطناعية. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي 2012؛ 51: 86 - 97.e8.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • هوارد AL،
    • روبنسون M،
    • سميث GJ،
    • امبروسيني GL،
    • Piek JP،
    • Oddy WH
    . ويرتبط ADHD مع "غربي" النمط الغذائي لدى المراهقين. J ATTEN Disord 2011؛​​ 15: 403 - +11.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
    • Pelsser LM،
    • Frankena K،
    • Toorman J،
    • Savelkoul HF،
    • دوبوا AE،
    • بيريرا RR،
    • وآخرون
    . الآثار المترتبة على اتباع نظام غذائي القضاء يقتصر على سلوك الأطفال الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (دراسة INCA): تجربة عشوائية. انسيت 2011؛​​ 377: 494 - 503.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • أرنولد جنيه،
    • Lofthouse N،
    • يصب E
    . ألوان الطعام الاصطناعية وأعراض نقص الانتباه / فرط النشاط: استنتاجات لصبغ لل. Neurotherapeutics 2012؛ 9: 599 - 609.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • Milte CM،
    • Parletta N،
    • باكلي دينار،
    • كوتس AM،
    • الشباب RM،
    • هاو لجان المقاومة الشعبية
    . الدهني والأحماض الدوكوساهيكسانويك، والإدراك والسلوك في الأطفال الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: تجربة عشوائية. التغذية 2012؛ 28: 670 - +7.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • غالر JR،
    • برايس CP،
    • Zichlin ML،
    • فيتزموريس G،
    • Eaglesfield GD،
    • Waber DP
    . ويرتبط سوء التغذية الرضع مع استمرار العجز في الانتباه في مرحلة البلوغ المتوسطة. J نوتر 2012؛ 142: 788 - +94.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
    • Rucklidge JJ،
    • جونستون J،
    • كابلان BJ
    . النهج مكملات المغذيات في علاج ADHD. الخبراء القس Neurother 2009؛ 9: 461 - +76.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • جايتلي D،
    • كابلان BJ
    . تحليل قاعدة البيانات من البالغين الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب طويلا صيغة multinutrient. كلين ميد الطب النفسي 2009؛ 4: +3 - +16.
    OpenUrl
    • كينيدي DO،
    • Veasey R،
    • واتسون A،
    • دود F،
    • جونز E،
    • Maggini S،
    • وآخرون
    . تأثير جرعة عالية من فيتامين ب مركب مع فيتامين C والمعادن على مزاج شخصي والأداء في الذكور صحية. علم الادوية النفسية (بيرل) 2010؛ 211: 55 - 68.
    OpenUrl CROSSREF
    • آدامز J،
    • Audhya T،
    • ماكدونو-وسائل S،
    • روبين R،
    • Quig D،
    • غايس E،
    • وآخرون
    . تأثير ملحق فيتامين / المعدنية على الأطفال والبالغين الذين يعانون من التوحد. BMC Pediatr 2011؛​​ 11: 111.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • أميس BN،
    • السون-شواب I،
    • الفضة E
    . يحفز فيتامين العلاج جرعة عالية من الأنزيمات البديل مع تقارب انخفضت أنزيم ملزم (زيادة كم): أهمية أن مرض وراثي والأشكال. آم J كلين نوتر 2002؛ 75: 616 - 58.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
    • كابلان BJ،
    • كروفورد SG،
    • مجال CJ،
    • سيمبسون JS
    . الفيتامينات والمعادن، والمزاج. Psychol الثور 2007؛ 133: 747 - +60.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • غاردنر A،
    • بولس RG
    . هو "الميتوكوندريا الطب النفسي" في المستقبل؟ مراجعة. الوغد الطب النفسي القس 2005؛ 1: 255 - 71.
    OpenUrl CROSSREF
    • جاكسون J،
    • إيتون W،
    • Cascella N،
    • فاسانو A،
    • كيلي D
    . العصبية ومظاهره النفسية للمرض السيلياك وحساسية الغلوتين. Psychiatr Q 2012؛ 83: +91 - +102.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • Bilici M،
    • يلدريم F،
    • قنديل S،
    • Bekaroglu M،
    • Yildirmis S،
    • ديجير O،
    • وآخرون
    . مزدوجة التعمية، وهمي تسيطر عليها الدراسة من كبريتات الزنك في علاج اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. بروغ Neuropsychopharmacol بيول الطب النفسي 2004؛ 28: 181 - +90.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • Konofal E،
    • Lecendreux M،
    • ديرون J،
    • مارشان M،
    • كورتيز S،
    • الزعيم M،
    • وآخرون
    . آثار مكملات الحديد على عجز الانتباه وفرط الحركة لدى الأطفال. Pediatr Neurol 2008؛ 38: 20 - +6.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • أرنولد جنيه،
    • Disilvestro RA،
    • بوتسولو D،
    • بوتسولو H،
    • Crowl L،
    • فرنانديز S،
    • وآخرون
    . الزنك لنقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب: مزدوجة التعمية محاكمة الطيار وحده، وجنبا إلى جنب مع المنشطات وهمي تسيطر عليها. J الطفل Adolesc Psychopharmacol 2011؛​​ 21: +1 - 19.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • كاتز M،
    • أدار ليفين A،
    • كول-Degani H،
    • كاف-Venaki L
    . A تحضير مركب عشبي (حزب الشعب الجمهوري) في علاج الأطفال الذين يعانون من ADHD: تجربة عشوائية. J ATTEN Disord 2010؛ 14: 281 - +91.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
    • باتل K،
    • كورتيس LT
    . نهج شامل لمعالجة اضطراب التوحد وعجز الانتباه وفرط الحركة: دراسة prepilot. J Altern يكمل ميد 2007؛ 13: 1091 - +7.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • كابلان BJ،
    • فيشر JE،
    • كروفورد SG،
    • مجال CJ،
    • كولب B
    . تحسين المزاج والسلوك خلال فترة العلاج مع المعدنية مكملات الفيتامينات: سلسلة حالة التسمية مفتوحة للأطفال. J الطفل Adolesc Psychopharmacol 2004؛ 14: 115 - 22.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • Rucklidge JJ،
    • تايلور M،
    • وايتهيد K
    . تأثير المغذيات الدقيقة في السلوك والمزاج في البالغين الذين يعانون من ADHD: أدلة من 8 أسابيع محاكمة التسمية مفتوحة مع امتداد طبيعي. J ATTEN Disord 2011؛​​ 15: +79 - 91.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
    • Rucklidge JJ،
    • جايتلي D،
    • كابلان BJ
    . تحليل قاعدة البيانات من الأطفال والمراهقين الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب طويلا صيغة multinutrient. BMC للطب النفسي 2010؛ 10: 74.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • Rucklidge JJ،
    • هاريسون R
    . نجاح العلاج من اضطراب ثنائي القطب II وADHD مع صيغة المغذيات الدقيقة: دراسة حالة. CNS أطياف 2010؛ 15: 289 - 95.
    OpenUrl ميدلاين ويب للعلوم
    • هاردينغ KL،
    • يهوذا RD،
    • غانت C
    . المقارنة على أساس نتائج ريتالين مقابل الغذاء تكملة الأطفال الذين عولجوا مع AD / HD. Altern ميد القس 2003؛ 8: 319 - 30.
    OpenUrl ميدلاين
    • سيمبسون JSA،
    • كروفورد SG،
    • غولدشتاين ET،
    • مجال C،
    • بورغيس E،
    • كابلان BJ
    . مراجعة منهجية للسلامة والتحمل من صيغة المغذيات الدقيقة المعقدة المستخدمة في مجال الصحة النفسية. BMC للطب النفسي 2011؛​​ 11: 62.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • Rucklidge JJ،
    • كابلان BJ
    . اسعة الطيف الصيغ المغذيات الدقيقة لعلاج الأعراض النفسية: مراجعة منهجية. الخبراء القس Neurother 2013؛ 13: 49 - 73.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • ابشتاين J،
    • جونسون D،
    • كونرز C
    . كونرز "للبالغين ADHD تشخيص مقابلة لDSM-IV (CAADID): دليل التقني. MHS، 2002.
    • كوفمان J،
    • Birmaher B،
    • برنت D،
    • راو U،
    • فلين C،
    • Moreci P،
    • وآخرون
    . الجدول الزمني لالاضطرابات الوجدانية وانفصام الشخصية للسن المدرسة الأطفال الحالي وإصدار عمر (K-SADS-PL): الموثوقية الأولية وصحة البيانات. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي 1997؛ 36: 980 - 7.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • كونرز CK،
    • ERHARDT D،
    • عصفور MA
    . كونرز "الكبار بره ADHD التقييم (CAARS). القوس كلين Neuropsychol 2003؛ 18: 431 - +7.
    OpenUrl مجانا النص الكامل
    • كونرز CK
    . كونرز "موازين التقييم - المعدل: دليل التقني. متعدد النظم الصحية، 1997.
    • أول MB،
    • سبيتزر RL،
    • جيبون M،
    • وليامز JBW
    . المقابلة السريرية المنظمة للاضطرابات DSM-IV-TR المحور الأول: الإصدار بحوث، الطبعة المريض (SCID-I / P). إدارة البحوث القياسات الحيوية، معهد نيويورك للطب النفسي الدولة، 2002.
    • الرجل W
    . دليل تقييم ECDEU لعلم الادوية النفسية. المنقحة DHEW حانة. (ADM). المعهد الوطني للصحة العقلية، 1976.
    • مونتغمري SA،
    • Åsberg M
    . مقياس الاكتئاب جديد يهدف إلى أن تكون حساسة للتغيير. برازيلي J الطب النفسي 1979؛ 134: 382 - 9.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
    • كونرز CK،
    • ERHARDT D،
    • عصفور E
    . كونرز الكبار ADHD التقييم الميزان (CAARS). دليل التقني. نظم متعدد الصحة، 1999.
    • ليون AC،
    • سليمان DA،
    • مولر TI،
    • إنديكوت J،
    • Posternak M،
    • جد ليرة لبنانية،
    • وآخرون
    . تقييم موجز للعمل النفسي والاجتماعي من الموضوعات مع اضطراب ثنائي القطب I: وLIFE-المتصدع. طولية الفاصل متابعة تقييم المدى ضعاف أداة عاملة. J NERV منة ديس 2000؛ 188: 805 - +12.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • بيكر CW،
    • يذكر TD،
    • برونيل دينار
    . التنبؤ المراهقين الأكل والنشاط السلوكيات. دور المعايير الاجتماعية وكالة الشخصية. الصحة Psychol 2003؛ 22: 189 - 98.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • غرينبرغ LS،
    • Pinsof WM
    • الكسندر LB،
    • Luborsky L
    . الموازين وبنسلفانيا مساعدة التحالف. في عملية العلاج النفسي: دليل البحوث (محرران غرينبرغ LS، Pinsof WM): 325 - +66. جيلفورد الصحافة، 1986.
    • Wilens TE،
    • هايت BR،
    • Horrigan JP،
    • Hudziak JJ،
    • روزنتال NE،
    • كونور DF،
    • وآخرون
    . بوبروبيون XL في البالغين الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: أ، همي تسيطر عليها الدراسة العشوائية. بيول الطب النفسي 2005؛ 57: 793 - 801.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • وكسلر D
    . دليل لWAIS-III. شركة النفسية، 1997.
    • ديفيس P،
    • ماكلويد K،
    • فدية M،
    • Ongley P
    . مؤشر الاجتماعية والاقتصادية نيوزيلندا مركز المهنية (NZSEI). إحصاءات نيوزيلندا، 1997.
    • ويلكنسون GS
    . دليل الإدارة WRAT3. مجموعة واسعة، 1993.
    • Snaith RP،
    • Harrop FM،
    • نيوباي DA،
    • تيل C
    . عشرات درجة من الكساد مونتغمري-Åsberg وبره القلق السريرية. برازيلي J الطب النفسي 1986؛ 148: 599 - 601.
    OpenUrl مجانا النص الكامل
    • Koesters M،
    • بيكر T،
    • كيليان R،
    • Fegert JM،
    • وينمان S
    . حدود التحليل التلوي: ميثيل في علاج الكبار اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. J Psychopharmacol (OXF) 2009، 23: 733 - 44.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
    • بوبر CW
    . هل الفيتامينات أو المعادن (بصرف النظر عن الليثيوم) له تأثيرات استقرار المزاج؟ J كلين الطب النفسي 2001؛ 62: 933 - 5.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • كابلان BJ،
    • سيمبسون JSA،
    • فيري RC،
    • جورمان CP،
    • مكمولين DM،
    • كروفورد SG
    . استقرار المزاج الفعال مع ملحق المعدنية بالكلاب: محاكمة المفتوح التسمية في الاضطراب الثنائي القطب. J كلين الطب النفسي 2001؛ 62: 936 - 44.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • Mehl-Madrona L،
    • لونغ B،
    • كينيدي C،
    • بول S،
    • كابلان BJ
    . دراسة الحالات والشواهد الطبيعية من المغذيات الدقيقة مقابل إدارة الدواء القياسية في التوحد. J الطفل Adolesc Psychopharmacol 2010؛ 20: 95 - 103.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • فرايزر EA،
    • Fristad MA،
    • أرنولد LE
    . الجدوى من المكملات الغذائية لعلاج اضطرابات طيف القطبين الأطفال. J Altern يكمل ميد 2012؛ 18: 678 - 85.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • Rucklidge JJ،
    • Andridge R،
    • جورمان B،
    • بلامبيد N،
    • غوردون H،
    • Boggis A
    . اهتزت ولكن غير المتحركة؟ آثار المغذيات الدقيقة على التوتر والصدمة بعد الزلزال: صيغ المقارنة بين الأدلة RCT والجرعات. همهمة Psychopharmacol كلين إكسب 2012؛ 27: 440 - +54.
    OpenUrl CROSSREF
    • برليس RH،
    • Ostacher M،
    • فافا M،
    • Nierenberg AA،
    • ساكس GS،
    • روزنباوم JF
    . مؤكدا أن مزدوجة التعمية أعمى. آم J الطب النفسي 2010؛ 167: 250 - 2.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • هاريس E،
    • كيرك J،
    • Rowsell R،
    • Vitetta L،
    • سالي A،
    • Scholey AB،
    • وآخرون
    . تأثير مكملات الفيتامينات على المزاج والتوتر في الرجال الأصحاء من كبار السن. همهمة Psychopharmacol 2011؛​​ 26: 560 - 7.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • Gosney MA،
    • هاموند MF،
    • Shenkin A،
    • Allsup S
    . تأثير مكملات المغذيات الدقيقة على المزاج العام في التمريض المنزلي. علم الشيخوخة 2008؛ 54: 292 - +9.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • ارداغ MW،
    • ريتشاردسون SK،
    • روبنسون V،
    • من M،
    • جي P،
    • هندرسون S،
    • وآخرون
    . الاستجابة الأولية النظام الصحي للزلزال الذي ضرب كرايستشيرش، نيوزيلندا، في فبراير 2011. انسيت 2012؛ 379: 2109 - +15.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • هيلتون WS،
    • رئيس J
    . الزلازل على العقل. همهمة عوامل 2012؛ 54: 189 - 94.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
    • ميرتز W
    . نهج متوازن في التغذية من أجل الصحة: ​​الحاجة إلى المعادن والفيتامينات الأساسية بيولوجيا. J آم حمية أسوك 1994؛ 94: 1259 - 62.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • Rucklidge JJ،
    • جونستون J،
    • كابلان BJ
    . رصاصة الجنون واحد - لماذا نستمر في إدامة هذه المغالطة؟ برازيلي J الطب النفسي 2013؛ 203: 154 - +5.
    OpenUrl مجانا النص الكامل
    • رئيس KA،
    • كيلي GS
    . المغذيات والنباتات لعلاج الإجهاد: التعب الكظرية، وعدم التوازن العصبي، والقلق، والنوم لا يهدأ. Altern ميد القس 2009؛ 14: 114 - +40.
    OpenUrl ميدلاين
    • ماغواير GA
    . ارتفاع البرولاكتين مع الأدوية المضادة للذهان: آليات العمل والنتائج السريرية. J كلين الطب النفسي 2002؛ 63 (ملحق 4): +56 - 62.
    OpenUrl ميدلاين ويب للعلوم
    • شو أنا،
    • Rucklidge JJ،
    • هيوز RN
    . A الآلية البيولوجية المحتملة لسلوك يغير فيتامينات ب في ADHD. فارم ميد 2010؛ 24: 1 - 6.
    OpenUrl CROSSREF
    • أونير O،
    • أونير P،
    • بوزكورت OH،
    • أوداباس E،
    • Keser N،
    • Karadag H،
    • وآخرون
    . تأثير الزنك والفيريتين المستويات على الآباء والمدرسين وذكرت عشرات أعراض في اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. الطفل الطب النفسي هوم ديف 2010؛ 41: 441 - 7.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • الأسترالية الحكومة
    . القيم المرجعية الغذائية لأستراليا ونيوزيلندا: بما في ذلك يوصى الغذائية الكميات. مجلس البحوث الطبية الصحة الوطنية و، 2006.
    • هوسكيسون E،
    • Maggini S،
    • الجبهة M
    . تأثير المغذيات الدقيقة على الوظيفة الإدراكية والأداء. J كثافة العمليات ميد الدقة 2007؛ 35: +1 - +19.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
    • ويلكنز CH،
    • Sheline YI،
    • رو CM،
    • Birge SJ،
    • موريس JC
    . ويرتبط نقص فيتامين D مع انخفاض المزاج وأسوأ الأداء الإدراكي لدى البالغين الأكبر سنا. آم J Geriatr الطب النفسي 2006؛ 14: 1032 - 40.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • تايلور MJ،
    • كارني SM،
    • جودوين GM،
    • جيديس JR
    . حمض الفوليك لاضطرابات اكتئابية: مراجعة منهجية وتحليل تلوي لتجارب عشوائية محكومة. J Psychopharmacol 2004؛ 18: 251 - 6.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
    • Bottiglieri T،
    • Laundy M،
    • Crellin R،
    • تون BK،
    • كارني MWP،
    • رينولدز EH
    . الهوموسستين، حمض الفوليك، مثيلة، والتمثيل الغذائي مونوامين في الاكتئاب. J Neurol Neurosurg الطب النفسي 2000؛ 69: 228 - 32.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
    • Sobanski E،
    • BRÜGGEMANN D،
    • ALM B،
    • كيرن S،
    • Deschner M،
    • شوبرت T،
    • وآخرون
    . الاعتلال المشترك النفسي واضطراب وظيفي في عينة المشار سريريا من البالغين الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD). اليورو قوس الطب النفسي كلين Neurosci 2007؛ 257: 371 - +7.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • أميري S،
    • فرهنك S،
    • Ghoreishizadeh MA،
    • مالك A،
    • محمد زادة S
    . مزدوج التعمية محاكمة الفينلافاكسين لعلاج البالغين الذين يعانون من نقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب. همهمة Psychopharmacol كلين إكسب 2012؛ 27: +76 - +81.
    OpenUrl CROSSREF
    • سبنسر T،
    • بيدرمان J،
    • Wilens T،
    • FARAONE S،
    • الأمير J،
    • جيرارد K،
    • وآخرون
    . فاعلية مختلطة أملاح الأمفيتامين مركب في البالغين الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط. قوس الجنرال الطب النفسي 2001؛ 58: 775 - 82.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • Emilsson B،
    • Gudjonsson G،
    • سيجوردسون JF،
    • Baldursson G،
    • Einarsson E،
    • أولافسدوتير H،
    • وآخرون
    . العلاج المعرفي السلوك لدى البالغين المعالجة الدواء مع ADHD والأعراض المستمرة: تجربة عشوائية. BMC للطب النفسي 2011؛​​ 11؛ 116.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • Sonuga-Barke EJ،
    • برانديز D،
    • كورتيز S،
    • دالي D،
    • فيرين M،
    • هولتمان M،
    • وآخرون
    . التدخلات دوائيا لADHD: مراجعة منهجية وتحليلات الفوقية من تجارب عشوائية محكومة من العلاجات الغذائية والنفسية. آم J الطب النفسي 2013؛ 170: 275 - +89.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • Gesch CB،
    • هاموند SM،
    • هامبسون SE،
    • الليالي A،
    • كراودر MJ
    . تأثير الفيتامينات التكميلية والمعادن والأحماض الدهنية الأساسية على السلوك المعادي للمجتمع من الشبان السجناء الكبار. العشوائية، وهمي تسيطر عليها المحاكمة. برازيلي J الطب النفسي 2002؛ 181: +22 - +8.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل
    • ويتاكر R
    . القضية ضد الأدوية المضادة للذهان: سجل لمدة 50 عاما للقيام تضر أكثر مما تنفع. ميد الفرضيات 2004؛ 62: 5 - 13.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين شبكة العلوم
    • فافا GA
    . العلاج على المدى الطويل مع العقاقير المضادة للاكتئاب: إنجازات مذهلة من الدعاية. Psychother Psychosom 2002؛ 71: 127 - 32.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • Offidani E،
    • فافا GA،
    • تومبا E،
    • Baldessarini RJ
    . الارتفاع المفرط المزاج وتنشيط السلوكي مع العلاج المضاد للاكتئاب من الاكتئاب والقلق واضطرابات الأحداث: مراجعة منهجية. Psychother Psychosom 2013؛ 82: 132 - +41.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • Advokat C
    . ما هي الآثار المعرفية للأدوية المنشطة؟ التركيز على البالغين الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD). Neurosci Biobehav القس 2010؛ 34: 1256 - +66.
    OpenUrl CROSSREF ميدلاين
    • كلينمان A
    . إعادة التوازن الطب النفسي الأكاديمي: لماذا يجب أن يحدث - وقريبا. برازيلي J الطب النفسي 2012؛ 201: 421 - 2.
    OpenUrl الملخص / الحرة النص الكامل

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #24  
قديم 10-18-2015, 10:37 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي معالجة الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة للفصام:

 

تقديم
وتندرج مختلف شرائح السكان الفصام إلى مجموعات فرعية من عدم التوازن الكيميائي الحيوي متميزة. ونحن كثيرا ما نرى مجموعات فرعية من نقص أساسي الأحماض الدهنية، وعدم كفاية التغذية من، شذوذ سكر الدم، عدم تحمل الطعام والتسوية الهضمي، سوء الامتصاص، في إطار مثيلة، جنبا إلى جنب فيتامين B3 ونقص C، سمية المعادن الثقيلة، ونقص B6، نقص الزنك، قصور الغدة الدرقية في الدماغ، وقصور الكظر. الطب البديل التكميلي (CAM) دورا رئيسيا في علاج الفصام. والهدف من العلاج التكميلية الأمثل هو لتصحيح الخلل الكيميائي الحيوي. في الفصام، يمكننا تقييم الحالات مع الفحوصات المخبرية واستهداف العلاج لدينا وفقا لذلك. تتضمن معالجة CAM استخدام المكملات الغذائية، والمغذيات، والأحماض الأمينية، والنباتات. يتم تنفيذ التغييرات الغذائية أيضا في العلاج. هنا في جزء واحد من هذا الاستعراض نحن سوف تغطي البحوث على نقص أساسي الأحماض الدهنية، وعدم كفاية التغذية من، شذوذ سكر الدم، عدم تحمل الطعام والتسوية الهضمي، سوء الامتصاص، في إطار مثيلة، وفيتامين B3 جنبا إلى جنب ونقص C.

والأحماض الدهنية الأساسية (EFA) ناقص المريض بالفصام
وقد زادت مرضى الفصام المزمن غشاء الخلايا العصبية فوسفورية كسر (الاكسدة) والتي تركز في القشرة الأمامية ودماغ آخر areas.1،2 مشاركة خلوى الموالية للالتهابات في التنمية قد مهدت الطريق لالاكسدة من التنمية في وقت مبكر onward.3،4 أوميغا 3 الدهون لها دور اعصاب ومضاد للالتهابات. 60٪ من الوزن الجاف للدماغ هي الدهون. لتوفير التعليم للجميع، بما في ذلك أوميغا 3 وأوميغا 6، هي دهون جيدة، وليس مشبعة بالهيدروجين، وللأسف، لم تقدم بسهولة في النظام الغذائي الأميركي. احظ الباحثون حاجة أساسية للأحماض أوميغا 3 مكملات لمرض انفصام الشخصية، والمزاج، وdisorders.3،5 سلوك التعليم للجميع هي عناصر هامة في جدران الخلايا العصبية وأنهم متورطون في النشاط الكهربائي الناقلات العصبيه وبعد مستقبلات فسفوليبيد بوساطة نقل الإشارة.
حمض الدهني (EPA) هو الدهون أوميغا 3 التي هي أكثر قليلا من غير المشبعة أوميغا 6 الدهون. هو خطر هيكل غشاء الدماغ في الفصام المزمن، وقد أثبتت وكالة حماية البيئة بعض الإمكانيات في حفظ الدماغ العصبية انحطاط في الخليج وفي الحد symptoms.6-12 ذهاني أوميغا 3 EFA قد كسب في نهاية المطاف إشعار بأنه "علاج آمن وفعال لعلاج الاضطرابات النفسية في الحمل والرضاعة الطبيعية [الامهات] ". 6،13 الأسماك لديها كميات عالية من أحماض أوميغا 3 وتستمد المكملات EPA عالية من الأسماك. العديد من المنتجات زيت السمك وكالة حماية البيئة تحتوي على الدهون عدائية وأكثر نقاء الملحق EPA، وأكثر فائدة هو الحال بالنسبة لschizophrenics.7
ويمكن أيضا أن بوساطة A الأحماض الدهنية الأساسية متوازن فيتامين B3 ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد دور B3 على البيانات الشخصية EFA من schizophrenics.14
على المريض بالفصام مع التغذية من غير كافية
إنتاج النواقل العصبية يعتمد على الأحماض الأمينية اللبنات البروتين (الفنيل الأنين، التيروزين، التريبتوفان، وغيرها) الموردة من النظام الغذائي. وتستمد الكاتيكولامينات الدوبامين، النورادرينالين، وادرينالين من الفينيل ألانين والتيروزين. وتشارك الكاتيكولامينات في وظائف تنفيذية والتحفيز. السيروتونين، و"أشعر أنني بحالة جيدة" الناقل العصبي، مشتق من التربتوفان حمض أميني. التغذية من البروتين مهم جدا لمرضى الفصام العقلي والعام الرفاه. لقد رأيت العديد من مرضى الفصام الاستجابة عندما تبدأ زيادة تناول البروتين مع كل وجبة. واتباع نظام غذائي يحتوي على 40٪ بروتين، 40٪ كربوهيدرات، و 20٪ من الدهون مثالية لمعظم مرضى الفصام.
كثير من مرضى الفصام لا تأكل ثلاث وجبات في اليوم، ونظامهم الغذائي للكربوهيدرات هو دائما مهيمنة. الكربوهيدرات المهيمن الوجبات الغذائية في أمريكا الشمالية إطلاق الجلوكوز إلى مجرى الدم بسرعة. معظم مرضى الفصام تتطلب تغيير النظام الغذائي الذي يشتمل على الكربوهيدرات المعقدة. كما أنهم يحسنون صنعا لتجنب الأطعمة عالية تحميل نسبة السكر في الدم بما في ذلك الوجبات السريعة، والسكر الأبيض والأرز الأبيض والخبز الأبيض. إذا كان لديهم ضعف الشهية، وهذا يمكن أن يؤدي إلى عدم كفاية التغذية من. قد تترافق ضعف الشهية مع الزنك أو فقدان الحديد.
التغذية من الدهون مهمة في الفصام. أسماك المياه الباردة مع الأسنان لديهم دهون مناسبة للفصام. سمك السلمون والتونة والماكريل والرنجة والقد وسمك السلمون المرقط توفير أعلى مستوى من أوميغا 3 الشخصية. وتشمل مصادر EFA عالية أخرى الاسكالوب، والجمبري، وبذور الكتان والجوز والقرع الشتوي، والفاصوليا.
يمكن أن يحدث التغذية من عدم كفاية أيضا مع حل وسط الهضمية، سوء الامتصاص، وانخفاض وظيفة الغدة الدرقية.
وDysglycemic المريض بالفصام
الطلب الدماغ للجلوكوز هائلة بحيث أن حوالي 20٪ من حجم الدم الكلي توزع إلى الدماغ، وهو الجهاز الذي يمثل 2٪ فقط من وزن الجسم. الدماغ يتطلب كمية كبيرة من الجلوكوز للحفاظ على ارتفاع معدل التمثيل الغذائي. الخلايا العصبية Gluco الاستشعار تنظم توفر الجلوكوز في الدماغ كآلية آمنة من الفشل لضمان التوازن من glucose.15 الدماغ
في الفصام، يبدو من المرجح أن يتم المساس ناقلات الجلوكوز مع ما يترتب الجلوكوز داخل العصبون deficits.16 ماكديرموت ودي سيلفا يذكر أن هذه الحالة سكر الدم لديه القدرة على التسبب في "الأعراض الحادة من سوء الفهم، تفسيرات خاطئة والقلق والتهيج - السمات المعتادة من بادري و أول ظهور مرض انفصام الشخصية. "تبين لنا التحقيقات الوبائية إلى أن مرضى الفصام هي في خطر متزايد للdysglycemia.17 مدس النفسية أيضا بعض الإمكانيات للحث الدول مقاومة فرط سكر الدم أو الانسولين ويمكن معالجة هذه الحالة، على الأقل جزئيا، مع adjunct.18 الغذائية
وتشمل ولاية سكر الدم ارتفاعا حادا من السكريات البسيطة في الدم يعقبه هبوط حاد الذي يسلب الخلايا العصبية من مصدر الطاقة الرئيسي فيها؛ زاد وانخفاض، وزيادة تأثير على خلايا المخ. وتشمل الأعراض النمطية سكر الدم والتهيج، وضعف الذاكرة، كآبة ما بعد الظهر في وقت متأخر، ضعف التركيز، والتعب، برودة اليدين، تقلصات العضلات، و "الشعور بشكل أفضل عندما بحجة '.
مرضى الفصام مع ارتفاع السكر في الدم، والكثير مثل مرضى السكري والحاضر مع الأعراض النفسية سكر الدم لأن الجلوكوز لا ندخل في الخلايا العصبية في الدماغ. الخلايا العصبية في الدماغ في حاجة ماسة إلى الطاقة تتصرف بشكل مختلف وdeclines.19،20 الوظائف العقلية وليس من الواضح إذا شذوذ سكر الدم له دور المسبب للمرض في الفصام ولكن لا يمكن أن يعتبر ظرفا مشددا.
يشار الى ان نقص السكر في الدم هو 100٪ قابل للعلاج في المرضى الذين يعانون متوافقة. وهذا يؤكد الحاجة إلى معالجة النظام الغذائي. وانفصام الشخصية dysglycemic يتطلب ثلاث وجبات الصلبة (40٪ بروتين) في اليوم، والوجبات الخفيفة في بعض الأحيان إضافية التي تحتوي على البروتين. تحتاج العديد من مرضى الفصام أن يكون تعليما على الكربوهيدرات المعقدة مقابل السريعة، وتجنب الوجبات السريعة والسكر. عندما تزيد مرضى الفصام البروتين، فإنها إفراز الجلوكوز إلى الدماغ بمعدل ثابت والرغبة الشديدة في السكر يقلل. الكروم والزنك مفيدة للتوازن السكر والأدوية النباتية مفيد في نقص السكر في الدم المتقدم.
للأغذية عدم تقبل وتحمل المريض بالفصام
مرضى الفصام، تماما مثل عموم السكان، لديها القدرة على إظهار خفيفة أو شديدة التعصب الغذاء symptoms.21-25 الجهاز الهضمي يتفاعل مع المواد المسببة للحساسية الغذائية، عن طريق استثارة الاستجابة المناعية. الطعام غير المهضوم والذى من المنتجات يمكن أن تكون سامة (مثل exorphins الببتيد الأفيونية)، تمر عبر جدار الأمعاء، تدخل مجرى الدم، وتصل إلى الدماغ مع احقا وظيفة الدماغ compromise.23،26-28 لدي العديد من العملاء الذين لديهم زيادة في شدة و تردد من الهلوسة والأوهام، والاكتئاب، والقلق، والتهيج، والأرق عندما تناول الأطعمة غير متسامحة. ونحن نرى مرضى الفصام التي تواجه مجموعة واسعة من الأعراض الجسدية الغذائية ذات الصلة مثل الصداع، والطفح الجلدي، والخفقان، وضعف، والهضم المؤلم، والإمساك، والإسهال، وألم مفصلي. في الفصام، الغلوتين، ومنتجات الألبان، والبيض عادة لا تتضمن tolerated.22،23،29 أخرى عدم تحمل الطعام المشترك المكسرات والحمضيات والأسماك والبقوليات والقشريات (عالية في النحاس). ومن المفيد لدراسة الردود المريض مع اتباع نظام غذائي مذكرات سبعة أيام. في كثير من الأحيان مرضى الفصام تعبوا، وضعف، غضب، ومودي بعد تناول الأطعمة غير متسامحة. وعادة ما إما أكره الطعام التعصب أو أطالب ذلك، وهذا قد يكون راجعا إلى تأثيرات سامة من المواد الأفيونية exorphin الببتيدات. ليس من غير المألوف أن نرى المرضى الذين صاموا في الماضي وذكرت الشعور بشكل أفضل. هذا هو مؤشر جيد على أن لديهم عدم تحمل الطعام. القضاء على النظام الغذائي تليها استفزاز مفيد لتقييم الحالات سريريا. قد لا تكون هناك حاجة تفصيلا وإجراء الفحوص المخبرية ولكن، يمكن اختبار مفتش إليسا أن تكون مفيدة جدا لتقييم عدم تحمل الطعام التي هي أقل obvious.21،30 وأثارت ردود مفتش عندما يكون هناك تأخر الاستجابة. تقرير الاختبارات مفتش شدة رد الفعل المتأخر، وكذلك تقديم التوجيهي دوران النظام الغذائي. وقد لاحظ العديد من الباحثين التحسينات مع تقييد الغذائية من intolerants الغذاء. في العيادة، وجزء صغير ولكنه كبير من مرضى الفصام يعانون تحسينات عميقة بعد إزالة الأطعمة غير متسامحة. ويقدر بعض الباحثين هناك حاجة 10٪ من مرضى الفصام وجود الغذائي الحاد intolerances.31 المزيد من البحوث لفهم الفيزيولوجيا المرضية، وعلم الأوبئة، والسريرية للمجموعات فرعية الغذائية الحساسة من schizophrenics.32
على المريض بالفصام مع التسوية الهضمي وسوء الامتصاص
أرى باستمرار مشاكل في الجهاز الهضمي في انفصام الشخصية بما في ذلك الإمساك، وإمساك معند التشنجي، والنفخ، والتشنج، ألم في البطن، IBS، وارتجاع المريء. وظيفة الجهاز الهضمي للخطر يؤدي إلى سوء امتصاص المواد المغذية. وغالبا ما تتطلب هؤلاء المرضى جرعات أعلى من المواد الغذائية والأدوية. نقص حمض المعدة يمكن أن تقلل من عامل جوهري ويقلل من استخدام B12 ضروري لمثيلة وتشكيل العصبي. الفقيرة تأمين عبور الأمعاء في السموم وتراكم الضرائب جهاز المناعة، ويقلل من مساحة سطح الامتصاص. قد يكون راجعا إلى عدم وجود التمعج، انخفاض وظيفة الغدة الدرقية، و / أو نقص المغنيسيوم الفقراء عبور الأمعاء. تناول الماء الكافي حوالي لترين يوميا لمتوسط ​​البالغين. وهذا أمر ضروري للحفاظ على السموم الخروج ومحتويات الأمعاء رطب. العلاج CAM للضعف في الجهاز الهضمي وانخفاض وظيفة الغدة الدرقية يساعد على تخفيف symptomology الهضمي، وكذلك يقلل من الحاجة للارتفاع الجرعات المغذيات. صحة الجهاز الهضمي سليمة هو شرط أساسي لتحسين النتيجة في الفصام.
وكيل مميثل المريض بالفصام
الباحثين الفصام يدركون جيدا أن بعض مساحات الدماغ وoverstimulated حين أن البعض الآخر understimulated (hypofrontality). اذا كنا نستطيع ميثيل بكفاءة، لدينا آلية لتشكيل الناقلات العصبية في مناطق الدماغ التي هي understimulated ونقص الناقلات العصبية. في العيادة، ونحن نرى جزء كبير من مرضى الفصام مع مثيلة التسوية كما يتضح من ارتفاع مستويات الحمض الاميني الصيام. ارتفاع مستويات الحمض الاميني ومثيلة حل وسط شائعة في schizophrenia.33-41 ارتفاع مستويات الحمض الاميني كما تم المترابطة مع شدة زيادة symptoms.42 خارج السبيل الهرمي
العلاج الغذائية مع B12 وحامض الفوليك، وmethylators البعض يمكن استعادة الوضع مثيلة. في الفصام، وقد وجد المحققون اختزال الميثيلين تتراهيدروفولات (MTHFR) الأشكال الوراثية التي تعطل pathways.43،44 حمض الفوليك هذه الفصام لديهم حاجة أكبر للحمض الفوليك المحققون supplementation.42 تشك في وجود علاقة سببية بين الحمض الاميني وpolymorphisms.45 الوراثية MTHFR كثير مرضى الفصام لديهم المدخول الغذائي الكافي من B12 والفولات بعد مستويات الحمض الاميني هم high.46 هذه الدراسات تدعم الفرضية القائلة بأن المرضية الفصام يمكن أن يكون متأصل.
بعض الأدلة تشير إلى أن ارتفاع مستويات الحمض الاميني تعميم من زيادة مستوى حمض السيستين وحمض homocysteic sulphinic، وكلاهما منبهات مستقبلات NMDA التي تساهم في excitotoxicity.47 العصبية ومن غير المعروف ما إذا كان انحطاط الخلايا العصبية في الفصام المزمن نتيجة لارتفاع مستويات الحمض الاميني . ومن غير الواضح أيضا إذا التحفيز الزائدة NMDA التي يسببها يلعب دورا المسبب في الفصام. مطلوب مزيد من البحوث على مثيلة في انفصام الشخصية لنفهم تماما الآليات الفيزيولوجية المرضية منها.
وB3 فيتامين C والقصور المريض بالفصام
مرضى الفصام هم من الفقراء في تصفية تدفق المعلومات الحسية وهذا يسبب ضعف الإدراك الحسي (الهلوسة والأوهام). مسارات المخ Overstimulated لها العصبي الزائد والأعراض هي، في جزء منه، الناجمة عن ناقل عصبي فرط من قشرة الفص الجبهي. العديد من مسارات العصبي هي المعنية؛ بعض overstimulated، understimulated الآخرين. في الدماغ الفصام، وفيتامين B3 و C (أسكوربات) مجتمعتان القدرة على التدخل والحد من الإنتاج وأكسدة الكاتيكولامينات الزائدة في الدماغ.
فيتامين B3 هي واحدة من عدد قليل من يقبلون الميثيل في الجسم. ونتيجة لمتقبل الميثيل، يمكن أن يحد من B3، بطريقة منظمة، الناقل العصبي production.48 عندما تحت الضغط، ويمكن B3 يحد أيضا من الغدة الكظرية تحويل الغدة من النورادرينالين إلى الأدرينالين. محيطيا، وهذا بمثابة آلية آمنة من الفشل لمنع إنتاج الأدرينالين المفرط ويترتب على ذلك بسهولة الكاتيكولامين autoxidizable نهاية products.49
A الكاتيكولامين البيئة الدماغية الغنية هي عرضة للأكسدة ونواتج الأيض المؤكسدة هي عصبية والهلوسة لhumans.50-53 الكاتيكولامينات المؤكسدة والسامة اندولات يمكن أن تسهم في deletion.54 متشابك في الدماغ السليم، الكاتيكولامينات أكسدة تحول مرة أخرى إلى شكل مستقر (ميلانين عصبي) ، وهي العملية التي لديها تأثير "تحييد" أو "تخزين" toxins.53،54 غير المرغوب فيها ويقترح Smythies للخطر أن تحييد ميلانين عصبي في الفصام، وقد يلعب role.52،53 المسبب معا في الجمع، وفيتامين B3 و C لديهم القدرة على تقليل أكسدة intermediates.55 الكاتيكولامين في الغدة الكظرية، ويوجد فيتامين C في تركيزات عالية للحفاظ على أكسدة في bay.49
كآلية مستقلة للعمل، B3 و C هي عدائية من الناحية الفسيولوجية لالنحاس. ويمكن أن تساعد على الحد من الإفراط في الإنتاج الدوبامين التي overstimulates قشرة الفص الجبهي ويزعج وظائف تنفيذية. النحاس الزائد هو شائع جدا في الفصام والنحاس هو العامل المساعد في إنتاج الدوبامين. عندما مسارات الدوبامين هي overstimulated، السيروتونين (من المعارضين "أشعر أنني بحالة جيدة" النظام العصبي الرئيسي) يمكن أن تصبح downregulated. وهذا قد في الاعتبار جزئيا لبعض الأعراض السلبية لمرض انفصام الشخصية.
فيتامين B3 (NAD) يمكن العثور عليها في عدة أشكال تكميلية. كما النياسين، نياكيناميدي، إينوزيتول hexaniacinate، وNADH. NADH هو شكل انخفاض وأنها أكثر نشاطا من NAD. ومداوي NADH في نطاق ملغ. أشكال أخرى من B3 يمكن مداوي في نطاق غرام. وأعطيت جرعات النياسين وإينوزيتول hexaniacinate بأمان في نطاق غرام في علاج العرج المتقطع، ارتفاع الكولسترول، ورينود. جرعات كافية من B3 الفصام هي أيضا في نطاق غرام. نياكيناميدي وإينوزيتول hexaniacinate أحرار دافق. أسباب النياسين نقية التنظيف بسبب الافراج عن مخازن الهستامين الطرفية. عندما أعطيت جرعات في حدود جرام وأسبابه النياسين نقية ورأسه إلى أسفل استجابة التنظيف خلال يوم 1 و 2 من الجرعات. هذا ينحسر مع اللاحقة dosings مجموعة غرام. شكل إينوزيتول hexaniacinate من B3 جيد التحمل والسلامة لديه ملف كبير. باحثون عديدون استخدام hexaniacinate إينوزيتول في المدى اليومي 4 غرام من دون واحد سلبي reaction.56-58 hexaniacinate إينوسيتول والنياسين النقي أيضا تعزيز تدفق الدم في الدماغ التي يمكن أن تكون هامة في hypofrontality انفصام الشخصية. فيتامين B3 لديه اهتمام الآثار الجانبية لطول العمر. وجدت مايو كلينيك تخفيضات كبيرة في معدل الوفيات في الموضوعات مع الكوليسترول المرتفع الأساسي الذي يستخدم alone.59،60 النياسين
وتتميز ولاية ناقصة B3 في البلاغرا المرض، وفيتامين B3 الدولة التي تعتمد على المرض نادرا ما يشاهد. وتشمل الأعراض الكلاسيكية لالبلاغرا الذهان، الهلوسة، والاكتئاب، والقلق، والارتباك، وفقدان الذاكرة، فقدان الشهية، وfatigue.61،62 Pellagrins ومرضى الفصام تستجيب بشكل جيد لB3.
فيتامين C، من تلقاء نفسها، هو أحد مضادات الأكسدة القوية التي تعمل بالتآزر مع فيتامين E والجلوتاثيون. ويرتبط حرة قدرة الكسح جذرية فيتامين C مع نتائج أفضل في سطور النفسي تصنيف مقياس (بنوك اجملتمعات) العشرات في دور ذهان schizophrenics.63 تعامل فيتامين C في تحويل الدوبامين إلى nor-الأدرينالين في الدماغ يمكن أن تزيد من تنفيس الكيمياء الحيوية بعيدا عن الكاتيكولامين oxidation.64 نظرا للطلب الكبير الأيض، مرضى الفصام تتطلب أعلى من ذلك بكثير (10X) مستويات فيتامين C من يعتقد أن population.65،66 عام منخفض الدماغ مستويات حمض الاسكوربيك أن تسبب العجز المعرفي بما في ذلك psychopathology.67 انفصام الشخصية
وقد لاحظت النتائج الإيجابية لفيتامين B3 مجتمعة والعلاج C في ست محاكمات مزدوجة التعمية على الأفواج الفصام واستراتيجية الجرعات المثلى indicated.68-85
معا، وفيتامين B3 و C الفيتامينات المضادة للإجهاد التي لديها العديد من الأدوار التآزر من الناحية الفسيولوجية. الممارسين الذين يعالجون مرضى الفصام مع فيتامين B3 و C تواصل تقديم تقرير response.68 إيجابية، 86-88
المراجع
1. الفندري C، المشري A، G الخياري، وآخرون: تورط الاكسدة في الفصام الفيزيولوجيا المرضية: مراجعة. Encephale، 2006 مارس-أبريل. 32 (2 بط 1): 244-252. (خلاصة فقط)
2. Gattaz WF، شميت A، ماراس A: زيادة الصفائح الدموية فسفوليباز النشاط A2 في الفصام. Schizophr الدقة، 1995 يوليو. 16 (1): 1-6.
3. أغنية C، تشاو S: أوميغا 3 الأحماض الدهنية حمض الدهني. علاج جديد للأمراض النفسية والعصبية: استعراض التحقيقات السريرية. خبير أوبان Investig المخدرات، 2007 أكتوبر؛ 16 (10): 1627-1638.
4. داس الأمم المتحدة: هل يمكن مكملات فترة ما حول الولادة من سلسلة طويلة من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة يمنع انفصام الشخصية في حياة الكبار؟ ميد العلوم MONIT، 2004 ديسمبر. 10 (12): HY33-HY37.
5. جرين وود CE، SN الشباب: تناول الدهون الغذائية والدماغ: جبهة النامية في الطب النفسي البيولوجي. J الطب النفسي Neurosci. 2001 مايو. 26 (3): 182-184.
6. فريمان MP: الأحماض الدهنية أوميغا 3 في الطب النفسي: مراجعة. آن كلين الطب النفسي، 2000 سبتمبر. 12 (3): 159-165.
7. Horrobin DF: علاج الفصام مع حمض الدهني (EPA). 2000 المؤتمر السنوي أبريل الغذائية الطب اليوم 29. فانكوفر، BC.
8. بينيت CN، Horrobin DF: أهداف الجينات المتعلقة فوسفورية والدهنية استقلاب حمض في الفصام والاضطرابات النفسية الأخرى: تحديثا. البروستاجلاندين Leukot إيزينت الأحماض الدهنية، 2000 يوليو-أغسطس. 63 (1-2): 47-59.
9. ريتشاردسون AJ، ايستون T، بوري BK: خلية الحمراء والبلازما التغييرات الأحماض الدهنية المصاحبة مغفرة الأعراض في مريض مصاب بالفصام تعامل مع حمض الدهني. يورو Neuropsychopharmacol، 2000 مايو. 10 (3): 189-193.
10. بوري BK، ريتشاردسون AJ، Horrobin DF، وآخرون: علاج حمض الدهني في انفصام الشخصية المرتبطة مغفرة أعراض، تطبيع الأحماض الدهنية في الدم، وخفض غشاء الخلايا العصبية دوران فوسفورية وتغييرات بنيوية في الدماغ. الباحث J كلين تطبيقي، 2000 يناير-فبراير. 54 (1): 57-63.
11. Horrobin DF: فرضية فسفوليبيد الغشاء كأساس الكيمياء الحيوية لمفهوم النمو العصبي لمرض انفصام الشخصية. Schizophr الدقة، 1998 Apr10. 30 (3): 193-208.
12. بوري BK، ايستون T، ريتشاردسون AJ: التطبيع من الأعراض الإيجابية والسلبية للفصام التالية المكملات الغذائية مع الأحماض الدهنية الأساسية: دراسة حالة. بيول Psychiat، 1997؛ 42: 189S.
13. Koletzko B، C Agostoni، كارلسون SE، وآخرون: سلسلة طويلة من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (LC-PUFA) والتنمية في الفترة المحيطة بالولادة. اكتا Paediatr، 2001 أبريل. 90 (4): 460-464.
14. Smesny S، Rosburg T، S ريمان، وآخرون: اختلال حساسية النياسين في الحادة الحلقة الأولى ولكن ليس في متعددة الحلقات الفصام. البروستاجلاندين Leukot إيزينت الأحماض الدهنية، 2005 يونيو. 72 (6): 393-402.
15. راو J، G عوز، SEAQUIST ER: تنظيم أيض الجلوكوز الدماغي. منيرفا Endocrinol، 2006 يونيو. 31 (2): 149-158.
16. ماكديرموت E، دي سيلفا P: اختلال امتصاص الجلوكوز في الخلايا العصبية المرضية لمرض انفصام الشخصية - يمكن تخمة 1 و 3 تخمة العجز شرح التصوير، وبعد الوفاة والنتائج الدوائية؟ ميد الفرضيات، 2005؛ 65 (6): 1076-1081.
17. Voruganti LP، Punthakee Z، فان Lieshout RJ، MacCrimmon D، وآخرون: شذوذ سكر الدم في عينة مجتمع من الناس للعلاج من مرض انفصام الشخصية: مرض السكري في الفصام في أونتاريو الوسطى والجنوب الدراسة (ديسكو). Schizophr الدقة، 2007 نوفمبر. 96 (3/1): 215-222.
18. بيرغمان RN، ادر M: مضادات الذهان غير التقليدية وتوازن الجلوكوز. J كلين الطب النفسي، 2005 أبريل. 66 (4): 504-514.
19. كوكس D، جوندر-فريدريك L، ماكول، وآخرون: آثار تقلبات الجلوكوز على وظيفة الادراك وQOL: التكاليف الوظيفية لنقص سكر الدم وفرط سكر الدم بين البالغين الذين يعانون من النوع 1 أو داء السكري من النوع 2. الباحث J كلين تطبيقي ملحق، 2002 يوليو. 129: 20-26.
20. Mitrakou A، C ريان، فينمان T، وآخرون: التسلسل الهرمي للعتبات نسبة السكر في الدم لإفراز هرمون المضاد التنظيمي، والأعراض، والخلل الدماغي. صباحا J الفيزيولوجيا، 1991 يناير. 260 (1 بط 1): E67-E74.
21. هاردمان G، G هارت: النصيحة الغذائية بناء على نتائج مفتش أغذية محددة. التغذية وعلوم الأغذية، 2007؛ 37 (1): 16-23.
22. جاكسون JA، Neathery S، R كيربي: تم إخفاؤه الحساسيات الغذائية: سبب شائع للكثير من الأمراض. J Orthomol ميد، 2007؛ 22 (1): 27-30.
23. كيد R آخرون: التوحد والفصام: اضطرابات المعوية. التغذية العصبية، 2000 مارس (خلاصة فقط)
24. كرو SE، بيردو MH: الجهاز الهضمي فرط الحساسية الغذائية: الآليات الأساسية من الفيزيولوجيا المرضية. أمراض الجهاز الهضمي، 1992 سبتمبر. 103 (3): 1075-1095.
25. قاعة K: الحساسية في الجهاز العصبي: مراجعة. حوليات الحساسية، 1976 يناير. 36 (1): 49-64.
26. تاكاهاشي M، H بعنوان.، Kaneto H، وآخرون: دراسات السلوكية والدوائية على الغلوتين exorphin A5، وهو النشطة بيولوجيا البروتين الغذائي جزء المعزولة حديثا، في الفئران. JPN J Pharmacol، 2000 نوفمبر. 84 (3): 259-265.
27. دوهان FC: الفرضية الوراثية لمرض انفصام الشخصية مجهول السبب: اتصال exorphin لها. Schizophr بول، 1988؛ 14 (4): 489-494.
28. الملك DS: الآثار النفسية والسلوكية من المواد الغذائية والكيميائية التعرض في الأفراد الحساسة. نوتر الصحة، 1984؛ 3 (3): 137-151.
29. روس سميث P، جينر FA: النظام الغذائي (الغلوتين) وانفصام الشخصية. J هوم نوتر، 1980 أبريل. 34 (2): 107-112.
30. أتكينسون W، شيلدون TA، N شعث، وآخرون: القضاء الغذائية بناء على أجسام مضادة مفتش في متلازمة القولون العصبي: محاكمة تسيطر العشوائية. القناة الهضمية، 2004 أكتوبر؛ 53 (10): 1459-1464.
31. إيدلمان E. العلاج الطبيعي لمرض الفصام: مجموعة من طرق التغذية. يوجين، OR. كتب لسان الثور. 1996.
32. Kalaydjian AE، إيتون W، Cascella N، وآخرون: الاتصال الغلوتين: العلاقة بين الفصام ومرض الاضطرابات الهضمية. اكتا Psychiatr Scand، 2006 فبراير. 113 (2): 82-90.
33. Haidemenos A، D Kontis، غازي، وآخرون: البلازما الحمض الاميني، الفولات وB12 في الفصام المزمن. بروغ Neuropsychopharmacol بيول الطب النفسي، 2007 Aug15. 31 (6): 1289-1296.
34. هيرمان W، عبيد R: استعراض: المؤشرات الحيوية من حمض الفوليك وفيتامين ب (12) حالة في السائل المخي الشوكي. كلين علم مختبر ميد، 2007؛ 45 (12): 1614-1620.
35. هيرمان W، Lorenzl S، R عبيد: استعراض دور نقص hyperhomocysteinemia وفيتامين B-في الاضطرابات الحالية العصبية والنفسية الأدلة والتوصيات الأولية. Fortschr Neurol Psychiatr، 2007 سبتمبر. 75 (9): 515-527. (خلاصة فقط)
36. زاميت S، لويس S، Gunnell D، وآخرون: الفصام وعيوب الأنبوب العصبي: مقارنات من وجهة نظر وبائية. Schizophr بول، 2007 يوليو. 33 (4): 853-858.
37. Regland B: الفصام والتمثيل الغذائي وحيدة الكربون. بروغ Neuropsychopharmacol بيول الطب النفسي، 2005 سبتمبر. 29 (7): 1124-1132.
38. نئمان G، M Blanaru، بلوك B، وآخرون: علاقة الجلايسين البلازما، سيرين، ومستويات الحمض الاميني إلى أعراض الفصام ونوع الدواء. صباحا J الطب النفسي، 2005 سبتمبر. 162 (9): 1738-1740.
39. Regland B، Germgård T، Gottfries CG، وآخرون: بالحرارة متماثل الميثيلين تتراهيدروفولات اختزال في مثل الفصام والذهان. J العصبية Transm، 1997؛ 104 (8-9): 931-941.
40. Regland B، جوهانسون BV، Gottfries CG: Homocysteinemia وانفصام الشخصية كحالة نقص مثيلة. J العصبية Transm الجنرال الطائفة، 1994؛ 98 (2): 143-152.
41. فريمان JM، فنكلستين دينار، مود SH: بيلة هوموسيستينية حمض الفوليك متجاوبة و"انفصام الشخصية". A خلل في الحامض بسبب نقص 5،10-الميثيلين تتراهيدروفولات النشاط اختزال. ن ي ميد. 1975 Mar6. 292 (10): 491-496.
42. جوف DC، Bottiglieri T، أرنينج E، وآخرون: حمض الفوليك، الحمض الاميني، والأعراض السلبية في الفصام. صباحا J الطب النفسي، 2004 سبتمبر. 161 (9): 1705-1708.
43. Gilbody S، لويس S، لايتفوت T: الميثيلين تتراهيدروفولات اختزال (MTHFR) الأشكال الوراثية والاضطرابات النفسية: استعراض ضخم. صباحا J Epidemiol، 2007 Jan1. 165 (1): 1-13.
44. Roffman JL، فايس AP، بورسيل S، وآخرون: مساهمة الميثيلين تتراهيدروفولات اختزال (MTHFR) تعدد الأشكال إلى الأعراض السلبية في الفصام. بيول الطب النفسي، 2008 Jan1. 63 (1): 42-48.
45. كاساس JP، باوتيستا جنيه، Smeeth L، وآخرون: الهوموسستين والسكتة الدماغية: أدلة على وجود علاقة سببية من الاختيار العشوائي المندلية. انسيت، 2005 Jan15-21. 365 (9455): 224-232.
46. ​​Regland B، جوهانسون BV، Grenfeldt B، وآخرون: Homocysteinemia هو سمة مشتركة من مرض انفصام الشخصية. J العصبية Transm الجنرال الطائفة، 1995؛ 100 (2): 165-169.
47. Parnetti L، Bottiglieri T، وينثال D: دور الحمض الاميني في الأوعية الدموية المرتبطة بالتقدم في السن والأمراض غير الوعائية. الشيخوخة (ميلان الايطالي)، 1997 أغسطس. 9 (4): 241-257.
48. Zaremba S، هوغ-Angeletti R: NADH: (متقبل) مؤكسدة مختزلة من النخاع الكظرية البقري أليف الكروم حبيبات. قوس الكيميائية الحيوية BIOPHYS، 1982 ديسمبر. 219 (2): 297-305.
49. ويكفيلد LM، كاس AE، رادا GK: اقتران الوظيفي بين الانزيمات للغشاء الحبيبات أليف للكروم. J بيول كيم، 1986 Jul25. 261 (21): 9739-9745.
50. باريس I، كارديناس S، لوزانو J، وآخرون: Aminochrome كنموذج تجريبي قبل السريرية لدراسة تدهور الخلايا العصبية الدوبامين في مرض باركنسون. Neurotox الدقة، 2007 سبتمبر. 12 (2): 125-134.
51. Graumann R، باريس الأولى، مارتينيز ألفارادو P، وآخرون: الأكسدة الدوبامين إلى aminochrome كآلية لالتنكس العصبي أنظمة الدوبامين في مرض باركنسون. دور اعصاب ممكن من DT-ديافوراز. بول J Pharmacol، 2002 نوفمبر-ديسمبر. 54 (6): 573-579.
52. Smythies JR: تفاعلات الأكسدة وانفصام الشخصية: مراجعة أجوبة. Schizophr الدقة، 1997 Apr11. 24 (3): 357-364.
53. Smythies J: على وظيفة ميلانين عصبي. بروك بيول العلوم، 1996 Apr22. 263 (1369): 487-489.
54. Smythies J: الجوانب الأكسدة من الإشارات التي كتبها الكاتيكولامينات ونواتج تفاعلاتها. Antioxid الأكسدة والاختزال الإشارة، 2000 الخريف؛ 2 (3): 575-583.
55. Siraki AG، اوبراين PJ: النشاط Prooxidant من الجذور الحرة المستمدة من الناقلات العصبية التي تحتوي على الفينول. علم السموم، 2002 Aug1. 177 (1): 81-90.
56. سندرلاند GT، التجشؤ JJ، ستوروك RD، وآخرون: وهمي العشوائية العمياء محاكمة مزدوجة رقابة من Hexopal في المرض الأساسي رينود. كلين Rheumatol، 1988 مارس. 7 (1): 46-49.
57. حلقة EFJ، بورتو LO، بيكون PA: التصوير الحراري الكمي لتقييم إينوزيتول العلاج نيكوتينات لمتلازمة رينود. J كثافة العمليات ميد الدقة، 1981؛ 9: 393-400.
58. Holti G: تقييم تسيطر عليها تجريبيا من تأثير إينوزيتول نيكوتينات على تدفق الدم الرقمية في المرضى الذين يعانون من ظاهرة رينود. J كثافة العمليات ميد الدقة، 1979؛ 7: 473-483.
59. بيرج KG، المعلب PL: المشروع بالمخدرات التاجي: تجربة مع النياسين. مجموعة أبحاث المشروع للمخدرات التاجي. يورو J كلين Pharmacol، 1991؛ 40 (Suppl1): S49-S51.
60. بولينغ L: كيف تعيش لفترة أطول ويشعر على نحو أفضل. نيويورك، NY. فريمان وشركاه 1986.
61. Pitche PT: خدمة دي dermatologie. سانتي، 2005 يوليو-سبتمبر. 15 (3): 205-208. (خلاصة فقط)
62. هوفر A: فيتامين B-3 التبعية: البلاغرا المزمن. تاونسند رسالة للأطباء والمرضى، 2000 أكتوبر؛ 207: 66-73.
63. Dakhale GN، Khanzode SD، Khanzode SS، وآخرون: مكملات من فيتامين C مع مضادات الذهان غير التقليدية يقلل من الاكسدة ويحسن نتائج الفصام. علم الأدوية النفسية (بيرل)، 2005 نوفمبر. 182 (4): 494-498.
64. باكر L، فوكس J: فيتامين C في الصحة والمرض. نيويورك، NY. مارسيل ديكر، وشركة 1997.
65. Suboticanec K، Folnegović-Smalc V، Korbar M، وآخرون: فيتامين C في حالة الفصام المزمن. بيول الطب النفسي، 1990 Dec1. 28 (11): 959-966.
66. VanderKamp H: A شذوذ البيوكيميائية في الفصام التي تنطوي على حمض الاسكوربيك. الباحث J الطب النفسي العصبي، 1966 يونيو. 2 (3): 204-206.
67. Castagné V، Rougemont M، Cuenod M، وآخرون: انخفاض الجلوتاثيون الدماغ وحمض الاسكوربيك المرتبطة امتصاص الدوبامين تثبيط خلال تطوير فأر لحث على العجز المعرفي على المدى الطويل: صلة الفصام. Neurobiol ديس، 2004 فبراير. 15 (1): 93-105.
68. هوفر A: معالجة الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة للفصام: مكملات الفيتامين الفائق والاستراتيجيات الغذائية للشفاء والتعافي. لوس أنجلوس، كاليفورنيا. كيتس النشر. 1999.
69. هوفر A: معالجة الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة للفصام. طبيعي ميد J، 1999 مارس. 2 (3): 12-13.
70. هوفر A: فيتامين B-3 والفصام: ديسكفري، والاسترداد، الجدل. كينغستون، أونتاريو، كندا. محجر برس. 1998.
71. هوفر A: المراسلات: تقارير متابعة مرضى الفصام المزمن. J Orthomol ميد، 1994؛ 121-123.
72. هوفر A: مرضى الفصام المزمن المعالجة عشر سنوات أو أكثر. J Orthomol ميد، 1994؛ 9 (1): 7-37.
73. هوفر A: طب الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة. في. محرران. Maksic ZB، إيكرت-Maksic M. الجزيئات في العلوم الطبيعية والطب، مديح لينوس بولينغ. شيشستر، إنجلترا. اليس هوروود المحدودة 1991.
74. هوفر A: طب الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة للأطباء. كنعان الجديدة، CT. كيتس النشر. 1989.
75. هوفر A: أسئلة شائعة عن مرض انفصام الشخصية وإجاباتها. كنعان الجديدة، CT. كيتس النشر. 1987: 129-146.
76. هوفر ج: إن أدرينوكروم فرضية الفصام يزار. Orthomol Psychiat، 1981؛ 10 (2): 98-118.
77. هوفر A، أوزموند H: الفصام: آخر طويل الأجل متابعة في كندا. Orthomol Psychiat، 1980؛ 9 (2): 107-115.
78. هوفر A، أوزموند H: وردا على تقرير فرقة العمل الرابطة الأمريكية للطب النفسي في megavitamins والعلاج بالتصحيح الجزيئي في الطب النفسي. برنابي، BC. المؤسسة الكندية الفصام. 1976.
79. هوفر A: التاريخ الطبيعي والعلاج من ثلاثة عشر زوجا من التوائم المتماثلة، الفصام والفصام الظروف الطيف. Orthomol Psychiat، 1976 مايو. 5: 101-122.
80. هوفر A: آلية عمل حمض النيكوتينيك ونيكوتيناميد في علاج الفصام. في. محرران. هوكينز DR، بولينغ L. الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة الطب النفسي. سان فرانسيسكو. WH فريمان وشركاه عام 1973.
81. هوفر A: علاج مرض انفصام الشخصية مع البرنامج العلاجي على أساس حمض النيكوتينيك كمتغير الرئيسي. في. محرران. أساس Walaas O. الجزيئية لبعض جوانب النشاط العقلي، المجلد الثاني. نيويورك. اضغط الأكاديمية. 1967.
82. هوفر A: خمسة مرضى الفصام كاليفورنيا. J Schizophren، 1967 يناير. 1: 209-220.
83. هوفر A، أوزموند H: كيفية التعايش مع مرض انفصام الشخصية. نيويورك، NY. كتب الجامعة.1966. (كما نشرت من قبل جونسون، لندن، 1966.) طبعة منقحة، نيويورك: Citidel الصحافة، 1992. الطبعة الجديدة، تقع 1997.
84. هوفر A، أوزموند H: إن أساس مادة علم النفس السريري. سبرينغفيلد، IL. CC توماس. 1960.
85. هوفر A، أوزموند H، Callbeck MJ، وآخرون: علاج الفصام مع حمض النيكوتينيك ونيكوتيناميد. J كلين EXPER Psychopathol والكوارت القس Psychiat Neurol، 1957 يونيو. 18 (2): 131-158
86. Dardanelli L، ديل بيلار جارسيا AM: الاسترداد الناجحة مع الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة العلاج. J Orthomol ميد. 2001؛16 (1): 52-58
87. نزل KG: الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة لعلاج الصحة العقلية: أدوار نقص السكر في الدم، Pyrroluria والهستامين الاضطرابات. 2000 المؤتمر السنوي أبريل الغذائية الطب اليوم 29. فانكوفر، BC.
88. والش WJ: معالجة كيميائية حيوية من المرض والسلوك الاضطرابات النفسية. نابرفيل، IL. معهد بحوث الصحية. (جمعية مينيسوتا المخ الحيوية). 1997 Nov17.
معالجة الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة للفصام: مراجعة (الجزء الثاني)
ريمون J. Pataracchia، بكالوريوس، ND1
[نشرت في مجلة طب الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة، 2008؛ 23 (2): 95-105]
تقديم
يصف هذا الاستعراض الجزء الثاني على الفصام قطاعات مختلفة من السكان الفصام التي تقع إلى مجموعات فرعية من عدم التوازن الكيميائي الحيوي متميزة. وباختصار، وتشمل هذه المجموعات الفرعية نقص أساسي الأحماض الدهنية، وعدم كفاية التغذية من، شذوذ سكر الدم، عدم تحمل الطعام والتسوية الهضمي، سوء الامتصاص، في إطار مثيلة، ونقص فيتامين B3، ونقص فيتامين C، سمية المعادن الثقيلة، ونقص B6، نقص الزنك، قصور الغدة الدرقية في الدماغ، و قصور الكظر. الطب البديل التكميلي (CAM) دورا رئيسيا في الفصام العلاج. هنا في الجزء الثاني من هذا الاستعراض نناقش سمية المعادن الثقيلة، ونقص B6، نقص الزنك، قصور الغدة الدرقية في الدماغ، وقصور الكظر.
الثقيلة سمية المعادن في الفصام
المعادن الثقيلة هي الأكثر الجذور الحرة التي تحفز الاكسدة (بيروكسيد) ويكون هناك تقارب لالدماغ العصبية tissue.1،2 الحرة الراديكالية بوساطة والاكسدة وتورط كعامل مسبب في schizophrenia.3،4 هذه الجذور الحرة لديها القدرة على تقديم تنازلات و / أو تدمير أنسجة المخ، وعند القيام بذلك، تقلل من توافر أنسجة الدماغ قابلة للحياة. لاحظ أن آليات أخرى لتسوية أنسجة المخ ويشارك في الفصام، وبالتالي فإن العبء الإضافي من المعادن السامة هي التي ينبغي تجنبها.
وترتبط مستويات المعادن الثقيلة مرتفعة مع pathology.4-8 انفصام الشخصية ليس من غير المألوف أن نرى مستويات سامة من النحاس والرصاص والزئبق والألمنيوم والزرنيخ، والكادميوم في مرضى الفصام. نجد بعض حالات الفصام الأكثر تقدما وجود ثلاثة أو أكثر من المعادن الثقيلة. ويرتبط سمية المعادن الثقيلة أيضا مع ADHD، والقلق، والوسواس القهري، والاكتئاب، واضطراب ثنائي القطب والخرف.
تفرز المعادن الثقيلة باستخدام المعادن إزالة البروتين في الجسم، metallothionein.2،9 في عملية تخليص الجسم من المعادن الثقيلة، وهذا البروتين يفقد zinc.10 فقدان الزنك في الفصام بدوره يقوض القدرة على نسخ البروتينات وجعل الناقلات العصبية. المحققون تعترف خطر الدماغ مسارات البروتين النسخ في schizophrenia.3،11 ويرتبط نقص الزنك مع الفصام والعديد من الأمراض النفسية الأخرى بما في ذلك ضعف المزاج وdementia.9
الرصاص يعطل ترتبط function.12 العقلية مستويات الرصاص السامة مع يرتبط سمية الرصاص psychosis.13 أيضا مع اضطراب السلوك واضطراب المزاج، وصعوبات التعلم، والأرق، وإضعاف المناعة، وتلف المخ، وتنمية الأطفال تأخير. وقد وجد تؤدي إلى عرقلة نقل هرمون الغدة الدرقية (T4) في brain.14،15 إذا كنت ساكن المدينة، كنت عرضة لقيادة وخطر التسمم بالرصاص يرتفع مع تقدم العمر. مع استخدام مبيدات الآفات على نطاق واسع، والرصاص تتراكم في السلسلة الغذائية. تم العثور على الرصاص في الدهانات، والطباعة الملونة، والزجاج، والبطاريات، وقاية صدأ والسبائك وأنابيب المياه القديمة وbathtubs.16
الزئبق مادة سامة وليس لديها استخدام العلاجي. في الواقع، أنه يعطل الدوبامين والنورادرينالين metabolism.17 ليس من غير المألوف أن تجد الزئبق مرتفعة في المرضى الذين يعانون من مرض انفصام الشخصية. تم العثور على الزئبق في المصابيح الفلورية، واللقاحات، وموازين الحرارة، والأسماك، والحيوانات، والنباتات تتعرض لبيئات السامة. حشوات الأسنان تحتوي في المتوسط ​​حوالي 40٪ من الزئبق الذي لديه القدرة ليتش مع تسوس كهربائيا. الزئبق غالبا ما يسبب الصداع، التهيج العصبي، وضعف الذاكرة، والاكتئاب، والتعب السريع، والغثيان وآلام المعدة وsusceptabilities.16 حساسية الزئبق لها قابلية قوية للدماغ ولكن أيضا تعزل في الكبد، والكلى، والطحال.
الألومنيوم يمكن أن تكون سامة في المرضى الذين يعانون من مرض انفصام الشخصية، واضطرابات المزاج، ومرض الزهايمر وأمراض الجهاز الهضمي. الألومنيوم يعطل وظيفة انزيم كما تم توثيقه جيدا ليعطل الإدراك والتعلم والذاكرة. وتشمل المصادر البيئية من الألومنيوم تجهيزات المطابخ الألمنيوم (وخصوصا من التدفئة وdeglazing مع حمض مثل الخل أو النبيذ)، وصناديق الشرب، والجبن المطبوخ ومزيلات العرق، ومياه الشرب (الألومنيوم هو أكثر قابلية للذوبان في منطقتنا الحمضية المغنيسيوم نقص مياه الشرب) 0.18
في تركيزات المفرطة والنحاس له تأثير سام، والفصام، ويسهم في أكسدة الكاتيكولامين الزائدة، والمنتجات النهائية التي هي hallucinogens.6،19 سامة غير مستقرة وقد وجدنا سمية النحاس ليكون نمط المعادن الثقيلة الأكثر شيوعا في الفصام. كما انه يرتبط مع ADHD، والتوحد، والاكتئاب، والقلق، والاضطراب الثنائي القطب وجنون العظمة. مع سمية النحاس نرى السريري الزنك deficiency.20 النحاس هو وفرة في الغذاء والماء كما انها وجدت في التربة والمبيدات والأعلاف الحيوانية. منذ الحرب العالمية الثانية نحن تعرضوا لمستويات أعلى من النحاس بسبب أنابيب النحاس في المنازل الحديثة والاستخدام الواسع النطاق للحبوب منع الحمل (الاستروجين القائم). يرتبط هرمون الاستروجين الهيمنة مع تعميم أعلى مستويات النحاس ويعتقد النحاس لنقل عبر المشيمة من جيل إلى generation.20 تشمل مصادر أخرى النحاس أواني الشاي النحاس، عالجت كبريتات النحاس الجاكوزي أو حمامات السباحة ومياه الشرب وحشو الأسنان، فيتامينات ما قبل الولادة، والنحاس واللولب. الذهان، والمضادات الحيوية، مضادات الحموضة، الكورتيزون، تاجميت، زانتاك، ومدرات البول غالبا ما تشجع النحاس الكيمياء الحيوية المهيمن.
الكبد تنتج النحاس تنظيم البروتينات metallothionein وسيرولوبلازمين و، مع وظيفة الغدة الدرقية منخفضة، وتضاءلت تخليق البروتين الكبدي بهم. يحاول الجسم على إزالة النحاس الزائد عن طريق التغوط عليه للخروج من الكبد عن طريق إفراز المرارة إلى الأمعاء. فيتامين B3 وفيتامين C والزنك مفيدة سريريا بسبب العداء الفسيولوجية لالنحاس.
مرضى الفصام الانتكاس عند low.21 وظيفة الغدة الدرقية الفقيرة وظيفة الغدة الدرقية يشجع الاحتفاظ المعادن الثقيلة. على العكس من ذلك، يبدو أن المعادن الثقيلة للعب دورا رئيسيا في عرقلة الطرفية تحويل انزيم T4 لإزالة المعادن الثقيلة T3.22-25 ينطوي على تعبئة والقضاء على المعدن وهذا غالبا ما يكون أفضل القيام به بعد وقد تم تحسين وظيفة الغدة الدرقية. الأجهزة المعنية في القضاء على المعادن تميل إلى العمل بكفاءة أكبر عندما استقلاب الغدة الدرقية سليمة. لا بد من تجنب التعرض للعوامل البيئية للمعادن الثقيلة أيضا.
الزنك ونقص B6 في الفصام
الزنك والحديد والمعادن الأكثر تركيزا في الدماغ البشري. الزنك المهم لعدة المسارات البيوكيميائية إلى أكثر من 200 الانزيمات هي من الزنك يتوقف. نقص الزنك شائع جدا في schizophrenia.7-9 مستويات غير كافية من الزنك وترتبط أيضا مع الاكتئاب والخرف، التخلف العقلي، صعوبات التعلم، والخمول وapathy.26 الزنك ضروري لتخليق السيروتونين وmelatonin.20 ومن الأهمية بمكان نمو الدماغ لأنه يلعب دورا رئيسيا في البروتين synthesis.20،26 في الدماغ، الزنك يقلل من استثارة بتخفيف NMDA الإفراج مستقبلات الغلوتامات مثير. ويشارك الزنك في تركيب GABA المثبطة قبل تعديل النشاط الغلوتامات كربوكسيل. بين البروتينات التي تعتمد على الزنك هي metallothionein وهو أمر ضروري لتنظيم المعادن الثقيلة والزنك التوافر البيولوجي. توليف الزنك، ثيونين وCuZnSOD ضرورية في منع الأكسدة damage.20 يحمي الزنك ضد الدهنية حمض بيروكسيد الذي يدمر بنية الخلايا العصبية وظيفة. ويشارك الزنك في الخلايا العصبية هيكل غشاء البلازما وعمل و، قد تلعب دورا رئيسيا في الدم في الدماغ من العوائق integrity.27 يشارك الزنك في تخزين الأمينات الاحيائية في الحويصلات المشبكية، ونقل المحاور. وأمين الهستامين الاحيائية ينظم النواة المتكئة النشاط، وهي المسؤولة عن تصفية المعلومات الحسية والتواصل مع اللوزة، سقيفة بطني، وتحت المهاد. في النظام الحوفي والزنك وتشارك في عملية التمثيل الغذائي للتنظيم العاطفي. في الغدة النخامية وتحت المهاد، ويشارك الزنك في الأيض الهرموني.
ويشارك فيتامين B6 (البيريدوكسين) في نزع الكربوكسيل من التيروزين، التريبتوفان، وhistadine في الناقلات العصبية ولا-ادرينالين، ترتبط السيروتونين، والهيستامين أوجه القصور respectively.28 B6 الذين يعانون من اضطرابات الفصام، والاكتئاب، والسلوك. ومن تم العثور على العامل المساعد في الحمض الاميني إعادة methylation.29-B6 مفيد في اكتساب الذاكرة، مع مجرد 20mg dose.30 فقد أظهرت فائدة في السيطرة تعذر الجلوس الناجم عن ذهان وحركة disorders.31-33 B6 المخدرات التي يسببها ضروري لتركيب المواد المضادة للاكسدة مثل metallothionein، الجلوتاثيون، وCoQ10 والتي تساعد على منع الاكسدة الخلايا العصبية. وتشارك B6 (والزنك) في تركيب كربوكسيل حمض الجلوتاميك (GAD) الذي يمنع التحفيز الزائدة مع نهاية المطاف الضرر التأكسدي الثانوية. B6 ضروري لبيروكسيديز الجلوتاثيون والجلوتاثيون اختزال التي هي مفيدة في الوقاية من تسوس الميتوكوندريا.
وتستمد الناقلات العصبية الرئيسية في المخ من كتل بناء البروتين وتجميعها بدقة وفقا لالرنا المرسال (مرنا) نسخ من قوالب DNA الخلايا العصبية. وقد تم تقييم عينات أنسجة المخ من مرضى الفصام مع الأحياء عالية الأبعاد، ووجدت أن الشبهة في النسخ مرنا الأساسي والبروتين synthesis.3 هذه الاضطرابات تؤثر مجموعة من التغيرات العصبية في الدماغ الفصام من بينها، والتوليف العصبي وعمل الميتوكوندريا. الاكسدة يمكن أن تسبب هذه الاضطرابات والتغييرات التي تلت ذلك في بنية الخلايا العصبية وظيفة قد يكون أساسيا في فهم الفيزيولوجيا المرضية الفصام.
ومن المثير للاهتمام أن نلاحظ هنا أن الزنك وفيتامين B6 معا والتي يحتاجها الجسم والعوامل المساعدة لتخليق العصبي. وهناك حاجة الزنك لنسخ وهناك حاجة لنقل الأمين B6. ووصف المحققون السابق نفاد B6 والزنك في سياق pyrolluria. في هذه المتلازمة الأيضية، B6 والزنك تتفاعل مع 2،4-ثنائي ميثيل-3-ethylpyrrole وهم excreted.34-42 بسهولة
قصور الكظر في الفصام
وخطر الغدة الدرقية وظيفة الغدة الكظرية في كثير schizophrenics.21،43 الغدة الدرقية والغدة الكظرية هي الغدد الصماء المحورية. وينظر العديد من الأعراض الشائعة لضعف الغدة الكظرية في الخلل في الغدة الدرقية، والعكس بالعكس. أعمال الكظرية بالتنسيق مع الغدة الدرقية، وغالبا ما تحتاج كل من الغدد إلى دعم together.44،45
ويرتبط المهاد البصري، النخامية، الغدة الكظرية محور ديسريغولاتيون متكامل مع يشاركون schizophrenia.21،43 الغدد الكظرية في الاستجابة للضغط النفسي، التمثيل الغذائي للسكر، والتوازن المنحل بالكهرباء، والتوليف ادرينالين الطرفية، وتنظيم ضغط الدم، وهرمون الجنس الأيض. كثير من مرضى الفصام الذين يشربون القهوة الثقيلة لديها انخفاض وظيفة الغدة الكظرية. وتشمل أعراض الغدة الكظرية منخفضة الخمول على الاستيقاظ، والتعصب الإجهاد، وقلة من التمتع بها، ما بعد الصدمة، والإدمان، والدوخة، وانخفاض ضغط الدم وحرارة الجسم المتقلبة، والأرق في 04:00، في إضعاف المناعة، نقص السكر في الدم، التهاب الجلد، PMS، رهاب والفقيرة الرغبة الجنسية. يمكن أن مرضى الفصام تكون دافئة أحيانا وأحيانا أخرى باردة مع صعوبة في التكيف مع درجات الحرارة القصوى اليومية. درجة حرارة الجسم المتقلبة وعدم تحمل الحرارة هي علامة على انخفاض وظيفة الغدة الكظرية التي ترافق غالبا ما تكون منخفضة الغدة الدرقية function.46 أعراض الغدة الكظرية هي مؤشر جيد على الوضع الكظرية. في بعض الحالات، اختبار اللعاب هو مفيد لتقييم هرمونات الغدة الكظرية DHEA والكورتيزول. الكورتيزول هو جزء من الاستجابة للضغط النفسي لكن الكورتيزول المرتفعة يزعج الوظائف العقلية. وارتفاع مستويات الكورتيزول عادة في مرضى الفصام وdepressives.47،48 Adaptogens والمكملات الغذائية يمكن استخدامها بفعالية لدعم وظيفة الغدة الكظرية دون رفع الكورتيزول.
قصور الغدة الدرقية في مرض الفصام
هرمونات الغدة الدرقية النشطة هي المسؤولة عن تمكين الخلايا، على مستوى الحمض النووي، للحفاظ على معدل الأيض الخاصة بهم. هرمونات الغدة الدرقية أيضا الحفاظ على توافر الأكسجين في الدماغ وغيرها. مع وظيفة صحية هرمون الغدة الدرقية، خلايانا تنتج الطاقة واستكمال مهامها بكفاءة. عندما خلايا الأنسجة بما في ذلك الخلايا العصبية لديها الطاقة، وأنها تعمل بكفاءة. عندما وظيفة الغدة الدرقية منخفضة، تبقى الخلايا في حالة hypofunction. خلايا Hypofunctioning تعمل ببطء وتنتج الحد الأدنى من الطاقة. ونتيجة لذلك، تحدث التفاعلات الإنزيمية أقل، والخلايا لا تعطي قبالة الحرارة وانخفاض درجة حرارة الجسم الأساسية. التعصب للبرد هو شكوى نموذجية في البلدان المنخفضة الدخل function.21 الغدة الدرقية عند درجة حرارة الجسم غير كافية، لا تحدث تفاعلات أنزيمية كما بسهولة بعد هناك حاجة لهذه التفاعلات في جميع أنحاء الجسم، من بين أمور أخرى، والتوليف العصبي. ليس من غير المألوف أن يكون التقرير مرضى الفصام أنها تشعر بحرارة الرغم من وجود انخفاض متوسط ​​درجة حرارة الجسم.
وهناك أعراض الغدة الدرقية منخفضة في كثير من الأحيان في psychosis.21،49-51 في علاج الاكتئاب المقاوم، العلاج النفسي "زيادة الغدة الدرقية هي في كثير من الأحيان implemented.52،53 وتشمل أعراض انخفاض الغدة الدرقية الأكثر وضوحا ضعف الإدراك، وزيادة الوزن سهلة، والتعب، والألم، الصداع، التهيج والقلق، والذعر، PMS، والاكتئاب، وضعف الذاكرة، وضعف التركيز، والأرق، والإمساك، وعسر الهضم، وفقدان الشعر، وارتفاع الكولسترول ومتكررة infection.21،52،54،55 الجهاز الهضمي للمريض الغدة الدرقية منخفضة لديه الفقراء الحركة وبطء البراز العبور مما يؤدي إلى الإمساك وغير فعالة absorption.56 المواد الغذائية في المرضى الذين يعانون الغدة الدرقية منخفضة، ودرجة حرارة الجسم الأساسية غالبا ما تكون منخفضة جدا أن الأنزيمات الهاضمة لا تصل إلى عتبة رد فعلهم. المرضى الذين يعانون من الشكاوى غير محددة متنوعة غالبا ما يكون انخفاض وظيفة الغدة الدرقية.
الغدة الدرقية الكلاسيكية، والتي تحدث في نسبة صغيرة من مرضى الفصام، وجود مشكلة في عدم القدرة على إنتاج هرمون الغدة الدرقية كافية. في الغدة الدرقية الكلاسيكية "التقليدية"، تظهر تحاليل الدم انخفاض الانتاج من هرمون الغدة الدرقية T4 مع ارتفاع هرمون تنشيط الغدة الدرقية (TSH) المستويات. وعادة ما ينظر مشاركة المناعي كما هو الحال في التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو في 80٪ من الحالات درقية الكلاسيكية. عثمان وآخرون. تقييم عينة من 249 مرضى الفصام المزمن وذكرت انتشار الأجسام المضادة الغدة الدرقية في 20٪ من cases.57 تم العثور على العديد من الاختلالات الغدة الدرقية في الدم لربط مع درجة عرض من أعراض، وعلى سبيل المثال، في episodes.58 ذهانية حادة
الاعتماد على اختبارات الدم الغدة الدرقية في الفصام يؤدي الممارسين في ضلال لأن جزء كبير من مرضى الفصام هم السواء الدرقي مع تدابير "عادية" اختبار الدم ولكن، للمفارقة، لديهم انخفاض درجة حرارة الجسم الأساسية وأعراض الغدة الدرقية منخفضة (التعب، والذهان، والاكتئاب، وغيرها). لم تقبل هناك اتفاق على تشخيص هذه الحالة الفسيولوجية، متلازمة درجة الحرارة ولكن ويلسون (WTS) برز كشرط الذي يلبي هذه المعايير. العوامل WTS في إمكانية التحويل المحيطي غير الكفء للT4 إلى T3 النشط الرغم من وجود كافية تعميم هرمون الغدة الدرقية T4.52،53،59 في الغدة الدرقية الكلاسيكي وWTS، يمكننا تنفيذ الغدة الدرقية المجفف، T3 المتواصل الإفراج (T3-SR) والأدوية النباتية .
الغدة الدرقية المخ
والدماغ يعتمد بشكل كبير على هرمون الغدة الدرقية لتنظيم الدوبامين، النورادرينالين، ولقد وصفت الغدة الدرقية السيروتونين في الدماغ التي كتبها Hatterer pathways.50،60،61 وآخرون. كدولة الذي يحدث عندما لا يعبر T4 النظامية بسهولة في brain.62 يتم تصنيعه نشط الغدة الدرقية T3 في هرمون الدماغ عن طريق typeII الدماغ تحويل 5'-نازعة يود من T4 إلى T3.53،63 الخلايا العصبية في الدماغ وبالتالي تعتمد على إمدادات جاهزة من T4. الضفيرة المشيمية من الدماغ تنتج transthyretin (TTR)، وهو بروتين النقل التي تربط T4 وتنقلها عبر حاجز السائل الشوكي الدماغي الدم إلى brain.63 وdownregulated Transthyretin بشكل كبير في السائل الدماغي الشوكي (CSF) من مرضى الفصام مقابل صحية controls.64 هذا يشير إلى أن مرضى الفصام تفتقر إلى كميات كافية من T4 في الدماغ. دون T4 الكافي، تظل خلايا الدماغ للفراش لا تسبب الأيض، وهذا قد، من بين أمور أخرى، والحد من التوليف العصبي وتعكر صفو تنظيم الدوبامين، بافراز، والسيروتونين.
هوانغ وآخرون. تشير إلى أن انخفاض CSF transthyretin قد تكون مفيدة والعلامات البيولوجية للتشخيص المبكر للschizophrenia.65 أيضا من الفائدة هو حقيقة أن الرصاص قد ارتبط في الحد من CSF transthyretin في humans.14،15 انخفاض transthyretin CSF وينظر أيضا في الاكتئاب و propensity.66،67 الانتحار العديد من مرضى الفصام ومريض بالاكتئاب الانتكاس عندما وظيفة الغدة الدرقية drops.21
يمكن لمستويات الغدة الدرقية الدموية المحيطية تكون طبيعية في سياق الغدة الدرقية الدماغ. T4 إلى T3 التحويل عن طريق typeII الدماغ 5'-نازعة يود يمكن تمنعها cortisol.68،69 هذا أمر مهم لأن مستويات الكورتيزول هي مرتفعة عادة في مرضى الفصام، وخصوصا أثناء الإجهاد. الكورتيزول هو هرمون الإجهاد الكظرية، وخلال فترات التوتر، فإننا نميل إلى الحفاظ على الطاقة عن طريق إيقاف إنتاج هرمون الغدة الدرقية.
المضادة للthyrodal أدرينوكروم
أدرينوكروم هو كينون والعديد من الجزيئات في هذه الفئة هي معاداة الغدة الدرقية. في الفصام، وإمدادات جاهزة من الأدرينالين أكسدة قد تكون مسؤولة عن حل وسط الغدة الدرقية. أدرينوكروم لديه القدرة على إحداث الاكسدة وتغييرات وظيفية في أنسجة الغدة الدرقية وmetabolism.70-78 الطرفية ومن غير المعروف إلى أي درجة أدرينوكروم أضرار الغدة الدرقية. يقترح Skoliarova أن تغييرات وظيفية يمكن أن يستدل من "تدهور" الهيكلي للغدة الدرقية والغدة النخامية من مرضى الفصام المزمن تشريحها 20 دقيقة إلى 5 ساعات بعد mortem.79-
علاج الغدة الدرقية
وهناك بعض الدراسات ملحوظة الإبلاغ عن فعالية المعلقة للعلاج الغدة الدرقية في الفصام الحاد والمزمن. دراسة من قبل دانزيجر ذكرت في عام 1958، وأظهرت أن 100 يوما من مداوي على النحو الأمثل الغدة الدرقية أو هرمون الغدة الدرقية المجفف مع-B معقدة تؤدي إلى الشفاء التام من 54 (45٪) من 80 schizophrenics.80 العشرين لل80 مريضا أعطيت العلاج الغدة الدرقية وحدها في حين أعطيت 60 من 80 مريضا الغدة الدرقية بالإضافة إلى صدمة (ECT) العلاج. خمسة عشر (75٪) من 20 مريضا إعطاء علاج الغدة الدرقية تعافى تماما و، 39 (65٪) من 60 مريضا إعطاء علاج الغدة الدرقية بالإضافة إلى ECT تعافى تماما. من 15؛ اثنين كانت مريضة لمدة 60 أشهر أو أكثر، وكان اثنان المريضة 24-59،9 أشهر، ثلاثة منهم المرضى 12-23،9 أشهر، وهما كانت مريضة 12-23،9 أشهر، والستة كانوا المريضة أقل من 6 أشهر. من 39؛ ستة كانت مريضة لمدة 60 أشهر أو أكثر، خمسة منهم المرضى 24-59،9 أشهر، خمسة منهم المرضى 12-23،9 أشهر، ستة أشهر كانت مريضة 12-23،9، و 17 مريضا كانوا أقل من ستة أشهر. بعد التفريغ، وكانت نسبة حدوث انتكاسة صغيرة جدا مع العلاج الصيانة التي حافظت على معدل الأيض القاعدي (BMR) في الاختيار. وقد تم تعريف الشفاء التام مناسب؛ وهذا هو، ويجري "، والعودة إلى مكان السابقين في المجتمع / الاحتلال وقبلت كذلك من قبل العائلة والأصدقاء وزملاء العمل خالية من الأعراض. التكهن من 80 مريضا في بداية الدراسة كان "غير واعدة عموما" كما كانت صهر العلاج إلى العلاج بالصدمات الكهربائية، التحليل النفسي، والعلاج النفسي (كانت كلها أعصاب ساذجة).
مطلوب العديد من 80 مرضى الفصام ذكرت دانزيجر جرعات عالية من الغدة الدرقية المجفف (128 إلى 1280mg) أو هرمون الغدة الدرقية راسمي (1-9mg). من 54 مريضا أن تعافى مع العلاج الغدة الدرقية أو الغدة الدرقية بالإضافة إلى العلاج بالصدمات الكهربائية، فقط 4 640mg المطلوبة أو أكثر من الغدة الدرقية المجفف، وفقط 2 المطلوبة حتى 4mg من هرمون الغدة الدرقية. هذه الجرعات ربما كان مطلوبا لمكافحة أدرينوكروم من التأثيرات الأيضية لمكافحة الغدة الدرقية، وللتعويض عن نقص وسائل النقل T4 من CSF إلى الدماغ ('الغدة الدرقية الدماغ). هوسكينز وغيرها تقريرا عن التسامح من مرضى الفصام لجرعات أعلى من الغدة الدرقية المجفف من تلك المستخدمة من قبل Danziger.81،82 لتمكين نتائج العلاج جيدة، يتم رفع BMR إلى المستوى الذي من المرجح يحسن من وظيفة وإنتاج الأنزيمات في الجهاز التنفسي في cerebrum.83 في دراسة دانزيجر، وكان الحالات الحلقة الأولى-أفضل استجابة إلا أن ثلث الحالات المزمنة (5 سنوات زائد بعد ظهور) بتجربة التعافي الكامل أيضا.
دراسة فعالية مزدوجة التعمية التي أبلغ عنها Lochner وآخرون. في عام 1963 استخدمت T3 (L-ثلاثي يودوثيرونين) العلاج في التجربة التي استمرت ستة أسابيع على 30 مرضى الفصام المزمن الذكور ثماني سنوات زائد أوقفت المهدئات النموذجية بعد onset.84 المنصوص عليها في ذلك الوقت في فترة تغسل عدة أسابيع قبل العلاج. أدرجت المرضى إذا كانوا التسامح الانسحاب دون اظهار السلوك العدواني. تم تعيين 15 شخصا عشوائيا إلى مجموعة الغدة الدرقية و15 شخصا آخر لمجموعة المراقبة وهمي. كان الدم الحمراء امتصاص الخلايا للI131-T3 الطبيعي لجميع المواد الدراسية في الأساس. كانوا السواء الدرقي وفقا لاختبارات الدم. تلقت مجموعة العلاج 50mcg من محاولة T3 لمدة أسبوع، ثم محاولة 100mcg (200mcg يوميا) لمدة ستة أسابيع.
في هذه الفترة علاج قصيرة، سبعة من أصل 15 مريضا عولجوا T3 استجاب بشكل جيد للغاية. وكانوا قد تحسن النشاط الحركي، أداء العمل، والعفوية، ومؤانسة المنطقي التفكير / ذات الصلة. ذكرت بعض كانوا "أكثر حيوية" ويمكن "أعتقد أن أفضل". تحسن المزاج وأظهروا اهتماما في بيئتهم. أظهروا تحسن في الوظائف التنفيذية. وأعرب بعض "خطط للمستقبل" وأراد أن زيارة الأقارب، والعودة إلى العمل واستئناف العلاقات الأسرية خارج المستشفى. خمسة من 15 مريضا لديه بعض المتفاقمة. وكان اثنان من هؤلاء المرضى خمسة استجابة وتعاون مع عموما أفضل المزاج، ولكن عرضت الهلاوس والضلالات التي كانت مكبوتة، وكانت متوترة، وضيق الصدر، وثرثار. اثنان آخران من هؤلاء المرضى خمسة أصبحت غير conversive ومتوترة مع سحنة ملثمين وتخلف حركي. وكان آخر هؤلاء المرضى خمسة أصبحت غير متماسكة، وتعكر المزاج، والمتفجرات مع زيادة الهلوسة والاوهام، والنشاط. الثلاثة المتبقين من 15 من ذوي الخبرة أي تغيير. عادت جميع مرضى الفصام إلى حالتها السابقة بعد فترة وجيزة من التوقف عن العلاج. تم تكرار الدراسة Lochner من قبل Scheuing وفلاتش مع الفوج نفسه و، وهو إجماع من النتائج كان determined.85 النتائج مع T3 مثيرة للإعجاب عند النظر في مدة العلاج قصيرة، والإزمان من الفوج، والفشل في تنفيذ استراتيجية الجرعات المثالية . جرعة من 200mcg من T3 قد تكون مرتفعة للغاية بالنسبة لأولئك المرضى الذين تتفاقم في إعطاء ستة أسابيع الإطار الزمني للدراسة. على العكس من ذلك، 200mcg قد لا يكون جرعة عالية بما فيه الكفاية بالنسبة لأولئك المصابين بالفصام التي لم تستجب. لمعرفة هذا البلاغ لم يتم التحقيق بشكل كامل على استخدام T3 في الحلقة الأولى-الفصام.
تقارير هوفر أيضا على 12 مرضى الفصام العلاج على حمض النيكوتينيك ومداوي على النحو الأمثل thyroid.71 المجفف من بين 11 مريضا أن الانتهاء من العلاج، وتسعة استفادت. ستة من أصل تسعة كانت تتحرك نحو الانتعاش السريع وتحسنت كثيرا. والثلاثة المتبقية تم تحسين يتفق مع زيادة جرعة من الغدة الدرقية المجفف. متوسط ​​جرعة الصيانة الغدة الدرقية المجفف كان على 300mg يوميا.
كما أدرينوكروم المغذيات الحد، فيتامين B3 و C تلعب دورا رئيسيا في الحد من الاكسدة على الغدة الدرقية. هذا الرابط الغدة الدرقية قد يفسر جزئيا لماذا فيتامين B3 و C العائد هذا النجاح جيدة في العلاج. وكملاحظة أخيرة على وظيفة الغدة الدرقية، ويمكن اختبار الدم يساعد يستبعد دولة تعمل فرط نموذجية من قبر في Disease.58 القبر، وفي مرحلته النشطة، هو حالة من فرط الوظيفة الدرقية والنباتات هي مفيدة جدا في تهدئة وظيفة الغدة الدرقية ومنع عملية جراحية والتشعيع. في الدول الغدة الدرقية منخفضة، والتدخلات النباتية مفيدة جدا للمساعدة في دعم واستعادة الغدة الدرقية وتحويل الطرفية.
نظرة عامة
الرقم 1 هو التخطيطي من العوامل المسببة الرئيسية لمرض انفصام الشخصية. البحوث الحديثة تؤكد باستمرار أن هذه العوامل مهمة لالفيزيولوجيا المرضية الفصام. هذا هو السبب، لدعم العمل الدكتور هوفر الأصلي، ونحن الآن نرى مستقبلات النياسين أسفل للوائح في القشرة الحزامية الأمامية من schizophrenics.86 قائمة التقييمات والعلاجات الموصوفة هنا ليست شاملة، ولكن تمثل الاعتبارات الأساسية للعلاج التكميلية المثلى الفصام. معالجة الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة يمكن تنفيذها بأمان كمساعد للعلاج النفسي التقليدي. مرضى الفصام تعامل مع التغييرات الإيجابية تجربة الطب الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة. ويستند ردا على درجة شدة ومدة المرض. ونحن نرى مرضى الفصام الذين كانوا المرضى لمدة عام أو اثنين من الذين يبدأون الاستجابة في غضون أسابيع. مرضى الفصام المرضى أكثر من 5 سنوات أقل استجابة في البداية ولكن، وتحسين الرعاية على المدى الطويل. تدهور المرضي للأنسجة المخ في الفصام يجب أن يدفعنا إلى استخدام العلاج الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة للحفاظ على الاكسدة في الخليج. ضرورة الفحص المبكر والتدخل المبكر مهم لكلا الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة والعلاج النفسي التقليدية. في الحالات الحلقة الأولى، وهو مزيج من الغدة الدرقية المجفف (أو T3-SR)، فيتامين B3، وفيتامين C قد أفضل برنامج الكشف المبكر عن التدخل وضعت من أي وقت مضى. وكانت العلاجات التكميلية للفصام في عمل منذ 1930s. وهناك حاجة إلى دراسة نتائج كبيرة لمقارنة فعالية العلاج الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة مقابل أدوية الأمراض النفسية. معالجة الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة يجب أن تلعب دورا رئيسيا في تعميم الرعاية الصحية النفسية ومرضى الفصام / الأسر التعبير باستمرار عن رغبتهم في أن تكاليف الرعاية الصحية العقلية التقليدية happen.87،88 باهظة بالمقارنة مع تكاليف العلاج الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة والقدرة على تحسين نوعية الحياة ينبغي تمكين الممارسين لتكون صامدة في معالجة biochemistry.89 الأساسية الكامنة
الشكل 1. الفصام: ملخص العوامل المسببة
المراجع
1. كيلي G: الأيض المحيطي من هرمونات الغدة الدرقية: مراجعة. Altern ميد القس، 2000؛ 5 (4): 306-333.
2. آشنر M، شيريان MG، كلاسين CD، وآخرون: Metallothioneins في الدماغ دور في علم وظائف الأعضاء وعلم الأمراض. Toxicol تطبيق ورقة Pharmacol 1997؛ 142 (2): 229-242.
3. براباكاران S، Swatton JE، ريان MM، توري EF، وآخرون: ضعف الميتوكوندريا في الفصام: الدليل على الأيض في المخ للخطر والاكسدة. مول الطب النفسي، 2004؛ 9 (7): 684-697، 643.
4. ياو JK، ريدي RD، فان كامن أكدوا DP: الضرر التأكسدي وانفصام الشخصية: لمحة عامة عن الأدلة وآثاره العلاجية. CNS المخدرات، 2001؛ 15 (4): 287-310.
5. KUNERT HJ، نورا C، هوف P: نظريات اضطرابات الوهمية. تحديث والمراجعة. علم النفس المرضي، 2007؛ 40 (3): 191-202.
6. وولف TL، Kotun J، ميادور-ودروف JH: النحاس البلازما، والحديد، سيرولوبلازمين والنشاط ferroxidase في الفصام. Schizophr الدقة، 2006؛ 86 (3/1): 167-171.
7. ستانلي PC، Wakwe VC: المعادن النزرة السامة في المرضى المصابين بأمراض عقلية. النيجر الدراسات ميد J، 2002؛ 9 (4): 199-204.
8. Wallwork JC: الزنك والجهاز العصبي المركزي. بروغ الغذاء نوتر الخيال العلمي، 1987؛ 11 (2): 203-247.
9. عبادي M، ايفرسن PL، هاو R، وآخرون: التعبير وتنظيم metallothionein الدماغ. نوروتشيم كثافة العمليات، 1995؛ 27 (1): 1-22.
10. Chimienti F، E جوردان، FAVIER A، وآخرون: المقاومة الزنك يضعف حساسية لالاكسدة في خلايا هيلا: الحماية من خلال metallothioneins التعبير. الحرة راديتش بيول ميد، 2001؛ 31 (10): 1179-1190.
11. آشنر M: إن أهمية وظيفية من metallothioneins الدماغ. FASEB J، 1996؛ 10 (10): 1129-1136.
12. غوير RA: التغذية وسمية المعادن. صباحا J كلين نوتر، 1995؛ 61 (3 الملحق): 646S-650S.
13. بهيجة LM، قطب NA، شرم Dessoukey EA: المتلازمات العصبية التي تنتجها بعض المعادن السامة واجهت صناعيا أو بيئيا. Z Ernahrungswiss، 1978؛ 17 (2): 84-88.
14. تشنغ W، لو YM، لو غراي، وآخرون: Transthyretin، هرمون الغدة الدرقية، والبروتين في السائل النخاعي الإنسان ملزم الريتينول: تأثير التعرض للرصاص. Toxicol الخيال العلمي، 2001؛ 61 (1): 107-114.
15. تشنغ W، Blaner WS، تشاو Q: تثبيط بسبب الرصاص من إنتاج وإفراز transthyretin في الضفيرة المشيمية: علاقته النقل هرمون الغدة الدرقية في حاجز الدم-CSF. Toxicol تطبيق ورقة Pharmacol، 1999؛ 155 (1): 24-31.
16. ونزل KG، Pataracchia RJ: هدية للأرض إلى الطب: المعادن في الصحة والمرض. ألتون، أونتاريو. KOS النشر. 2005.
17. Rajanna B؛ هوبسون M: تأثير الزئبق على امتصاص [3H] الدوبامين و[3H] بافراز التي كتبها synaptosomes دماغ الفئران. Toxicol بادئة رسالة، 1985؛ 27 (1-3): 7-14.
18. فوستر HD: ما الذي يسبب حقا مرض الزهايمر؟ 2004. (PDF في http://www.hdfoster.com)
19. Rigobello MP، سكوتاري G، R بوسكولو، وآخرون: الأكسدة من الأدرينالين ومشتقاته التي كتبها S-nitrosoglutathione. اكسيد النيتريك، 2001؛ 5 (1): 39-46.
20. جونسون S: تراكم المغذيات الدقيقة ونضوب في الفصام والصرع، ومرض التوحد ومرض باركنسون؟ ميد الفرضيات، 2001؛ 56 (5): 641-645.
21. هاينريش TW، Grahm G: الغدة الدرقية كما عرض الذهان: الوذمة المخاطية الجنون يزار. العناية متزمت رفيق J كلين الطب النفسي، 2003؛ 5 (6): 260-266.
22. غوبتا P، كار A: الكادميوم التي يسببها الخلل في الغدة الدرقية في الدجاج: نوع الكبدي I iodothyronine النشاط 5'-monodeiodinase ودور بيروكسيد الدهون. شركات الكيميائية الحيوية الفيزيولوجيا C Pharmacol Toxicol Endocrinol، 1999؛ 123 (1): 39-44.
23. غوبتا P، كار A: دور حامض الاسكوربيك في يسببها الكادميوم الخلل في الغدة الدرقية وبيروكسيد الدهون. J تطبيق ورقة Toxicol، 1998؛ 18 (5): 317-320.
24. Chaurasia SS، كار A: تأثيرات وقائية من فيتامين E ضد الناجم عن الرصاص تدهور غشاء المرتبطة نوع-I iodothyronine 5'-monodeiodinase (5'DI) النشاط في ذكور الفئران. علم السموم، 1997؛ 124 (3): 203-209.
25. Barregård L، لندستدت G، شوتز، وآخرون: وظيفة الغدد الصماء في الزئبق يتعرض العمال الكلور القلوي. OCCUP البيئى ميد، 1994؛ 51 (8): 536-540.
26. فايفر CC، برافرمان ER: الزنك، والدماغ والسلوك. بيول الطب النفسي، 1982؛ 17 (4): 513-532.
27. Noseworthy MD، براي TM: نقص الزنك يؤدي إلى تفاقم الخسائر في الدم في الدماغ سلامة حاجز الناجم عن فرط التأكسج تقاس التصوير بالرنين المغناطيسي الحيوي. بروك شركة نفط الجنوب إكسب بيول ميد، 2000؛ 223 (2): 175-182.
28. مارز RB: التغذية الطبية من مارز. بورتلاند، OR. اومني برس. 1997.
29. ليفين J، ستال Z، سيلا BA، وآخرون: استراتيجيات الحد من الهموسيستين تحسين أعراض الفصام المزمن في مرضى مع hyperhomocysteinemia. بيول الطب النفسي، 2006؛ 60 (3): 265-269.
30. Deijen JB، فان دير بيك EJ، Orlebeke JF، وآخرون: فيتامين B-6 مكملات لدى الرجال المسنين: تأثيرات على المزاج والذاكرة والأداء والجهد العقلي. علم الأدوية النفسية (بيرل)، 1992؛ 109 (4): 489-496.
31. ليرنر V، J بيرغمان، Statsenko N، وآخرون: فيتامين B6 في العلاج الحاد الناجم عن تعذر الجلوس ذهان: مزدوجة التعمية، دراسة عشوائية، وهمي تسيطر عليها. J كلين الطب النفسي، 2004؛ 65 (11): 1550-1554.
32. ليرنر V، Kaptsan A، C Miodownik، وآخرون: فيتامين B6 في علاج خلل الحركة المتأخر: دراسة سلسلة من الحالات الأولية. كلين Neuropharmacol، 1999؛ 22 (4): 241-243.
33. Sandyk R، بارديشي R: البيريدوكسين يحسن الرعاش المخدرات التي يسببها والذهان في مريض الفصام. الباحث J Neurosci، 1990؛ 52 (4/3): 225-232.
34. ونزل KG: الجزيئات الصحيحة بالكميات الصحيحة لعلاج الصحة العقلية: أدوار نقص السكر في الدم، Pyrroluria والهستامين الاضطرابات. 2000 المؤتمر السنوي أبريل الغذائية الطب اليوم 29. فانكوفر، BC.
35. جاكسون JA، ريوردان HD، Neathery S، وآخرون: حالة من المركز: البولية بيرول في الصحة والمرض. J Orthomol ميد، 1997؛ 12 (2): 96-98.
36. إيدلمان E: العلاج الطبيعي لمرض الفصام: مجموعة من طرق التغذية. يوجين، OR. كتب لسان الثور. 1996.
37. هوفر A: الفصام: دفاع التطوري ضد الإجهاد الشديد. J Orthomol ميد، 1994؛ 9 (4): 205-221.
38. فايفر CC: العقلية وعنصري المغذيات. كنعان الجديدة، CN. كيتس النشر. 1975.
39. Sohler A، E Holsztynska، فايفر CC: اختبار فحص السريع لPyroluria. مفيدة في التفريق بين الفئات السكانية الفصام. Orthomol Psychiat، 1974؛ 3: 273-279.
40. فايفر CC، ايلييف V: Pyrroluria، عامل البنفسجي البولية، ويسبب نقص المزدوج للB6 والزنك في مرضى الفصام. بنك الاحتياطي الفيدرالي بروك، 1973؛ 32: 276.
41. Sohler A، R بيك، نوفل JJ: عامل البنفسجي إعادة تحديدها كما 2،4-ثنائي ميثيل-3-ethylpyrrole وتأثير مهدئ على الجهاز العصبي المركزي. الطبيعة، 1970؛ 228 (278): 1318-1320.
42. ماكغينيس WR، Audhya T، والش WJ، وآخرون: بالتمييز عامل البنفسجي، جزء 1. العلاجات البديلة، 2008 (مارس / أبريل)؛ 14 (2): 40-50.
43. ميلو AA، ميلو MF، نجار LL، وآخرون: تحديث على التوتر والاكتئاب: دور المهاد، الغدة النخامية، الغدة الكظرية (HPA) المحور. القس براس Psiquiatr 2003؛ 25 (4): 231-238.
44. عبد اللطيف HD، أشرف AP: قصور الغدة الدرقية دون السريري عكسها في وجود قصور الغدة الكظرية. Endocr تطبيقي، 2006؛ 12 (5): 572.
45. Candrina R، Giustina G: المرض وكورتيكوستيرويد عكسها الغدة الدرقية أديسون. J Endocrinol انفست، 1987؛ 10 (5): 523-526.
ويرتبط انخفاض التسامح الحرارة مع ضعف محور hypothalamo-النخامية، الغدة الكظرية: 46. ميشال V، Peinnequin A، ألونسو، وآخرون. علم الأعصاب، 2007؛ 147 (2): 522-531.
47. Ritsner M، مايان R، Gibel A، وآخرون: الارتفاع من الكورتيزول / نسبة ديهيدرو في مرضى الفصام. يورو Neuropsychopharmacol، 2004؛ 14 (4): 267-273.
48. Swigar ME، Kolakowska T، كوينلان DM: مستويات الكورتيزول البلازما في حالات الاكتئاب والاضطرابات النفسية الأخرى: دراسة للمرضى النفسيين اعترف حديثا. Psychol ميد، 1979؛ 9 (3): 449-455.
49. كونتريراس F، Menchon JM، Urretavizcaya M، وآخرون: الاختلافات الهرمونية بين ذهاني وغير ذهاني الاكتئاب السوداوي. J تؤثر Disord، 2007؛ 100 (1-3): 65-73.
50. باور M، لندن ED، سيلفرمان DH، وآخرون: الغدة الدرقية والدماغ وتعديل المزاج في الاضطرابات العاطفية: رؤى من الأبحاث الجزيئية والتصوير الوظيفي للدماغ. Pharmacopsychiatry 2003؛ 36 ملحق 3: S215-S221.
51. McGaffee J، بارنز MA، ليبمان S: عروض النفسية الغدة الدرقية. صباحا فام الطبيب، 1981: 23 (5): 129-133.
52. جاكسون IM: المحور الغدة الدرقية والاكتئاب. الغدة الدرقية، 1998؛ 8 (10): 951-956.
53. أوبنهايمر JH، برافرمان جنيه، توفت، وآخرون: A الجدل العلاجي. الغدة الدرقية العلاج الهرموني: متى وماذا؟ J كلين Endocrinol متعب، 1995؛ 80 (10): 2873-2883.
54. يستفال SA: عروض غير عادية من الغدة الدرقية. صباحا J ميد الخيال العلمي، 1997؛ 314 (5): 333-337.
55. Heitman B، ايريزاري A: الغدة الدرقية: الشكاوى الشائعة، محير التشخيص. ممرضة تطبيقي، 1995؛ 20 (3): 54-60.
56. شيفر RB، برينتس RA، بوند JH: عبور الجهاز الهضمي في أمراض الغدة الدرقية. أمراض الجهاز الهضمي، 1984؛ 86 (5 قروش 1): 852-855.
57. عثمان SS، القادر KA، حسن J، وآخرون: انتشار عالية وظيفة الغدة الدرقية اختبار تشوهات في الفصام المزمن. مجلة الاسترالي والنيوزيلندي للطب النفسي، 1994؛ 28: 620-624.
58. روكا RP، بلاكمان MR، Ackerley SM، وآخرون: الارتفاعات هرمون الغدة الدرقية أثناء المرض النفسي الحاد: العلاقة مع شدة والتمييز من فرط نشاط الدرق. أبحاث الغدد الصماء، 1990؛ 16 (4): 415-447.
59. لوم SM، Nicoloff JT، CA سبنسر، وآخرون: آلية الأنسجة الطرفية لصيانة القيم ثلاثي يودوثيرونين المصل في دولة هرمون الغدة الدرقية نقص في الرجل. J كلين استثمر، 1984؛ 73 (2): 570-575.
60. هادو JE، Palomaki GE، ألان WC، وآخرون: قصور الغدة الدرقية الأمهات خلال فترة الحمل والتنمية العصبية اللاحقة للطفل. ن ي ميد، 1999؛ 341 (8): 549-555.
61. بروير A، مورس DC، انس MC، وآخرون: تفاعلات الهالوجينات العضوية الثابتة البيئية مع نظام هرمونات الغدة الدرقية: الآليات والعواقب المحتملة على صحة الإنسان والحيوان. Toxicol إنديانا الصحة، 1998؛ 14 (1-2): 59-84.
62. Hatterer JA، هربرت J، هيداكا C، وآخرون: transthyretin CSF في المرضى الذين يعانون من الاكتئاب. صباحا J الطب النفسي، 1993؛ 150 (5): 813-815.
63. شرايبر G: الأدوار التطورية والتكاملية للtransthyretin في هرمون الغدة الدرقية التوازن. J Endocrinol، 2002؛ 175 (1): 61-73.
64. وان C، Y يانغ لى H، وآخرون: التقلبات ناقلات ريتينويد التعبير في سوائل الجسم لمرضى الفصام. J بروتيوم الدقة، 2006؛ 5 (11): 3213-3216.
65. هوانغ JT، Leweke FM، أوكسلي D، وآخرون: المؤشرات الحيوية المرض في السائل النخاعي من المرضى الذين يعانون من الذهان أول ظهور المرض. بلوس ميد، 2006؛ 3 (11): e428.
66. سوليفان GM، مان JJ، Oquendo MA، وآخرون: منخفضة النخاعي مستويات transthyretin السوائل في الاكتئاب: الارتباطات مع التفكير في الانتحار وانخفاض وظيفة السيروتونين. بيول الطب النفسي، 2006؛ 60 (5): 500-506.
67. سوليفان GM، Hatterer JA، هربرت J، وآخرون: مستويات منخفضة من transthyretin في CSF من مرضى الاكتئاب. صباحا J الطب النفسي، 1999؛ 156 (5): 710-715.
68. Hidal JT، كابلان MM: تثبيط هرمون الغدة الدرقية نوع 5'-II إزالة اليود في خلايا المشيمة البشرية المستزرعة التي كتبها الكورتيزول والأنسولين، 3، 5'-أحادي فسفات الأدينوزين الحلقي، والزبدات. الأيض، 1988؛ 37 (7): 664-668.
69. فيسر TJ، ليونارد JL، كابلان MM، وآخرون: دليل الحركية مما يوحي آليتين لiodothyronine 5'-إزالة اليود في الفئران القشرة المخية. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية، 1982؛ 79 (16): 5080-5084.
70. فوستر HD: ما الذي يسبب حقا مرض الفصام؟ 2003. (قوات الدفاع الشعبي في http://www.hdfoster.com)
71. هوفر A: الغدة الدرقية ومرض انفصام الشخصية. J Orthomol ميد، 2001؛ 16 (4)؛ 205-212.
72. انجر P، Földes O: تأثير الأدرينالين على إفراز المرارة من triiodothyronines في الفئران بوساطة ألفا 1-adrenoceptors والمتعلقة تثبيط 5'-monodeiodination في الكبد. J Endocrinol انفست، 1988 (يوليو-أغسطس)؛ 11 (7): 471-476.
73. نعمان A، T كامينسكي، Herbaczyńska-سيدرو K: في الجسم الحي والآثار في المختبر من الأدرينالين على تحويل هرمون الغدة الدرقية لثلاثي يودوثيرونين وعكس ثلاثي يودوثيرونين في الكبد الكلب والقلب. يورو J كلين استثمر، 1980 (يونيو)؛ 10 (3): 189-192.
74. Ceremuzyński L، Herbaczyńska-سيدرو K، Broniszewska-Ardelt B، وآخرون: الأدلة على تأثير ضار من الأدرينالين التي غرست للكلاب صحية في جرعات تقليد إفراز عفوية بعد انسداد الشريان التاجي. Cardiovasc الدقة، 1978 (مارس)؛ 12 (3): 179-189.
75. مايان ML، Ingbar SH: آثار ادرينالين على اليود والتمثيل الغذائي في خلايا الغدة الدرقية وسيط معزولة. أمراض الغدد الصماء، 1970 (سبتمبر)؛ 87 (3): 588-595.
76. هوفر A، أوزموند H: والمهلوسات. اضغط الأكاديمية، نيويورك، 1967.
77. Hupka S، دومون JE: في المختبر تأثير الأدرينالين والأمينات الأخرى على الجلوكوز الأيض في الغدة الدرقية الخراف، القلب، الكبد والكلى والخصيتين شرائح. Pharmacol الكيميائية الحيوية، 1963 (سبتمبر)؛ 12: 1023-1035.
78. Pastan I، الرنجة B، P جونسون، وآخرون: دراسات على الآلية التي ادرينالين يحفز أكسدة الجلوكوز في الغدة الدرقية. J بيول كيم، 1962؛ 237 (2): 287-290.
79. Skoliarova NA. [التشكل من نظام الغدد الصماء في الفصام وفقا لنتائج تشريح الجثة في وقت مبكر (النظام النخامية، الغدة الدرقية)]. زكية Nevropatol Psikhiatr ايم SS Korsakova، 1975؛ 75 (7): 1045-1053. (مجردة فقط)
80. دانزيجر L: علاج الغدة الدرقية من الفصام. ديس NERV SYST، 1958؛ 19 (9): 373-378.
81. هوسكينز RG، النائم FH: العامل الغدة الدرقية في الخرف مبتسر. صباحا J Psychiat، 1930: 87: 411-432.
82. هوسكينز RG، والش A: استهلاك الأوكسجين ("معدل الأيض بصل") في الفصام: II. التوزيع في 214 حالة. AMA القوس Neurol Psychiat 1932؛ 28: 1346-1364.
83. دانزيجر L، Kindwall JA: علاج الغدة الدرقية في بعض الاضطرابات النفسية. ديس NERV SYST 1953؛ 14 (1): 3-13.
84. Lochner KH، Scheuing MR، فلاتش FF: تأثير L-ثلاثي يودوثيرونين على مرضى الفصام المزمن. اكتا Psychiatr Scand، 1963؛ 39: 413-26.
85. Scheuing MR، فلاتش FF: تأثير L-ثلاثي يودوثيرونين على مرضى الفصام المزمن. صباحا J Psychiat، 1964 (ديسمبر)؛ 121: 594-595.
86. ميلر CL، دولاي JR: وانخفض النياسين مستقبلات HM74A عالية تقارب في القشرة الحزامية الأمامية من المصابين بالفصام. الدماغ الدقة بول، 2008؛ دوى: 10.1016 / j.brainresbull.2008.03.015. (في الصحافة، وإثبات دون تصحيح، وهي متاحة على الانترنت 22 أبريل 2008)
87. زاميت S، لويس S، Gunnell D، وآخرون: الفصام وعيوب الأنبوب العصبي: مقارنات من وجهة نظر وبائية. Schizophr بول، 2007 يوليو. 33 (4): 853-858.
88. Regland B: الفصام والتمثيل الغذائي وحيدة الكربون. بروغ Neuropsychopharmacol بيول الطب النفسي، 2005 سبتمبر. 29 (7): 1124-1132.
89. Rössler W، Salize HJ، فان السراج J، وآخرون: حجم عبء مرض الفصام والاضطرابات الذهانية. يورو Neuropsychopharmacol، 2005؛ 15 (4): 399-409.


http://www.alternativementalhealth.c...view-part-one/


 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #25  
قديم 10-19-2015, 11:14 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي الفئران التي تفتقر إلى الوحدة الفرعية β 3 من GABA A مستقبلات لديهم الصرع النمط الظاهري والعديد من الخصائص السلوكية للAngelman متلازمة

 

http://www.jneurosci.org/content/18/20/8505.full


https://translate.googleusercontent....c1mWfBxD69Mwtw



متلازمة أنجلمان (AS) هو اضطراب النمو العصبي الشديد الناتج عن حذف / طفرة في الكروموسوم الأمهات 15q11-13. لم يتم التعرف على الجينات في 15q11-13 المساهمة في مجموعة كاملة من النمط الظاهري السريرية بشكل كامل. وتبحث هذه الدراسة ما إذا كانت الخسارة أو انخفاض في GABA A مستقبلات β 3 الوحيدات (GABRB3) الجينات، الموجودة داخل المنطقة AS الحذف، يمكن أن تسهم في شدة الشاملة للAS. تعطيل الجين gabrb3 في الفئران تنتج تشوهات الكهربي، والمضبوطات، والسلوك التي توازي تلك التي ظهرت في AS. أظهرت المضبوطات التي لوحظت في هذه الفئران لمحة الاستجابة الدوائية للأدوية المضادة للصرع مماثلة لتلك التي لوحظت في AS. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت هذه الفئران التعلم والذاكرة العجز، المهارات الحركية الفقيرة على مهمة المتكررة، وفرط النشاط، ودورة بقية النشاط المضطربة، ويضم كل مشتركة بين AS. فقدان احد الجينات، gabrb3، في هذه الفئران هي كافية للتسبب الصفات المظهرية التي ميزت التشابه في المظاهر السريرية لAS، مشيرا إلى أن التعبير ضعف من الجين GABRB3 في البشر ربما يسهم في النمط الظاهري الشامل لمتلازمة أنجلمان. واحد على الأقل الجينات الأخرى، وE6 المرتبطة بالبروتين بتحول البروتين يغاز (UBE3A) الجين، وقد تورط في AS، لذلك يبقى المساهمة النسبية للجين GABRB3 وحدها أو بالاشتراك مع جينات أخرى تنشأ.
تقديم


وتتميز متلازمة أنجلمان (AS) التي تخلف عقلي شديد، والصرع، وفرط النشاط، اضطرابات النوم، اتناسق السيارات، والشذوذ القحفي (وليامز وآخرون، 1995). الإصابة AS هو 1: 10،000 ولادة (بيترسن وآخرون، 1995.). على الرغم من أن النمو البدني تقدم عادة نسبيا، يتم القبض العقلية والنمو الحركي على نحو مستوى البالغ من العمر 2. من شدة متلازمة الكلاسيكية في تناقض واضح مع أمراض الأعصاب معتدل نسبيا ينظر في AS (كيرياكيدس وآخرون، 1992).
بسبب تعقيد الجيني للAS، فإنه ليس من الواضح ما إذا كان كامل AS النمط الظاهري سببه خلل جيني واحد. ما يقرب من 70٪ من AS الحالات تنجم عن حذف دي نوفو من 4 ميغابايت من الحمض النووي في الأمهات كروموسوم 15q11-Q13 (الربوة وآخرون، 1989. مع نقاط التوقف متسقة نسبيا) (Kuwano وآخرون، 1992.؛ كريستيان وآخرون، 1995) (الشكل 1)؛ نتيجة أخرى 5-10٪ من disomy الأب أحد الأبوين فيها كل كروموسوم 15q11-13 الأليلات من أصل الأب (مالكولم وآخرون، 1991)، و "يطبع الطفرات مركز" التي يوجد فيها نمط يطبع الأب على حد سواء الأب والأم الأليلات (Buiting وآخرون، 1995). ويعرف يطبع كما الفرق بين الوالدين والمنشأ تعبيرا محددا من بعض الجينات (نيكولز، 1993). ال 20٪ المتبقية من المشخصة سريريا AS الحالات هي "nondeletion" ولها أيا من هذه العيوب الثلاثة. مؤخرا، تم الإبلاغ عن عدة nondeletion AS الحالات أن الخسارة من وظيفة الطفرات في UBE3A الجين (الشكل 1)، مما يجعل منه مرشحا لAS (Kishino وآخرون، 1997.؛ ماتسورا وآخرون، 1997.). بترميز هذا الجين ليغاز بتحول البروتين تشارك في تدهور البروتين داخل الخلايا والمعالجة، ولكن الدور المفترض في AS لا يزال غير واضح. وعلاوة على ذلك، والدراسات السريرية لnondeletion AS الحالات، بما في ذلك الطفرات UBE3A، تكشف عن أن هؤلاء المرضى لديهم النمط الظاهري أخف من حالات الحذف، مع أقل تشوهات الكهربي (الشكل 2 وعدد قليل، إن وجدت، والمضبوطات (A) Bottani وآخرون، 1994.؛ ميناسيان وآخرون، 1998). وهكذا، على الرغم من أنه يبدو أن طفرة في جين UBE3A يمكن أن يسبب شكل خفيف من AS، فمن المحتمل أن واحدا أو أكثر من الجينات في المنطقة AS تساهم في الصرع الشديد ومجموعة كاملة من المظاهر السريرية التي لوحظت في حالات الحذف. مرشح واحد في المنطقة AS الحذف هو جين GABRB3، الذي رموز لالوحيدات β3 من GABA A مستقبلات (الشكل 1). وتورط GABA A المستقبلات في الصرع وتكون هدفا لعدة عقاقير المضادة للصرع (اولسن وAvoli، 1997). وعلاوة على ذلك، يتم التعبير عن الجينات gabrb3 (أي ما يعادل الماوس من GABRB3 الإنسان) غاية في القوارض الدماغ أثناء التطور (لوري وآخرون، 1992)، مما يشير إلى دور في نضوج علم وظائف الأعضاء الدماغي.

تين. 1.
خريطة الكروموسوم البشري 15 (أعلى، H) والماوس كروموسوم 7 (أسفل، M)، مما يدل على ترتيب الجينات UBE3A، وGABA كتلة جين مستقبلات (GABRB3، GABRA5، GABRG3)، وP الجينات. حذف كبير على الأم 15q11-13، مبين على الرسم البياني مع خط متقطع، ويحدث في غالبية probands متلازمة أنجلمان. يشار إلى المنطقة المستهدفة DNA لاضطراب في الجينات gabrb3 خروج المغلوب الماوس فوق الجينات GABRB3 (Homanics وآخرون، 1997). D15S541، SNRPN، وD15S144 هي متعددة الأشكال (CA) ن الصغرية علامات تستخدم لتحديد مدى حذف الكروموسومات في البشر. IC يمثل المنطقة التي تم العثور على "مركز يطبع". يتم عرض الجينات في الرسم البياني كما homologs الإنسان. الأرقام الموجودة على كروموسوم الماوس ترتبط إلى ما يعادل (syntenic) مناطق الكروموسومات البشرية.


تين. 2.
رسم المخ الخلفية العادية وغير العادية في كل من الإنسان والفأر. مقارنات مستيقظا EEG بين الأفراد مع فئات مختلفة من متلازمة أنجلمان البشرية والطبيعية A، عادي، الجزء الروتينية EEG على شاب يبلغ 10 سنة طبيعي مع عدم وجود المضبوطات AS - الحذف، الخلفية EEG ل-yr- 9.5 ذكر العمر، الحذف كبير AS حالة AS - عدم - الحذف، الخلفية EEG لشاب يبلغ 10 سنة، مع UBE3A الجينات الخسارة من وظيفة الطفرة. كلا AS المرضى قد ذكرت سابقا (ميناسيان وآخرون، 1998) وتحقيق توافق المعايير السريرية لAS (وليامز وآخرون، 1995). وقد تبين حالة الحذف أن يكون لها كبير الحذف اكتشاف cytogenetically في كروموسوم 15q11-13. ويؤكد هذا أيضا باستخدام الفلورسنت الموقع التهجين مع تحقيقات D15S11 وGABRB3 في. وقد أظهرت تحور الخسارة من وظيفة في حالة UBE3A التي كتبها Kishino وآخرون. (1997). تم إجراء روتيني EEG باستخدام طريقة الدولي 10-20 القطب وضعها على حد سواء AS المرضى والأطفال في العمر كعينة عادي (على الطرق، انظر ميناسيان وآخرون، 1998). يظهر أقحم الموقع من الأقطاب الكهربائية التي من خلالها اقتفاء أثر الظاهرة وقد تم الحصول على هذا الرقم F3 - C3 يشير إلى أن التيار الكهربائي من فروة الرأس القطب C3 كان طرح من القطب F3 فروة الرأس C3 - P3 يشير إلى أن الجهد من فروة الرأس القطب P3 كان طرح من فروة الرأس القطب C3 رسم المخ الخلفية منها. تتزاحم الماوس (gabrb3 + / + وgabrb3 - / -) سجلت في وقت واحد في 2 أشهر من العمر. تم وضع أقطاب كهربائية على اليمين واليسار القشرة الجدارية والإشارة إلى القطب وضعها في عظم الأنف. أسفل اثنين من آثار EEG أمثلة تمثيلية من gabrb3 - / - الماوس قبل (ب) وبعد (أ) إدارة إيثوسكسيميد (400 ملغ / كلغ). إيثوسكسيميد ألغت فعليا ارتفاعه النشبات وتطبيع الخلفية EEG.

في الآونة الأخيرة، ولدت لنا ماوس مع انقطاع المستهدفة من الجينات gabrb3. مما أدى الفئران خروج المغلوب يحمل الوفاة المبكرة بنسبة 90٪. عرض الناجين المضبوطات، والسلوك الحساسية، ومشاكل السباحة (Homanics وآخرون، 1997). الخلايا العصبية من هذه الفئران تبدي عجزا الوظيفي للGABA A مستقبلات (Krasowski وآخرون، 1998). الدراسة الحالية يميز المضبوطات، والتخطيط الكهربائي للدماغ والتعلم والذاكرة، والتنسيق الحركي، النشاط الحركي، ودورة راحة النشاط في gabrb3 خروج المغلوب الماوس، بهدف تحديد ما إذا كان هذه الميزات الفئران المعرض من الأمراض التي تصيب البشر AS .
المواد والأساليب

الفئران. C57BL / 6J (C57) و 129 / SVJ تم الحصول على (129) الفئران من مختبر جاكسون (بار هاربور، ME) في 7 أسابيع من العمر. فئرانا معدلة وراثيا لاغية متماثل gabrb3 - / -، gabrb3 متخالف +/-، ومتماثل من النوع البري gabrb3 + / + تتزاحم أنتجت ومرمزة كما هو موضح سابقا (Homanics وآخرون، 1997.). وتمت الموافقة على البروتوكولات التجريبية من قبل مكتب المؤسسات لحماية الموضوعات البحوث، لجنة البحوث الحيوانية المستشار.
المخدرات. مضادات الاختلاج اختبار تشمل إيثوسكسيميد، كلونازيبام (سيغما، سانت لويس، MO)، وحمض فالبرويك ملح الصوديوم (VPA)، وكاربامازيبين (الكيميائية الحيوية البحوث، ناتيك، MA). وتشمل مركبات إضافية اختبار GABA A ناهض 4،5،6،7-tetrahydroisozazolo [5،4- ج] pyridin-3-را (THIP)، ناهض GABA B (±) باكلوفين، حمض الهيدروكلوريك (الكيميائية الحيوية للبحوث) وGABA B خصم CGP 35348 (نوفارتس للادوية، بازل، سويسرا).
كهربية. وفي 6-8 أسابيع من العمر، تم تخدير الفئران عن طريق الحقن داخل الصفاق مع الكيتامين، حمض الهيدروكلوريك (170 ملغ / كغ، مختبرات فورت دودج، فورت دودج، IA)، والحقن العضلي مع زيلازين (5 ملغ / كغ، مايلز شركة، بعثة شوني، KA). مرة واحدة تخدير، تم زرع الفئران مع أقطاب المسمار فوق الجافية على اليمين واليسار القشرة الجدارية والقطب المرجعية في عظم الأنف. تم تأمين القطب والرصاص الانضمامات في مكان مع السائل Cranioplastic (بلاستيك واحد، رونوك، VA). أعطيت الفئران 1-2 أسابيع للتعافي من زرع جراحيا قبل سجلت رسم المخ خط الأساس. سجلت رسم المخ على كل من الفئران الذكور والإناث باستخدام العشب EEG نموذج 8 زائد (غراس-Astromed شركة الصك، كوينسي، MA).
إدارة المخدرات. تم ترميز المخدرات للتشويش على الفرد قراءة التسجيلات. كانت تدار المخدرات والمالحة وهمي للحيوانات عن طريق الحقن داخل الصفاق، وسجلت مجموعات من أربعة حيوانات في وقت واحد. تم تسجيل EEG لمدة 45 دقيقة قبل و3 ساعات بعد تناول الدواء. تم اختبار الفئران 10:30 حتي 05:30. وسمح لجميع الأدوية لمسح من القوارض مدة لا تقل عن 24 ساعة قبل تناول الدواء إضافية.
خطوة مهمة من خلال تجنب السلبية. تم تدريب الفئران واختبارها من قبل أساليب Introini-كوليسون وآخرون. (1994). تألف خطوة من خلال السلبي جهاز تجنب على شكل حوض من غرفة مضاءة (11.5 × 9.5 × 11 سم) مثبتة في غرفة مظلمة (23.5 × 9.5 × 11 سم) يحتوي على الكلمة المعدنية التي يمكن أن تقدم footshocks. باب المقصلة فصل القسمين. كانت مضاءة الغرفة مضاءة مع مصباح 0.9 candlepower. وضعت الفئران في غرفة مضاءة بشكل خافت تحتوي على جهاز ½ ساعة قبل التدريب للتأقلم مع البيئة الجديدة. وبعد ذلك وضعت كل الماوس بشكل فردي في غرفة مضاءة، التي تواجه بعيدا عن الباب إلى غرفة مظلمة، والسماح للتأقلم لمدة 1 دقيقة. عندما لوحظ الماوس لتحويل جسمها بالكامل بعيدا عن غرفة مظلمة، أثيرت الباب؛ عندما الماوس تحول بجوار بالكامل نحو غرفة مظلمة، وقد بدأ الموقت. كان تدبيرا الوقت الأولي من الوقت الذي واجه الماوس غرفة مظلمة فتح في الوقت الذي الماوس دخل بالكامل، مع جميع الكفوف الأربعة، وغرفة مظلمة. حالما دخل الفأر غرفة مظلمة وانزلق الباب الخلفي إلى مكانه، مما اثار footshock خفيفة (0.5 مللي أمبير، 60 هرتز، 2 ثانية). ثم إزالة الماوس على الفور من الغرفة، وعاد إلى قفص وطنه. وأجري اختبار الاحتفاظ بعد 48 ساعة مع الماوس مرة أخرى يجري وضعها في غرفة مضاءة وتعرض لنفس البروتوكول هو موضح أعلاه في غياب footshock. تم تعيين المهلة العلوي في 300 ثانية. تم اختبار الفئران 10:30 حتي 05:30 ومتوسط ​​(± SEM) ويحدد لكل مجموعة، وتم تحليل البيانات بواسطة ANOVA.
عتبات حساسية الألم. ألم حساسية تم تقييم من خلال قياس عتبات تتوانى-النطق-أثارت footshock (كيم وآخرون، 1991). وضعت الفئران في صندوق زجاجي (28 × 21 × 22 سم: لافاييت شركة الصك، شمال لافاييت، IN) مع الكلمة التي تتكون من 24 قضبان الفولاذ المقاوم للصدأ، 1 مم، متباعدة كل 5 مم. تلقى الفئران سلسلة من الصعود footshocks كهربائية خفيفة من خلال الكلمة الشبكة المعدنية لتحديد العتبات الحالية التي كل حيوان من شأنه أن يحمل على تتوانى في وقت لاحق استجابة النطق. تلقى كل فأر ثلاث مجموعات من 2 الصدمات ثانية في زيادات 0.05 مللي أمبير 0،0-0،5 مللي أمبير، 10 ثانية على حدة. مراقب، أعمى إلى المورثات الماوس سجل تتوانى والنطق الردود، مع سلسلة جديدة تبدأ من 0.0 مللي أمبير في أقرب وقت ملفوظ الحيوان. وقد تم الحصول على ثلاث ملاحظات لتتراجع والنطق العتبات، وكان متوسط ​​هذه لانتاج تتوانى والنطق عتبات منفصلة لكل الماوس. وقد تم تحليل البيانات إحصائيا بواسطة وحيد المتغير ANOVA.
بافلوف تكييف الخوف. تكييف الخوف بافلوف وقد ثبت سابقا أن تكون طريقة موثوق فيها لتقييم الذاكرة السياقية في الفئران (تشن وآخرون، 1996). وضعت الفئران على حدة في واحدة من أربع غرف التجريبية متطابقة (انظر أعلاه) التي كانت قد مسحت مع 5٪ من محلول هيدروكسيد الأمونيوم قبل إجراء الاختبار. بعد 3 دقائق في غرفة والفئران تلقت ثلاث 0،5 مللي أمبير "سارعت footshocks" ل1 ثانية لكل منهما، 1 دقيقة على حدة. بعد دقيقة واحدة من footshock النهائي، أعيد الفئران لأقفاص وطنهم. وبعد أسبوع، تم تقييم تكييف الخوف إلى السياق من خلال وضع كل فأر مرة أخرى في غرفة تكييف لفترة اختبار 8 دقائق في حالة عدم وجود footshock. قياس استجابة تجميد وفقا لأساليب Fanselow و[بولس] (1979) كان يستخدم لتقييم الخوف مكيفة. وقد تم تعريف التجميد عن عدم وجود جميع الحركات مرئية من الجسم وvibrissae جانبا من الحركات التي تقتضيها التنفس. مراقب، أعمى لفأرة الوراثي، وسجل كل فأر كل 8 ثانية عن وجود أو عدم وجود التجمد. تم تحويل هذه البيانات إلى النسبة المئوية لمجموع الملاحظات، ثم تعرض لANOVA.
النشاط الحركي. وخلال تكييف الخوف أعلاه تم تحديد أيضا مستوى نشاط كل فأر. تم تصويرها بالفيديو الفئران خلال فترة 3 دقيقة قبل الصدمة الأولى. عمليات الانتقال القفص، الذي يعرف بأنه حركة جميع الكفوف الأربعة عبر خط مركزي على أرضية غرفة الاختبار، وتم قياس كمية بمثابة مؤشر للنشاط المعمم. وبالإضافة إلى ذلك، درسنا رد فعل كل فأر لfootshock الكهربائية بمقارنة سرعة الحيوان خلال الفترة من 20 ثانية قبل footshock الأول مع سرعته خلال فترة 2 ثانية خلال footshock الأول. تم استخدام البرمجيات NIH صورة على جهاز كمبيوتر ماكنتوش إلى رقمنة فترة الأساس و 20 ثانية في 1 هرتز (20 لقطة من شريط فيديو) وفترة صدمة 2 ثانية في 10 هرتز (20 إطارات). س الماوس، - تم تحديد موقف ذ من قبل المكفوفين مراقب في التركيب الوراثي، وتم حساب المسافة المقطوعة في بكسل بين الإطارات المتعاقبة باستخدام الصيغة حيث المسافة = √ [(س 1 - س 2) 2 + 1 - ص 2) 2]. تم تحويل هذه التدابير إلى وحدات الحقيقية (سم) على أساس المعالم المعروفة في الصورة وتقسيم الزمن لانتاج متوسط ​​سرعة الحيوان (السرعة = المسافة / الزمن) خلال فترات خط الأساس وصدمة (Godsil وآخرون، 1997). تم تحديد متوسط ​​(± SEM) لكل الوراثي الماوس. تم تقييم البيانات إحصائيا عن طريق ANOVA.
Rotarod. وrotarod (نموذج 7650، أوغو باسيلي، إيطاليا) يتكون من 10 سم، وقطرها المغلفة بالمطاط اسطوانة التي يمكن أن تدور بسرعات متفاوتة. سمح الفئران في البداية للتأقلم على rotarod ثابتة قبل المحاكمة الأولى. وتضمنت لفترة تجريبية من وضع كل فأر بشكل فردي على قضيب ثابت، الذي كان آنذاك تسارع 3،25-19 دورة في الدقيقة لمدة 180 ثانية. تعرض كل فأر في محاكمة واحدة يؤديها يوميا لمدة 8 أيام متتالية. ، تصل إلى 180 ثانية، أن كل فأر كان طول الوقت قادرا على البقاء على تم تسجيل rotarod. تم تحديد متوسط ​​(± SEM) لكل مجموعة في كل يوم المحاكمة. وقد تم تحليل البيانات بواسطة ANOVA.
دورة بقية النشاط. تم رصد دورات بقية النشاط وفقا لأساليب إليسون وانظر (1990). وضعت الفئران في رصد الأنشطة واحد من أربعة زجاجي رقيق مربعات (20 × 20 × 20 سم) داخل غرفة عازلة للصوت مع 12 ساعة ضوء / دورة الظلام القياسية (ضوء، 06:00-6: 00 مساء؛ الظلام، 6: 12:00-6: 00 ص). تم تحميل كل قفص على أربعة ينابيع جامدة الملصقة على قاعدة مستقرة. هذا الجهاز حساس للحركة الحركية ولكن لا يسجل حركات التنفس. الحركة عن طريق الماوس يؤدي الى تشريد صغير في موقف القفص، والتي تم الكشف من قبل جهاز كشف التحقيق المغناطيسي القرب (كتالوج # 4943، الكهربائية شركة، ساراسوتا، فلوريدا). وتضخمت المخرجات من هذه المجسات وتغذى إلى التناظرية إلى الرقمية إلى تناظرية تحويل المجلس. تم أخذ عينات الانتاج 60 مرة كل ثانية، ومتكاملة مع مرور الوقت، وتخزينها على القرص مرة واحدة كل دقيقة على مدى فترة 2.5 د. لم تستخدم في ساعة 6 الأولى من رصد تقييم البيانات. كل مربع يحتوي على ما يكفي من الغذاء والماء لفترة الاختبار بأكملها. وقد تم تحليل البيانات إحصائيا عن طريق حماية الخلافات اختبار فيشر الأقل أهمية (PLSD).

النتائج

الفئران التي تفتقر إلى الجين gabrb3 لديها شذوذ EEG والصرع التي تتغير مع التقدم في السن

سجلت رسم المخ بالتتابع على الفئران الذين تتراوح أعمارهم بين 8 و 40 أسبوعا. خمسون الفئران F2 المؤتلف، بما في ذلك 11 gabrb3 متماثل - / - كان الفئران خروج المغلوب، 26 متخالف gabrb3 +/- الفئران، و 13 من النوع البري gabrb3 + / + الفئران رسم المخ. بالإضافة إلى ذلك، رسم المخ تم الحصول أيضا على خلفية تأزم 129 = 4) وC57 = 4). في 8 أسابيع من العمر، وgabrb3 - عرضت وgabrb3 +/- الفئران متقطعة تباطؤ 04/03 هرتز الخلفية EEG - /. ما وراء هذا العصر، الخلفية EEG من gabrb3 - أصبحت الفئران، وإلى حد أقل gabrb3 +/- الفئران، غير طبيعية تدريجيا، مع انقطاعات متكررة من قبل رشقات نارية من تباطؤ غير طبيعي والسعة العالية موجات بطيئة وحادة غير النظامية والمسامير الصغيرة (الشكل - /. 2 B). وتزامنت رشقات نارية EEG مع هدوء السلوكي (الجمود، والتحديق الثابت، والوخز في vibrissae) في منتصف ثواني النشاط الدائم، أو النعاس، مع جزئي العين إغلاق تستغرق عدة دقائق. بواسطة ~14 أسابيع، رسم المخ في gabrb3 - / - وgabrb3 +/- الفئران كشفت متقطعة السعة العالية المسامير النشبات. في البداية كانت هذه المسامير دون المتعلقات السلوكي، ولكن حيث أن الفئران الذين تتراوح أعمارهم بين، أصبحت هذه المسامير المرتبطة رعشة الارتجاجية من الرأس والأطراف الأمامية مع تقوس الظهر.
كانت تدار مجموعة متنوعة من العقاقير المضادة للصرع والمركبات ذات الصلة إلى gabrb3 الجينات الفئران خروج المغلوب. من العقاقير اختبار، إيثوسكسيميد [400 مغ / كغ، الجرعة الفعالة في السبات العميق (LH / LH) الفئران، Hosford وآخرون، 1992] عرض فعالية معينة، وتطبيع الخلفية EEG بطيئة دماغي، وإلغاء ارتفاعه النشبات (الشكل 2 B) وقمع الهزات الارتجاجية. كاربامازيبين (20-60 ملغ / كلغ)، THIP (2،5 حتي 10 ملغ / كلغ)، وباكلوفين (4-16 ملغ / كلغ) عجل المضبوطات وتفاقم التشوهات EEG. كانت كلونازيبام (0،03-0،13 ملغ / كلغ)، VPA (400-600 ملغ / كلغ)، وخصم GABA B CGP 35348 (100-300 ملغ / كلغ) ليست فعالة في تطبيع الخلفية EEG من gabrb3 - / - الفئران.
قبل 20 أسبوعا، أظهرت الفئران خروج المغلوب على حد سواء متخالف ومتماثل فترات متكررة ارتفاع السعة العالية، كل منها مرتبط مع رعشة رمعية قوي (الشكل 3 A). وقد لوحظ في كثير من الأحيان أكثر المضبوطات في الفئران الأكبر سنا. وتراوحت المضبوطات في شدة، وكان أخف تتألف من ارتعاش عضلات الفم والوجه وشعيرات، والأذنين. نوبات أشد أظهرت الرأس، forelimb، ورمع hindlimb، السقوط، وتقوس الظهر والذيل. في النوبات الشديدة، وتلت تشنجات الارتجاجية قبل تشغيل البرية والمرحلة كذاب.

تين. 3.
أمثلة من gabrb3 - / - وgabrb3 +/- التسجيلات الماوس EEG خلال الحلقات الاستيلاء مثال على المسامير نشبي EEG المسجلة في gabrb3 عمره 19 أسابيع - / - الماوس. وتعتبر هذه المسامير، يرافقه رئيس قوي وforelimb الهزات الرمع العضلي، في كثير من الأحيان في gabrb3 - / - الفئران وإلى حد أقل في gabrb3 +/- الفئران وليس على الإطلاق في gabrb3 + / +، C57، أو 129 الفئران مثال. EEG المسجلة تصريف ارتفاع الموجة خلال رمع الوجه وforelimb في gabrb3 من العمر 14 الاسبوع - / - الماوس EEG تسجيل من gabrb3 - / - (18 أسبوعا من العمر) وD، gabrb3 +/- (13 أسبوعا -old) الماوس التي اتخذت خلال نوبة تشنج معمم التي انخفضت كل من الفئران على جنوبهم وأظهرت قوية forelimb hindlimb ورمع.

أثناء النوبات الارتجاجية أكثر اعتدالا في gabrb3 - / - الفئران EEG أظهرت ارتفاعا منخفضة السعة ونمط الموجة EEG نشبي، لن تطول أكثر من 10 ثانية (الشكل 3 B). النوبات الارتجاجية أشد عرض رسم المخ مع الإيقاعية ارتفاع السعة العالية ~20 ثانية (الشكل دائم 3 D). قمع تال للنشبة النشاط كهربي والسلوك حدث بعد معظم المضبوطات، ومدة الربط مع مصادرة شدة. تحفيز ضوئي أو السمعي من gabrb3 - / - كان الفئران أي تأثير على النشاط كهربي أو السلوكي. من النوع البري gabrb3 + / +، 129، والفئران C57 لم تظهر غير طبيعية خلفية EEG أو التشنجات.

وgabrb3 الجينات خروج المغلوب الفئران عرض الفقراء الاحتفاظ في مهمة تجنب السلبية خطوة من خلال تعلم

بعد ثمانية وأربعين ساعة دورة تدريبية واحدة تتألف من صدمة انخفاض كثافة واحدة، أعيد الفئران إلى غرفة تجنب السلبية للاختبار. وgabrb3 - / - دخلت الفئران خروج المغلوب في الغرفة التي كانوا صدمت سابقا بسرعة أكبر من المجموعات الأخرى، مشيرا إلى ضعف الأداء السلبي على اختبار الاحتفاظ الإبطال. وأيد هذه الملاحظة من قبل ANOVA، التي أشارت إلى وجود فروق مجموعة موثوقة في الكمون إلى إعادة إدخال غرفة مظلمة [F (4،86) = 3.4، P <0.05]. وجدت وظيفة مقارنات خاصة باستخدام PLSD فيشر في gabrb3- / - خروج المغلوب الفئران أن يكون أقصر بكثير الإختفاء خطوة من خلال من gabrb3 + / + البرية من نوع الفئران ف <0.05 (الشكل 4). وgabrb3 + / +، gabrb3 +/-، كانت C57، و 129 الفئران لا تختلف بشكل موثوق من بعضها البعض (P> 0.05).

تين. 4.
أداء المورثات الماوس gabrb3 والفئران خلفية توتر في مهمة تجنب السلبية خطوة من خلال. تم تدريب المورثات الماوس gabrb3 ثلاثة جنبا إلى جنب مع سلالات سلف اثنين (C57 و 129 الفئران) و 48 ساعة اختبار في وقت لاحق للاحتفاظ المهمة المستفادة. يتم تقديم رسم بياني لمتوسط ​​الوقت (ثانية) لإعادة إدخال غرفة مظلمة لكل مجموعة الماوس، gabrb3 + / + = 18)، gabrb3 +/- = 27)، gabrb3 - / - = 12)، C57 = 20)، و 129 = 14). وgabrb3 - / - كانت الفئران مختلفة إلى حد كبير من gabrb3 + / + الفئران، ف <0.05. أشرطة الخطأ تشير تحدد SEM. النجمة فرق كبير من gabrb3 + / + الفئران، * p <0.05.

الفئران التي تفتقر إلى العرض gabrb3 الجينات الفقراء تكييف الخوف السياقية بافلوف

قبل دراسة بافلوف تكييف الخوف السياقية، وجرى تقييم الفئران لإدراك الألم (مؤثرات تكييف) مع سلسلة من footshocks خفيفة. وجدت منفصلة وحيد المتغير ANOVA عدم وجود فروق مجموعة شاملة لتتراجع [F (2،17) = 3.2، P> 0.05] أو النطق [F (2،17) = 1.7، P> 0.05] العتبات. أظهرت gabrb3 +/- الحيوانات اتجاه طفيف نحو عتبات مرتفعة على كل من الاختبارات (الشكل 5 A). لم يكن هناك أي دليل على أن gabrb3 - / - أظهرت الحيوانات خروج المغلوب عدم وجود حساسية للصدمات.

تين. 5.
تقييم إدراك الألم وبافلوف تكييف الخوف السياقية في المورثات الماوس gabrb3. تصور ألم يعاير من قبل الاستجابة السلوكية إلى footshock معتدل. الرسم البياني للمتوسط ​​milliamp الحالية المطلوبة للحصول على استجابة سلوكية أشار ("تتراجع" أو "النطق") في المورثات الماوس مجمعة، gabrb3 + / + = 7)، gabrb3 +/- = 7)، وgabrb3 - / - = 6). كان اختلاف في الاستجابة السلوكية للصدمة بين الأنماط الجينية gabrb3 ثلاثة يكن كبيرا (P> 0.05). بافلوف تكييف الخوف السياقية تقدره القدرة على تذكر footshock معتدل. تم تحديد ذاكرة footshock خفيف عن طريق قياس الوقت تجميد عندما وضعت الماوس في قفص الاختبار الذي +1 الأسبوع الماضي أنها تلقت تكييف الخوف footshock معتدل. وأعرب الرسم البياني عشرات تجميد مثل متوسط ​​النسبة المئوية لمجموع الملاحظات ضمن مجموعات الوراثي، gabrb3 + / + = 7)، gabrb3 +/- = 7)، وgabrb3 - / - = 6). وgabrb3 - / - كانت الفئران مختلفة إلى حد كبير من gabrb3 + / + الفئران، ف <0.05. وتشير أشرطة الخطأ ووزارة شؤون المرأة وتحدد النجمة فرق كبير من gabrb3 + / + الفئران، * p <0.05.

أسبوع واحد بعد تكييف الخوف السياقية بافلوف، أعيدت الفئران إلى غرف تكييف الأصلية ويعطى سياق تجميد الاختبار 8 دقيقة (انظر المواد وطرق). وكانت المجموعات الثلاث من الفئران مختلفة إلى حد كبير في استجابة التجميد، وANOVA: [F (2،17) = 3.9، P <0.05] مشاركة مقارنات خاصة باستخدام اختبار PLSD فيشر أكدت gabrb3 - / - الفئران لعرض تجميد أقل بكثير من gabrb3 + / + الفئران (p <0.05) ونحو أقل بكثير من gabrb3 +/- الفئران = 0.05) (الشكل 5 B). وبالتالي، فإن gabrb3 - / - الفئران وضعف شديد في بافلوف تكييف الخوف السياقية. التجمد في gabrb3 +/- كان الفئران لا تختلف إحصائيا عن ذلك من gabrb3 + / + الفئران (P> 0.05) أو من أن الفئران خلفية سلالتين C57 و 129 (P> 0.05، لا تظهر البيانات).

وgabrb3 الجينات الفئران خروج المغلوب هي مفرط

كشفت الملاحظة البسيطة gabrb3 - / - الفئران إلى يظهرون سلوكا الدوران الشديد، الدوران أقفاصها إلى حد غير طبيعي كما سبق وذكرت من قبل Homanics وآخرون. (1997). لاحظنا أيضا أن gabrb3 فرد - / - دع الفئران لصالح اتجاه الطواف، في اتجاه عقارب الساعة أو عكس اتجاه عقارب الساعة. كان هذا السلوك النمطي أكثر وضوحا في الحالات القصوى من فرط النشاط التي gabrb3 - / - أن يحمل نمط الدوران الشديد، والتي تظهر كما لو الماوس كان يطارد بسرعة ذيله الخاصة. لقياس النشاط الحركي، gabrb3 - / - تم تقييم الفئران لأداء في النشاط كروس وانفجر اختبارات النشاط. بسبب اتجانسية التباين، استخدمت الإحصاءات اللامعلمية لدراسة عمليات الانتقال القفص. وكانت الخلافات مجموعة كبيرة من قبل كروسكال واليس ANOVA [H (2) = 9.2، P <0.01] جعلت المشاركة مقارنات خاصة باستخدام أكد المفردة الاختبار اللاحق مان ويتني U أن gabrb3 - / - الفئران كانت مفرط بالمقارنة مع gabrb3 + / + الفئران (U = ص = 0.01) أو gabrb3 +/- الفئران (U = ص <0.01) (الشكل 6 A). وقال إن gabrb3 +/- الفئران لا تختلف عن gabrb3 + / + الفئران (U = 19، P> 0.05) ن = تم تقييم النشاط 7. انفجار من خلال جمع قياسات السرعة لكل من خط الأساس وصدمة الفترات، التي كانت ثم تعرض لتدبير اثنين متعدد المتغيرات ANOVA (MANOVA). جنرال MANOVA عن خلافات جماعة دون جماعة × قياس التفاعل [الأثر الرئيسي للمجموعة، F (2،18) = 4.0، P <0.05؛ التفاعل، F (2،18) = 1.9، P> 0.1]. كشفت زوجيا MANOVAs أن gabrb3 - / - الفئران أظهرت سرعة أعلى خلال كل من خط الأساس وصدمة فترات من gabrb3 + / + الفئران [التأثير الرئيسي، F (1،12) = ص <0.05] وكانت مرتفعة من gabrb3 +/- الفئران ، وإن لم يكن بشكل ملحوظ [F (1،12) = 3.9، P = 0.07] (الشكل 6 B). فمن غير المرجح النشاط المعزز انفجار وحظ في gabrb3 - / - الفئران خلال الفترة صدمة يعكس زيادة في حساسية الألم، لأن عدم وجود تفاعل مع خط الأساس وعدم وجود تأثير في عتبات تتوانى-النطق تشير إلى أن هذا هو مجرد المرحل من فرط النشاط الأساسي لها. وقال إن gabrb3 +/- الفئران لا تختلف عن gabrb3 + / + الفئران [F (1،12) = 0.2، P> 0.05]. جنبا إلى جنب مع البيانات كروس لدينا، وهذه البيانات تؤكد على درجة عالية من النشاط الزائد في gabrb3 - / - الفئران.

تين. 6.
تقييم مستويات النشاط الحركي في المورثات gabrb3 الماوس. تم تقييم النشاط كروس عن طريق حساب عدد المرات الماوس الفردي عبر محور من اختبار قفص مع جميع الكفوف الأربعة. يتم عرض البيانات مثل متوسط ​​(± SEM) ضمن مجموعات الوراثي، gabrb3 + / + = 7)، gabrb3 +/- = 7)، gabrb3 - / - = 6)، وعدد من سيارات الكروس أوفر التي قدمت خلال ل 8 دقائق فترة الاختبار. وgabrb3 - / - كانت الفئران مختلفة إلى حد كبير من gabrb3 + / + الفئران، ص = 0.01 تم تحديد النشاط انفجار من خلال قياس سرعة كل فأر خلال فترة preshock والصدمة. تم تحديد السرعة الأساسية عن طريق قسمة المسافة التي يقطعها الماوس الفترة من 20 ثانية فقط قبل الحصول على footshock معتدل. تم تحديد صدمة سرعة بقسمة المسافة التي يقطعها الماوس 2 ثانية (مدة footshock). وgabrb3 - / - كانت الفئران بشكل ملحوظ أكثر نشاطا من gabrb3 + / + الفئران. أشرطة الخطأ تشير إلى SEM. gabrb3 + / + (المربعات المغلقة)، gabrb3 +/- (مثلثات مفتوحة)، gabrb3 - / - (المربعات الرمادية) النجمية تحديد فروق ذات دلالة إحصائية من gabrb3 + / +، * p <0.05، ** p <0.01.

الفئران التي تفتقر إلى الجين gabrb3 أداء ضعيف في مهمة التنسيق الحركي المتكررة

تم فحص الفئران عن العجز الحركي المصاحب المخيخ باستخدام طريقة rotarod. وسجل الفئران في 8 أيام متتالية لقدرتها على المشي على اسطوانة يدور ببطء، الذي تسارع ببطء على مدى 3 دقائق. وكانت جماعات راثى مختلفة إلى حد كبير (أنوفا، ف <0.05) في كل التجارب الفردية باستثناء اليومين الأولين المحاكمة. عدم وجود اختلاف بين المجموعات الوراثي في اليومين الأولين المحاكمة يوحي التنسيق الحركي خط الأساس بين الجماعات مشابه المشاركة مقارنات خاصة باستخدام المفردة ر الاختبارات الذيل يومين كشفت عن وجود فرق كبير بين أداء gabrb3 - / - خروج المغلوب وgabrb3 + / + البرية من نوع الفئران في أيام محاكمة 3-8، مع ضربة الرافضة لم يتيسر لتحسين كما فعلت أنواع البرية (الشكل 7). وكانت gabrb3 متخالف +/- الفئران مختلفة إلى حد كبير من gabrb3 + / + فقط على محاكمة 4 (p <0.05). كان من سلالة الماوس 129 الخلفية لا يختلف كثيرا عن gabrb3 + / + الفئران (لا تظهر البيانات). وC57 سلالة الماوس خلفية اختلف كثيرا عن gabrb3 + / + للمحاكمة 1 (P <0.02) ومن 129 الفئران في التجارب 1 و 2 (p <0.05). للمزيد من التجارب (المحاكمات 3-8) لم يكن هناك اختلاف كبير في مستويات الأداء بين C57، 129، وgabrb3 + / + الفئران (لا تظهر البيانات).

تين. 7.
أداء المورثات الماوس gabrb3 على مهمة التنسيق الحركي المتكرر. تم تقييم الفئران في الاختبار rotarod مرة واحدة يوميا لمدة 8 أيام متتالية محاكمة. يتم عرض البيانات مثل متوسط ​​(± SEM) من الوقت الذي كان كل الوراثي الماوس قادرا على البقاء على قضيب يدور ببطء تسارع 3،25-19 دورة في الدقيقة على مدى فترة محاكمة 180 ثانية، gabrb3 + / + (المربعات المغلقة) ن = 24 ، gabrb3 +/- (الدوائر المفتوحة) ن = 23، gabrb3 - / - (الساحات المفتوحة) ن = 26. وgabrb3 - / - الفئران أظهرت أداء فقرا بشكل كبير على المهمة rotarod (المحاكمات 3-8) من ذلك من gabrb3 + / + الفئران (المفردة ثنائي الطرف اختبار تي). C57 = 24) و 129 = 24) كانوا لا تختلف كثيرا في السلوك rotarod إلى أن من gabrb3 + / + الفئران في التجارب 2-8 (لا تظهر البيانات). أشرطة الخطأ تشير إلى SEM. النجمية تحديد فروق ذات دلالة إحصائية من gabrb3 + / +، * p <0.05، ** p <0.01 *** P <0.005.

الفئران التي تفتقر إلى الجين gabrb3 ديهم اضطراب نمط بقية النشاط

أنماط بقية النشاط جمعت كشفت أكثر من 2 أيام أن gabrb3 - / - الفئران تختلف إلى حد كبير من البرية من نوع الفئران (الشكل 8). في حين أن gabrb3 + / + الفئران = 5) كان لفترة النشاط في المتوسط ​​63 ± 3 دقائق، أن من gabrb3 - / - الفئران = 8) كان أطول من ذلك بكثير: 102 ± 12 دقيقة. مقارنات باستخدام اختبار PLSD فيشر إلى أن متوسط ​​فترة النشاط من gabrb3 - / - الفئران كانت مختلفة إلى حد كبير عن تلك التي gabrb3 + / + الفئران (p <0.05). بالإضافة إلى ذلك، كان متوسط ​​إجمالي الوقت الذي يقضيه في النشاط لكل الوراثي خلال فترة الرصد 52 ساعة لفترة أطول كثيرا لgabrb3 - / - الفئران من gabrb3 + / + الفئران (1827 ± 46 دقيقة مقابل 1600 ± 104 دقيقة من 3120 دقيقة، ف <0.05 ). وكانت فترات نشاط gabrb3 +/- الفئران وسيطة لتلك البرية من نوع وخروج المغلوب الفئران (الشكل 8).

تين. 8.
تقييم دورة بقية النشاط من المورثات الماوس gabrb3 من خلال رصد الحركة. الأمثلة النموذجية على تسجيلات لفترات الراحة النشاط من المورثات ثلاثة مختلفة الماوس (gabrb3 + / +، gabrb3 +/-، وgabrb3 - / -) خلال الفترة 2.5 د. واستمر A 12 ساعة ضوء / دورة الظلام خلال هذه الفترة (الحانات في الجزء السفلي من الشكل تدل على دورة الظلام). وحدات النشاط هي وحدات التعسفي على أساس متكامل انتاج التيار الكهربائي وتآمر على أنها جزء من الانتاج القصوى لكل تجربة منفصلة.

مناقشة

شذوذ EEG والمضبوطات هي السمات المشتركة للgabrb3 الجينات خروج المغلوب الماوس وAS

كلا AS المرضى الحذف وgabrb3 الجينات نقص الفئران (كلا gabrb3 - / - وgabrb3 +/-) شهد المعرض غير طبيعية خلفية EEG، مع تباطؤ والنشبات كعب (الشكل 2 A، AS - الحذف، B، gabrb3 - / - وgabrb3 +/-). ومن المهم أن نلاحظ أنه، على النقيض من ذلك، AS الحالات مع UBE3A الخسارة من وظيفة طفرة تظهر طبيعية خلفيات EEG مستيقظا (ميناسيان وآخرون، 1998.؛ الشكل 2 مقارنة AS - غير - حذف (طفرة UBE3A) ل عادي).
وقد وصفت أنواع الاستيلاء متعددة في حذف AS المرضى ويلاحظ في gabrb3 - / - الفئران. AS المرضى الذين لديهم غياب غير نمطية، الرمع العضلي، نائي، منشط، والنوبات التوترية الارتجاجية (بويد وآخرون، 1988.؛. GUERRINI وآخرون، 1996؛. ميناسيان وآخرون، 1998). كانت الفئران التي تفتقر إلى الجين gabrb3 الارتجاجية، الرمع العضلي، وتشغيل نادرة والمضبوطات كذاب. وغالبا ما ترتبط الخلفية المتكررة شذوذ EEG مع السلوك القبض، مع النشاط الذي يحدث قبل وبعد. يشبه هذا السلوك نوبة غياب، على الرغم من أن EEG لم تظهر ارتفاع وتيرة ارتفاع / موجة ترتبط عادة مع المضبوطات الغياب. وقد لوحظ ارتفاع وموجة EEG، ولكن (الشكل 3 B). وعادة ما تسبق نوبات تشغيل وكذاب بنوبات الارتجاجية المعممة. وقد لوحظت هذه في كل gabrb3 - / - وgabrb3 +/- الفئران.
الملاحظات السلوكية إلى جانب تسجيلات EEG في الفئران gabrb3 ناقصة تشير إلى أن الفئران التي تفتقر إلى GABA A مستقبلات β 3 فرعية تخضع لشرط المولدة للصرع المتطور الذي يبلغ ذروته في النوبات العفوية. وبالمثل، ماتسوموتو وآخرون. (1992) وقد وصفت AS وجود تطور تعتمد على سن أنواع المصادرة.
من صرع اختبارها على gabrb3 - / - الفئران، إيثوسكسيميد، وهو دواء توصف عادة للسيطرة على الغياب، كان فعالا في تطبيع الخلفية EEG والحد من ارتفاع نشبي حدوثها. وقد تبين إيثوسكسيميد للعمل في قنوات الكالسيوم T-نوع تشارك في تزامن الدوائر مهادية قشرية (المراجع في اولسن وAvoli، 1997)؛ سيكون من المثير للاهتمام أن يدرس هذا علم وظائف الأعضاء في هذه فئرانا معدلة وراثيا. كان إيثوسكسيميد أكثر فعالية على gabrb3 - / - الماوس من VPA وكلونازيبام، والأكثر شيوعا وصفه لصرع كما هو الحال في الولايات المتحدة. ورقة كتبها LAAN وآخرون. (1996) يشير إلى فعالية إيثوسكسيميد في علاج النوبات المرتبطة AS. لدينا تجربة سريرية مع VPA = 10) يشير إلى أن VPA ليست فعالة تماما في السيطرة على النوبات أو تطبيع نشاط كهربي غير طبيعي في AS المرضى (ميناسيان وآخرون، 1998). تم العثور على كاربامازيبين إلى تفاقم EEG والمضبوطات العام في الفئران الجينات نقص gabrb3. وبالمثل، تم الإبلاغ عن الكاربامازيبين أن يكون لها تأثيرات سلبية على المضبوطات في AS المرضى (فياني وآخرون، 1995.؛. LAAN وآخرون، 1997؛ ميناسيان وآخرون، 1998.). باكلوفين، وهو GABA B مستقبلات ناهض، وTHIP، وهو GABA A مستقبلات ناهض، تؤدي أيضا إلى زيادة تشوهات EEG في هذه الفئران. وتشير هذه النتائج إلى ضلوع الفيزيولوجيا المرضية مثل الغياب، في ضوء الملاحظات التي سنيد (1995) أن GABA A و B GABA منبهات مستقبلات جعل المضبوطات مثل غياب أسوأ. CGP 35348، وهو خصم GABA B وجد، لتكون دون تأثير.

العجز في التعلم موجودة في كل gabrb3 الجينات الفئران خروج المغلوب وAS المرضى

وهناك سمة بارزة من AS هي التخلف العقلي العميق. وجدنا gabrb3 - / - الفئران لعرض العجز في بافلوف تكييف الخوف السياقية مقارنة مع gabrb3 + / + من النوع البري تتزاحم (الشكل 5 B). هذا النوع من تكييف هو شكل اكتسب بسرعة التعلم ويمكن أن تكون نموذجا للذاكرة صريحة الإنسان (كيم وFanselow، 1992). الأدلة تشير إلى أن ذلك يعتمد على تحريض التقوية طويلة الأمد في الحصين واللوزة (كيم وآخرون، 1991). ويمكن القول أن فرط النشاط من gabrb3 - / - الفئران مرتبك هذه النتائج؛ ومع ذلك، عدة ملاحظات لا تدعم هذا التفسير. يتوقع المرء الأمثلة أكثر مفرط من gabrb3 - / - الفئران لتظهر أكبر عجز التعلم والأقل gabrb3 مفرط - / - الفئران، وعجز أقل أو لا تعلم، ولكن هذا لم يكن لوحظ. ثانيا، gabrb3 - كانت الفئران أيضا المعيبة في التعلم الإجرائي الذي يقاس في مهمة تجنب السلبية (الشكل - / 4). ولذلك، فإن البيانات المتاحة مما يشير إلى أن gabrb3 - / - الفئران لديها عجز التعلم المعمم، كما لوحظ في AS.

كلا AS المرضى وgabrb3 الجينات خروج المغلوب الفئران هم مفرط

ميزة أخرى ترتبط عادة مع AS هي فرط النشاط، بما في ذلك السلوك hypermotoric، والسلوك المتكرر ونمطي، من السهل استثارة، وانتباه قصيرة المدى (سامرز وآخرون، 1995.؛ وليامز وآخرون، 1995.). وgabrb3 - / - تم العثور على الفئران خروج المغلوب بالنشاط المفرط، واظهار أعلى بكثير مستوى النشاط الحركي من هم gabrb3 + / + تتزاحم في كل التدابير المعابر القفص وسرعة (الشكل 6 A، B). وعلاوة على ذلك، فإن الطواف قفص النمطية والسلوك "الذيل مطاردة" التي أظهرتها gabrb3 - / - الفئران وقد أثارت بسهولة عن طريق عثرة بسيطة من القفص، وسيتم أظهرت لساعات.

كلا AS المرضى وgabrb3 الجينات الفئران خروج المغلوب يحمل ضعف التنسيق السيارات

على الرغم من أن gabrb3 الجينات الفئران خروج المغلوب لا يبدو أن لديها مشية غير مستقرة أو ترنح، والسمات المشتركة لAS، Homanics وآخرون. (1997) وذكرت أن لديهم صعوبة في السباحة، والمشي على الشبكات، وتقع في كثير من الأحيان من المنصات. التقييم الأولية (محاكمات 1 و 2) من التنسيق الحركي في المورثات الفئران gabrb3 ثلاثة اشارت انه لا فرق كبير في الأداء على المهمة rotarod (الشكل 7). كشف مزيد من الاختبارات تم التوصل إلى عتبة من قبل gabrb3 - / - الفئران وعند هذه النقطة أدوا فقرا بكثير من gabrb3 + / + الفئران، مما يشير إما إلى عدم القدرة على معرفة المهمة الحركية أو عجز في التنسيق الحركي.

وقد بالانزعاج كلا AS المرضى وgabrb3 الجينات الفئران خروج المغلوب أنماط بقية النشاط

AS يتم الإبلاغ عن المرضى من 10 سنة من العمر أو أصغر سنا لديهم اضطرابات النوم، وتتميز انخفاض ساعات النوم والاستيقاظ الليلي المفرطة (سميث وآخرون، 1996). على الرغم من أننا لم قياس أنماط النوم مباشرة عبر EEG أننا لم تجد gabrb3 - / - الفئران لتظهر دورة بقية النشاط الذي يختلف كثيرا عن ذلك من gabrb3 + / + تتزاحم في كل من متوسط ​​طول فترة النشاط والمجموع الكلي النشاط في تقييم 2،5 د. دورة بقية النشاط هو سمة أساسية من دورات النوم وعادة لا تختلف بين أعضاء الأنواع إلا في ظروف غير عادية (خرف وكلايتمان، 1957). في الآونة الأخيرة، واجنر وآخرون. (1997) أثبتت أن داخل النواة التأقلم (SCN)، جهاز تنظيم ضربات القلب الإيقاعية الرئيسي، GABA تتصرف باعتبارها الناقل العصبي المثبط خلال الليل وباعتبارها الناقل العصبي مثير خلال النهار. القضاء على الوحيدات β 3 من GABA A مستقبلات في اللجنة الدائمة للتغذية، وهي منطقة وفيرة عادة في β 3 الوحيدات التعبير (أوهارا وآخرون، 1995)، قد يعطل هذا النمط المرتبط GABA نهاري وربما أدى في rest- تغييرها ولاحظ دورة النشاط في gabrb3 - / - الفئران وربما دورة الاستيقاظ من النوم في AS. كلا أنماط النوم وإيقاعات الساعة البيولوجية تحتاج إلى quantitated في هذه الحيوانات.
بالإضافة إلى النتائج الواردة أعلاه، Homanics وآخرون. (1997) ذكرت ميزات إضافية في الفئران، التي ترتبط مع AS. على سبيل المثال، gabrb3 الجينات الفئران خروج المغلوب تبدي-الحنك المشقوق في ~57٪ من gabrb3 متماثل - / - الفئران، وتلك التي ليس لديها الأذواق المشقوقة-المعرض تغذية الصعوبات التي حديثي الولادة. على الرغم من الأذواق المشقوقة قد شهدت نادرا في AS، ميزات تشوه القحفي هي سمة. جاحظ الفكين والأسنان متباعدة على نطاق واسع، أفواه كبيرة، والصعوبات التغذية في مرحلة الطفولة كلها معايير لتشخيص AS (وليامز وآخرون، 1995). يتم توفير ميزة نسبية أخرى من تقرير تشمل انبعاث فوتون واحد التصوير المقطعي (SPECT) الذي خفض من 22-28٪ في الملزم للالبنزوديازيبين [123 I] iomazenil في الجبهي والقشرة الزمنية لامرأة عمرها 27 سنة، AS تم قياس المريض (Odano وآخرون، 1996). ولوحظ وجود انخفاض مماثل في gabrb3 الفئران خروج المغلوب، والذي ربط يجند البنزوديازيبين [3 H] تم تخفيض Ro15-4513 التي كتبها ~45٪ في الخليط كامل الدماغ من البالغين (12 أسبوعا) gabrb3 - / - الفئران كما مقارنة مع gabrb3 + / + الفئران (Homanics وآخرون، 1997). على حد سواء وتعتبر هذه النتائج تشير إلى انخفاض في GABA A كثافة المستقبلات.
في الختام، الميزات المظهرية للمتماثل الجينات gabrb3 خروج المغلوب الماوس تكشف عن وجود عدد كبير من أوجه الشبه مع اضطراب البشري AS (الجدول 1). لذلك، نقترح gabrb3 الجينات خروج المغلوب الماوس كنموذج من الأمراض التي تصيب البشر AS. النمط الظاهري الجزئي التي أظهرتها متخالف gabrb3 +/- الفئران تشير أيضا أنه حتى فقدان نسخة واحدة من الجين أليلية GABRB3 يمكن أن يكون عاملا مساعدا في حذف AS بغض النظر عن حالة يطبع من هذا الجين GABRB3. وبالنظر إلى أن هذا الجين UBE3A يبدو أن الرقم في AS، هذه النتائج تشير بقوة إلى أن أكثر من جين واحد في AS الحذف قد تكون هناك حاجة لإظهار كامل AS النمط الظاهري. تم الإبلاغ عن سيناريو مماثل في الضمور العضلي الشوكي، والذي حذف اثنين من الجينات التي تقع بشكل وثيق (NAIP وSMN) هي أكثر عرضة لإنتاج النمط الظاهري الشديد من مجرد الحذف معزولة من الجين SMN وحدها (سومرفيل وآخرون، 1997). المساهمة النسبية للGABRB3 وUBE3A الجينات إلى التعبير الكامل عن AS ودورهم في علم الوراثة المعقدة للAS بما في ذلك يطبع تتطلب مزيدا من التوضيح.

الجدول 1.
أوجه التشابه بين gabrb3 - / - الفئران ومتلازمة أنجلمان

الحواشي

    • تلقى 27 مارس 1998.
    • تلقى مراجعة 25 يونيو 1998.
    • قبلت 6 أغسطس 1998.
  • وأيد هذا العمل من قبل المعهد الوطني للصحة منح NS28772 لRWO، ومؤسسة Angelman متلازمة لRWO وTMD، وقبل التخدير جامعة ومؤسسة الطب العناية المركزة ومنحة AA10422 إلى GEH نشكر الدكتور روبرت Sparkes لإجراء مناقشات مفيدة. كما نشكر كارولين فيرغسون وجوان Steinmiller للحصول على المساعدة الفنية من الخبراء، وليونارد فايرستون للحصول على الدعم والتشجيع.
    ينبغي أن تعالج المراسلات للدكتور ريتشارد دبليو أولسن، قسم الصيدلة الجزيئية والطبية، جامعة كاليفورنيا، لوس أنجلوس، CA 90095.
    عنوان الدكتور DeLorey في الحاضر: معهد بحوث الجزيئية، 845 ميل في الطريق، بالو ألتو، CA 94304.
    عنوان الدكتور ميناسيان في الحاضر: قسم علم الأعصاب، مستشفى الأطفال المرضى، جامعة تورونتو، كندا M5G 1X8.
  • حقوق التأليف والنشر © 1998 جمعية علم الأعصاب
مراجع

    • Bottani A،
    • روبنسون WP،
    • DeLozier-بلانشيه CD،
    • إنجل E،
    • موريس MA،
    • شميت B،
    • ثون-Hohenstein L،
    • Schinzel A
    ؟ (1994) متلازمة أنجلمان بسبب disomy أحد الأبوين الأب من كروموسوم 15: النمط الظاهري أكثر اعتدالا آم J ميد جينيه 51: 35-40.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • بويد SG،
    • تتصلب A،
    • باتون MA
    (1988) وEEG في التشخيص المبكر لمتلازمة أنجلمان (سعيد العرائس) يورو J Pediatr 147: 508-513.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • Buiting K،
    • Saitoh S،
    • S الإجمالي،
    • ديتريتش B،
    • شوارتز S،
    • نيكولز RD،
    • Horsthemke B
    (1995) microdeletions الموروثة في Angelman والمتلازمات برادر ويلي تعريف مركز يطبع على الكروموسوم البشري 15. نات جينيه 9: 395-400.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • تشن C،
    • كيم JJ،
    • طومسون RF،
    • Tonegawa S
    (1996) آفات الحصين تضعف تكييف الخوف السياقية في سلالتين من الفئران Behav Neurosci 110: 1177-1180.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • كريستيان SL،
    • روبنسون WP،
    • هوانغ B،
    • Mutirangura A،
    • خط MR،
    • ناكاو M،
    • Surti U،
    • Chakravarti A،
    • يدبيتر DH
    (1995) التوصيف الجزيئي للمنطقتين حذف نقطة الداني في كل من برادر ويلي ومرضى متلازمة أنجلمان آم J همهمة جينيه 57: 40-48.
    ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • خرف W،
    • كلايتمان N
    (1957) التغيرات الموسمية في EEG أثناء النوم وعلاقتها حركات العين، حركية الجسم، ويحلم EEG كلين Neurophysiol 9: 673-690.
    منحة جوجل
    • إليسون G،
    • رؤية RE
    (1990) إدارة المزمنة من نموذجي، ولكن الذهان غير النمطية لا تحفز استمرار التغيير في دورات بقية النشاط في الفئران Pharmacol الكيميائية الحيوية Behav 36: 807-811.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • Fanselow MS،
    • [بولس] RC
    (1979) نالوكسون والتجمد في الفئران أثار صدمة J شركات الفيزيولوجيا النفسى 93: 736-744.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • Godsil BP،
    • سبونر JR،
    • Anagnostaras SG،
    • عاصفة GD،
    • Fanselow MS
    (1997) الكمي لاستجابة غير المشروطة لfootshock في الفئران: قياس النشاط انفجر مع استخدام تحليل الصور التي تعتمد على الكمبيوتر سوك Neurosci Abstr 23: 1612.
    منحة جوجل
    • GUERRINI R،
    • DeLorey TM،
    • بوناني P،
    • Moncla A،
    • Dravet C،
    • سويس G،
    • Livet MO،
    • مكتب M،
    • Malzac P،
    • جينتون P،
    • توماس P،
    • Sartucci F،
    • سيمي P،
    • Serratosa JM
    (1996) رمع عضلي القشرية من متلازمة أنجلمان آن Neurol 40: 39-48.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • Homanics GE،
    • DeLorey TM،
    • فايرستون ليرة لبنانية،
    • كوينلان JJ،
    • هاندفورث A،
    • هاريسون NL،
    • Krasowski MD،
    • ريك CEM،
    • كوربي ER،
    • ماكيلا R،
    • الرائعة M،
    • هاجيوارا N،
    • فيرغسون C،
    • سنايدر K،
    • أولسن RW
    (1997) الفئران خالية من γ-أمينو بوتيرات اكتب مستقبلات β 3 -subunit يكون الصرع، الحنك المشقوق، والسلوك الحساسية بروك Natl أكاد العلوم USA 94: 4143-4148.
    الملخص / الحرة النص الكامل
    • Hosford DA،
    • كلارك S،
    • تساو Z،
    • ويلسون WA،
    • لين FH،
    • Morrisett RA،
    • Huin A
    (1992) دور GABA B تنشيط مستقبلات في المضبوطات غياب السبات العميق (LH / LH) الفئران العلوم 257: 398-401.
    الملخص / الحرة النص الكامل
    • Introini-كوليسون IB،
    • كاستلانو C،
    • McGaugh JL
    (1994) تفاعل GABAergic والمخدرات β نورأدريني في تنظيم تخزين الذاكرة Behav العصبية الحيوية 61: 150-155.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • كيم JJ،
    • Fanselow MS
    فقدان الذاكرة إلى الوراء (1992) القيد محددة من الخوف العلوم 256: 675-677.
    الملخص / الحرة النص الكامل
    • كيم JJ،
    • DeCola JP،
    • Landeira فرنانديز J،
    • Fanselow MS
    (1991) N -methyl- د -aspartate مستقبلات APV كتل الاستحواذ ولكن ليس تعبيرا عن الخوف تكييف Behav Neurosci 105: 126-133.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • Kishino T،
    • لند M،
    • اغستاف J
    الطفرات (1997) UBE3A / E6-AP تسبب متلازمة أنجلمان نات جينيه 15: 70-73.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • الربوة JH،
    • نيكولز RD،
    • Magenis RE،
    • غراهام JM،
    • لند M،
    • لات SA
    (1989) Angelman وبرادر ويلي المتلازمات تتقاسم المشترك كروموسوم 15 الحذف ولكنها تختلف في الأصل الوالدين من حذف آم J ميد جينيه 32: 285-290.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • Krasowski MD،
    • ريك CE،
    • هاريسون NL،
    • فايرستون ليرة لبنانية،
    • Homanics GE
    (1998) A العجز من مستقبلات GABA A وظيفية في الخلايا العصبية من β3 فرعية الفئران خروج المغلوب Neurosci بادئة رسالة 240: 81-84.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • Kuwano A،
    • Mutirangura A،
    • ديتريتش B،
    • Buiting K،
    • Horsthemke B،
    • Saitoh S،
    • Niikawa N،
    • يدبيتر SA،
    • غرينبرغ F،
    • Chinault AC،
    • يدبيتر DH
    (1992) تشريح الجزيئي للويلي برادر / Angelman المنطقة متلازمة (15q11-13) من خلال YAC الاستنساخ وتحليل FISH هوم مول جينيه 1: 417-25.
    الملخص / الحرة النص الكامل
    • كيرياكيدس T،
    • هالام LA،
    • الهوكي A،
    • سيلبرشتاين P،
    • Kakulas BA
    (1992) متلازمة أنجلمان ل: دراسة عصبية مرضية اكتا Neuropathol 83: 675-678.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • LAAN ايم،
    • بوير AT،
    • Hennekam آلية التنسيق الإقليمية،
    • رينييه WO،
    • بروير OF
    (1996) متلازمة أنجلمان في مرحلة البلوغ آم J ميد جينيه 66: 356-360.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • LAAN ايم،
    • رينييه WO،
    • فنون WFM،
    • Buntinx IM،
    • Burgt IJEM،
    • Stroink H،
    • Beuten J،
    • Zwinderman KH،
    • دايك JG،
    • بروير OF
    (1997) تطور الصرع والنتائج EEG في متلازمة أنجلمان صرع 38: 195-199.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • لوري EJ،
    • Wisden W،
    • Seeburg PH
    (1992) توزيع ثلاثة عشر GABA A من mRNAs مستقبلات الوحيدات في الدماغ الفئران. III. التطور الجنيني وبعد الولادة J Neurosci 12: 4151-4172.
    ملخص
    • مالكولم S،
    • كلايتون سميث J،
    • نيكولز M،
    • روب S،
    • ويب T،
    • درع JA،
    • جيفريز AJ،
    • Pembrey ME
    (1991) أحد الأبوين disomy الأب في متلازمة أنجلمان لانسيت 337: 694-697.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • ماتسوموتو A،
    • كوماجاى T،
    • ميورا K،
    • ميازاكي S،
    • هاياكاوا C،
    • ياماناكا T
    (1992) الصرع في متلازمة أنجلمان المرتبطة كروموسوم 15q الحذف. صرع 33: 1083 - 1090.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • ماتسورا T،
    • ساتكليف JS،
    • فانغ P،
    • Galjaard RJ،
    • جيانغ Y،
    • بينتون CS،
    • Rommens JM،
    • Beaudet AL
    (1997) دي نوفو الطفرات اقتطاع في E6-AP بتحول البروتين يغاز الجين (UBE3A) في متلازمة أنجلمان. نات جينيه 15: 74 - 77.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • ميناسيان BA،
    • DeLorey TM،
    • أولسن RW،
    • Philippart M،
    • تشانغ Q،
    • برونشتاين Y،
    • GUERRINI R،
    • فان نيس P،
    • Livet MO،
    • دلغادو-Escueta AV
    (1998). متلازمة أنجلمان: الارتباط بين الظواهر الصرع والمورثات آن Neurol 43: 485 - 493.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • نيكولز RD
    (1993) الجينومية يطبع والمرشح الجينات في برادر ويلي والمتلازمات Angelman. داء أوبان جينيه ديف 3: 445 - 456.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • Odano I،
    • Anezaki T،
    • Ohkubo M،
    • يونيكورا Y،
    • اونيشي Y،
    • Inuzuka T،
    • تاكاهاشي M،
    • تسوجي S
    (1996) النقص في البنزوديازيبين مستقبلات ملزمة في المريض مع متلازمة أنجلمان الكشف عنها بواسطة اليود 123 iomazenil واحد الفوتون التصوير المقطعي الانبعاثات. اليورو J Nucl ميد 23: 598 - 604.
    ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • اوهارا BF،
    • Andretic R،
    • هيلر HC،
    • كارتر DB،
    • كيلدوف TS
    (1995) GABAA، GABAC، وNMDA مستقبلات الوحيدات التعبير في النواة فوق التصالبية ومناطق أخرى من الدماغ. الدماغ الدقة مول الدماغ الدقة 28: 239 - 250.
    ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • أولسن RW،
    • Avoli M
    (1997). GABA وepileptogenesis صرع 38: 399 - 407.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • بيترسن MB،
    • Brondum-نيلسون K،
    • هانسن LK،
    • ولف K
    (1995) السريرية، خلوي، والتشخيص الجزيئي لمتلازمة أنجلمان: تقدر نسبة انتشار في مقاطعة الدنماركية. آم J ميد جينيه 60: 261 - 262.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
    • سميث A،
    • الحيل C،
    • هان E،
    • ماكجيل J،
    • والاس G،
    • ديكسون J،
    • سيلبي R،
    • كولي A،
    • علامات R،
    • ترينت RJ
    (1996) المظاهر السري

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #26  
قديم 10-19-2015, 11:27 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي زيادة انتشار العيوب يطبع في المرضى الذين يعانون من متلازمة أنجلمان ولدوا لضعيف الخصوبة الأزواج

 

http://jmg.bmj.com/content/42/4/289.full


https://translate.googleusercontent....UKSPAj0fHm64Zw


ملخص

وأشارت تقارير الحالة الأخيرة أن علاج العقم مع حقن الحيوانات المنوية داخل الهيولى (الحقن المجهري) قد يزيد من خطر العيوب يطبع مما يؤدي إلى متلازمة أنجلمان (AS). على الرغم من أن يطبع حساب عيوب ل4٪ فقط من المرضى الذين يعانون من AS، فقد وجدنا أربع حالات من بين 16 AS المرضى الذين يولدون لضعيف الخصوبة الأزواج، الذي تصور مع أو بدون علاج العقم (25٪؛ النسبي المخاطر (RR) 6.25؛ فاصل الثقة 95٪ ( CI) 1،68 حتي 16،00). وكان خطر في أزواج غير المعالجة مع مرور الوقت إلى الحمل (TTP) تتجاوز 2 سنة متطابقة إلى أن من أولئك الذين يتلقون علاجا ICSI أو عن طريق التحفيز الهرموني وحده (RR 6.25، 95٪ CI ،70-22،57). كان ضعفي في الأزواج الذين تلقوا العلاج، وكان أيضا TTP> 2 سنوات (RR 12.5، 95٪ CI 1،40 حتي 45،13). نتائجنا تشير الى ان يطبع عيوب وضعف الخصوبة قد يكون سبب شائع، وأن فرط الإباضة بدلا من الحقن المجهري قد يزيد تزيد من خطر إنجاب طفل مع عيب يطبع.
وقدم داخل الهيولى حقن الحيوانات المنوية (الحقن المجهري) في 1990s في وقت مبكر لعلاج حالات شديدة عامل العقم عند الذكور. 1 منذ البداية حتى كان هناك قلق إزاء تزايد المخاطر الصحية لدى الأطفال التي وضعتها والحقن المجهري. وقد أظهرت متابعة الدراسات الكبيرة التي من خطر تشوهات كبيرة، وانخفاض الوزن عند الولادة، ومضاعفات الحمل وتزداد بعد الإخصاب في المختبر، ولكن مستقلة عن استخدام الحقن المجهري. 2- 5
وأشارت تقارير الحالة الأخيرة على ثلاثة أطفال كانوا تصوره ICSI ويكون متلازمة أنجلمان (AS) نتيجة لعيب يطبع على الكروموسوم 15 أن التكاثر الاصطناعي قد يزيد من خطر العيوب يطبع. 7 بذلت ملاحظات مماثلة ل الأطفال الذين يعانون من متلازمة بيكويث-Wiedeman. 10
AS هو تناذر نادر العصبية الوراثية التي تتميز microcephalus والحركات متشنج، وغياب الكلام، ونمط EEG غير طبيعي، والتخلف العقلي الشديد، وكثرة الضحك (الإصابة، 1 في 000 15 الأطفال حديثي الولادة). وهو ناتج عن فقدان وظائف للأليل UBE3A الأمهات على الصبغي 15. UBE3A يخضع ليطبع الجينومية و، في الدماغ، ويتم التعبير على كروموسوم الأمهات فقط. ما يقرب من 70٪ من المرضى الذين لديهم حذف على كروموسوم الأمهات و 10٪ لديهم طفرة في الجين UBE3A، 4-7٪ لديهم نسختين من كروموسوم 15 الأب (disomy أحد الأبوين)، و3-4٪ لديهم عيب يطبع (ID ) أن يسكت على UBE3A أليل الأمهات. في الحالات المتبقية، والمرضى الذين لديهم بعض الدول الاخرى، عيب غير معروف حتى الآن. 11 الترددات النسبية للعيوب وراثية مختلفة لا تختلف بين المجموعات العرقية المختلفة.
للتحقيق في وجود ارتباط محتمل بين علاج العقم والعيوب يطبع، أجرينا دراسة الأتراب في ألمانيا باستخدام بيانات من مجموعة دعم متلازمة الألمانية Angelman.

طرق

تم الاتصال بجميع أعضاء Angelman فريق دعم متلازمة الألمانية بكتاب وطلب أن تقدم، على أساس طوعي، بيانات ادكارية وأيضا معلومات عن طريقة الحمل ووقت الحمل (TTP). وتمت الموافقة على الدراسة من قبل مجلس مراجعة أخلاقيات Ärztekammer هامبورغ. المرضى أعطى موافقة خطية مستنيرة. الآباء والأمهات الذين ذكر أن حركة طالبان باكستان تجاوزت 2 سنة و / أو الذين خضعوا علاج العقم طلب منهم تقديم عينة من الدم (10 مل EDTA) أو مسحة الشدق من أنفسهم والطفل.
تم تحديد مركز مثيلة من الجين SNURF-SNRPN عن طريق العلاج ثاني كبريتيت من الحمض النووي الجيني ومثيلة PCR محددة. 12 لتحليل الفصل بين مواضع الصغرية على طول الكروموسوم 15، الموسومة مضان تم تحليل المنتجات PCR على 3100 محلل الوراثية ABI بريزم، وذلك باستخدام GeneScan و برنامج Genotyper (ABI، فوستر سيتي، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية). وفقا لمعايير التشخيص المتبعة، تم تصنيف المرضى يحمل unmethylated الأمهات SNURF-SNRPN أليل وجود معرف. في جميع المرضى الذين يعانون من الهوية، تم استبعاد مركز يطبع العائلي (IC) الحذف من قبل الوقت الحقيقي التحليل الكمي PCR من العناصر الحاسمة IC (Buiting وHorsthemke، غير منشورة).

النتائج

من 270 عضوا، 82 (30٪) أجاب. اعتمد طفل واحد. رفض اثنين من الآباء الآخرين لإعطاء معلومات مفصلة. وهكذا، تم إعادة 79 استمارة صحيحة. ولدت ستة عشر طفلا (20٪) إلى ضعيف الخصوبة الأزواج (كما هو موضح بعد أن كان TTP> 2 سنة و / أو علاج العقم). ويعتبر هذا المعدل أعلى من المتوقع في عموم السكان (~10-15٪) ويشير إلى وجود تحيز التقارير. ومع ذلك، هذا التحيز لا يؤثر على نتائجنا، لأن لدينا مقارنة نسبة معرفات في هذه المجموعة مع نسبة معرفات في جميع المرضى الذين يعانون من متلازمة أنجلمان.
تم العثور على أربعة من ستة عشر طفلا (25٪) لديهم هوية متفرقة (الجدول 1). على افتراض أن ID يمثل 4٪ من المرضى AS (انظر أعلاه)، وازداد الخطر النسبي (RR) بشكل كبير في هذه المجموعة من المرضى (الجدول 2). وقد زاد من RR من قبل العامل نفسه في مجموعة فرعية غير المعالجة من الأزواج مع TTP> 2 سنة (ن = 8)، وفي فرعية من الأزواج الذين خضعوا ICSI أو العلاج الهرموني (ن = 8)، على الرغم من أن الزيادة لم تصل دلالة إحصائية . لاحظنا أن هناك طفل واحد ID في كل من الحقن المجهري (ن = 3) والعلاج الهرموني فقط (ن = 5) مجموعات. RR كان أعلى في الأزواج مع TTP> 2 عاما الذين خضعوا أيضا علاج العقم (ن = 4). وكانت هذه الزيادة ذات دلالة إحصائية.

الجدول 1
بيانات المرضى (الأطفال من الأزواج ضعيف الخصوبة فقط)


الجدول 2
الخطر النسبي (RR) وفاصل الثقة 95٪ (CI) أن يكون لها طفل مع عيب يطبع (ID)

مناقشة

في هذه الدراسة وجدنا أن الأزواج ضعيف الخصوبة عرضة لخطر متزايد لإنجاب طفل مع عيب يطبع تسبب AS. زيادة RR في الأزواج غير المعالجة مع TTP> 2 سنة يوحي بأن يطبع عيوب وضعف الخصوبة قد يكون سبب شائع. ويدعم هذه الملاحظة قبل بيانات تظهر أن TTP زيادة وحدها هي عامل خطر كبير لتطوير تسمم الحمل أو تأخر النمو داخل الرحم. 13- 15 هذا خطر حدوث مضاعفات الحمل يرتبط مع زيادة TTP هو مشابهة إلى تلك التي لوحظت في حالة حمل بعد الحقن المجهري 4 أو المساعدة على الإنجاب بشكل عام. 16
ومن المثير للاهتمام، التطور الجنيني المبكرة ونمو الجنين داخل الرحم تعتمد بشكل كبير على وظيفة مناسبة من الجينات مطبوع. 17 وبناء على هذه النتائج، فإننا نقترح أن هناك بعض الاستعداد الوراثي، وربما ذات طبيعة غير متجانسة، إلى عدم الاستقرار جينية من الأمشاج أو الخلايا الجنينية المبكرة. اعتمادا على عدد ونوع من مواضع المتضررين في هذه الخلايا، يمكن عدم الاستقرار جينية تؤدي إلى فشل النمو المبكر، والتي قد تظهر كما ضعف الخصوبة وتأخر النمو داخل الرحم، أو التشوهات الخلقية.
كما كان RR ضعفي بين الزوجين مع TTP> 2 عاما الذين خضعوا التحفيز الهرموني أو الحقن المجهري، قد علاج العقم كذلك تزيد من خطر إنجاب طفل مصاب ID. أحد التفسيرات المحتملة هو أن هؤلاء الأزواج يعانون من شكل أكثر شدة من ضعف الخصوبة التي اوجبت علاج العقم. بدلا من ذلك، التحفيز الهرموني، والذي يستخدم أيضا لICSI، قد تؤدي إلى نضوج البويضات "رداءة" التي من شأنها أن لم يكن مبيض بدون علاج، أو أن نضوج سريع جدا الناجمة عن إجراءات التحفيز الهرموني يزعج عملية مثيلة الحمض النووي في البويضة. وقد سبق واقترح أقل جودة البويضة بعد إجراءات التحفيز المبيض من الدراسات في الماوس. 18
كما لدينا فوج من المرضى لا يحتوي الأطفال تصوره التقليدي الإخصاب في المختبر دون ICSI أو التلقيح داخل الرحم، ونحن لا نعرف ما إذا الأمشاج والأجنة الثقافة أو التلاعب الجنين يزيد من خطر عن هوية، كما ثبت في الدراسات الحيوانية. 19
باختصار، لقد أثبتنا للمرة الأولى أن انتشار يطبع عيوب في المرضى الذين يعانون من AS ولدوا لضعيف الخصوبة الأزواج تزداد بشكل ملحوظ. وتشير البيانات المتوفرة لدينا أن يطبع عيوب وضعف الخصوبة قد يكون سبب شائع، وأن فرط الإباضة، بدلا من الحقن المجهري، قد يزيد تزيد من خطر إنجاب طفل مع عيب يطبع. ومع ذلك، يبقى الخطر المطلق صغير.

شكر وتقدير

وأيد جزء من هذه الدراسة من قبل جمعية الألمانية للبحوث والمنح غير المشروط من سيرونو محدودة، وألمانيا.

الحواشي

  • M لودفيغ وA ساتكليف تصميم الدراسة. M لودفيغ تجنيد المرضى. وقدم Katalinic المشورة بشأن تصميم الدراسة، أجرى التحليل الإحصائي. S الإجمالي وR فارون إجراء دراسات الحمض النووي. B Horsthemke جمع العينات وتقييم البيانات الجزيئية. M لودفيغ وB Horsthemke تفسير النتائج وكتب المخطوطة.
  • تضارب المصالح: لم يصرح بشىء

مراجع

  • باليرمو G، H يوريس، Devroey P، فان Steirteghem AC. الحمل بعد الحقن داخل الهيولى من حيوان منوي واحد داخل بويضة انسيت 1992؛ 340: 17 -18.
    [CROSSREF] [ميدلاين] [شبكة العلوم]
  • Bonduelle M، Liebaers I، Deketelaere V، Derde MP، كامو M، Devroey P، فان البيانات Steirteghem A. حديثي الولادة على لفيف من 2889 الرضع الذين ولدوا بعد الحقن المجهري (1991-1999) والرضع الذين ولدوا بعد 2995 IVF (1983-1999) . همهمة Reprod 2002؛ 17: 671 -94.
    [الملخص / الحرة النص الكامل]
  • هانسن M، Kurinczuk JJ، باور C، ويب S. خطر العيوب الخلقية الرئيسية بعد حقن الحيوانات المنوية داخل الهيولى والتخصيب في المختبر ن ي ميد 2002؛ 346: 725 -30.
    [CROSSREF] [ميدلاين] [شبكة العلوم]
  • . Katalinic A، C روش، لودفيغ M. بالطبع الحمل ونتائج حقن الحيوانات المنوية داخل الهيولى بعد (ICSI) - لذلك، دراسة الأتراب المحتملين تسيطر فرتيل STERIL 2004؛ 81: 1604 -16.
    [CROSSREF] [ميدلاين] [شبكة العلوم]
  • Schieve LA، ميكل SF، فيري C، بيترسون HB، جنج G، ويلكوكس LS. منخفض ومنخفض جدا الوزن عند الولادة عند الرضع تصور مع استخدام التكنولوجيا المساعدة على الإنجاب ن ي ميد 2002؛ 346: 731 -7.
    [CROSSREF] [ميدلاين] [شبكة العلوم]
  • كوكس GF، برغر J، الشفاه V، ماو UA، سبيرلنغ K، وو BL. حقن الحيوانات المنوية داخل الهيولى قد يزيد من خطر العيوب يطبع آم J همهمة جينيه 2002؛ 71: 162 -64.
    [CROSSREF] [ميدلاين] [شبكة العلوم]
  • Orstavik KH، Eiklid K، فان دير هاغن CB، Spetalen S، K كيرولف، Skjeldal O، Buiting K. حالة أخرى من الخلل يطبع في الفتاة مع متلازمة أنجلمان الذي حبل به حقن السائل المنوي داخل الهيولى آم J همهمة جينيه 2003؛ 72: 218 -19.
    [CROSSREF] [ميدلاين] [شبكة العلوم]
  • ماهر ER، Brueton LA، Bowdin SC، Luharia A، W كوبر، كول TR، ماكدونالد F، سامبسون JR، بارات CL، ريك W، هوكينز MM. . بيكويث-فيدمان متلازمة والتكنولوجيا المساعدة على الإنجاب (ART) J ميد جينيه 2003؛ 40: 62 -4.
    [مجانا النص الكامل]
  • DeBaun MR، Niemitz EL، فاينبيرغ AP. جمعية التخصيب في المختبر مع متلازمة جينية وبيكويث-فيدمان التعديلات من LIT1 وH19 آم J همهمة جينيه 2003؛ 72: 156 -60.
    [CROSSREF] [ميدلاين] [شبكة العلوم]
  • جيكيل C، غاستون V، J ماندلباوم، Siffroi JP، Flahault A، لو Bouc Y. التخصيب في المختبر قد تزيد من خطر متلازمة بيكويث-فيدمان المتعلقة يطبع غير طبيعية من الجين KCN1OT آم J همهمة جينيه 2003؛ 72: 1338 -41.
    [CROSSREF] [ميدلاين] [شبكة العلوم]
  • Lossie AC، ويتني MM، Amidon D، دونغ HJ، تشن P، Theriaque D، هاتسون A، نيكولز RD، زوري RT، وليامز CA، دريسكول DJ. الظواهر متميزة تميز الطبقات الجزيئية للAngelman متلازمة J ميد جينيه 2001؛ 38: 834 -45.
    [الملخص / الحرة النص الكامل]
  • Zeschnigk M، ليش C، K Buiting، دورفلر W، Horsthemke B. A-أنبوب واحد PCR اختبار لتشخيص Angelman ومتلازمة برادر ويلي على أساس الاختلافات أليلية مثيلة في موضع SNRPN يورو J همهمة جينيه 1997؛ 5: 94 -8.
    [ميدلاين] [شبكة العلوم]
  • باسو O، واينبرغ CR، بيرد DD، ويلكوكس AJ، اولسن J. ضعف الإلقاحية باعتباره المتعلقات من دورية نيو انجلاند الطبية: دراسة داخل الدنماركية الوطنية الفوج الميلاد آم J Epidemiol 2003؛ 157: 195 -202.
    [الملخص / الحرة النص الكامل]
  • هنريكسن TB، بيرد DD، اولسن J، هيديجارد M، سيشر NJ، ويلكوكس AJ. الوقت بالحمل والولادة المبكرة أبستت 1997؛ 89: 594 -9.
    [CROSSREF] [ميدلاين] [شبكة العلوم]
  • Pandian Z، بهاتاشاريا S، تمبلتون A. استعراض العقم غير المفسر ونتائج الولادة: مراجعة 10 سنة هوم Reprod 2001؛ 16: 2593 -7.
    [الملخص / الحرة النص الكامل]
  • Helmerhorst FM، Perquin DA، Donker D، Keirse MJ. . نتائج الفترة المحيطة بالولادة من سنغلتونس والتوائم بعد الحمل بمساعدة: مراجعة منهجية من الدراسات التي تسيطر عليها BMJ 2004؛ 328: 261.
    [الملخص / الحرة النص الكامل]
  • ميوزو M، سيموني G. دور الجينات مطبوع في نمو الجنين بيول الوليد 2002؛ 81: 217 -28.
    [CROSSREF] [ميدلاين] [شبكة العلوم]
  • Ertzeid G، Storeng R. تأثير تحفيز المبيض على غرس ونمو الجنين في الفئران هوم Reprod 2001؛ 16: 221 -5.
    [الملخص / الحرة النص الكامل]
  • Niemitz EL، فاينبيرغ AP. . علم التخلق والتكنولوجيا المساعدة على الإنجاب: دعوة للتحقيق آم J همهمة جينيه 2004؛ 74: 599 -609.
    [CROSSREF] [ميدلاين] [شبكة العلوم]

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #27  
قديم 10-19-2015, 11:33 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي على البروتين Angelman متلازمة المصاحب، E6-AP، هو Coactivator لالنووية مستقبلات هرمون الفصيلة

 

http://mcb.asm.org/content/19/2/1182.full

https://translate.googleusercontent....kczMpmXk0rsc9g



+ الكاتب الانتماءات
  • قسم بيولوجيا الخلية و1
  • قسم الجزيئية وعلم الوراثة البشرية، 2 كلية بايلور للطب في هيوستون، تكساس 77030
الملخص

في هذه الدراسة، وجدنا أن البروتين E6 المصاحب (E6-AP / UBE3A) يتفاعل مباشرة مع وcoactivates النشاط النسخي من مستقبلات هرمون البروجسترون البشري (PR) بطريقة تعتمد على هرمون. كما coactivates E6-AP أنشطة النسخي التي تعتمد على هرمون أعضاء آخرين من هرمون النووي مستقبلات الفصيلة. سابقا، فقد تبين أن E6-AP يقدم دور يغاز بتحول والبروتين (E3) في وجود البروتين E6 من أنواع فيروس الورم الحليمي البشري 16 و 18. البيانات المتوفرة لدينا تدل على أن وظيفة يغاز بتحول والبروتين من E6-AP هو الاستغناء عنها لقدرته على coactivate مستقبلات هرمون النووية، وتبين أن E6-AP تمتلك اثنين من وظائف مستقلة للانفصال، على حد سواء coactivator ويغاز بتحول والبروتين. ويرتبط اختلال نسخة الأمهات من E6-AP مع متلازمة أنجلمان (AS)، وهو اضطراب عصبي وراثي يتميز التخلف العقلي الشديد، والمضبوطات، وضعف التعبير، وأعراض أخرى. ومع ذلك، فإن الآلية الدقيقة التي يسبب خلل E6-AP الجينات AS لا تزال مجهولة. لربط وظيفة coactivator وبتحول البروتين E6-AP ظائف يغاز مع AS النمط الظاهري، عبرنا عن أشكال متحولة من E6-AP معزولة عن AS المرضى وتقييم قدرة كل من هذه البروتينات متحولة إلى coactivate PR أو تقديم بتحول البروتين يغاز النشاط. وكشف هذا التحليل أنه في الغالبية العظمى من المرضى AS فحصها، وكانت وظيفة يغاز بتحول والبروتين من E6-AP المعيبة في حين كانت وظيفة coactivator سليمة. وتشير هذه النتيجة إلى أن نتائج النمط الظاهري AS من وجود خلل في بتحول-proteosome تدهور البروتين الطريق.

المنشطات، وهرمونات الغدة الدرقية، وفيتامين D، والرتينوئيدات تنظيم العمليات الحيوية المختلفة بما في ذلك النمو، والتنمية، والتوازن من خلال لهم وما شابه ذلك مستقبلات هرمون النووي، التي تشكل الفصيلة من المواد المرتبطة هيكليا العوامل الخلايا تنشيط يجند النسخ (18، 34، 40، 47 ). مستقبلات هرمون النووية تحتوي على زخارف الهيكلية المشتركة التي تشمل الأميني محطة وظيفة التنشيط سيئة الحفظ (عامل تنشيط 1 [AF-1]) الذي يؤثر على كفاءة النسخ، مجال الحمض النووي ملزم المركزي، التي تتوسط مستقبلات ملزمة لتسلسل محددة محسن DNA ويحدد استهداف خصوصية الجينات، وملزم هرمون المجال كربوكسي المحطة. ويتضمن المجال الأخير AF-2، وهي المنطقة التي تتوسط وظيفة التنشيط تعتمد على هرمون مستقبلات (40). وعندما يرتبط هرمون، هذه المستقبلات الخضوع لتغيير متعلق بتكوين، التفكك من بروتينات الصدمة الحرارية، مستقبلات dimerization، الفسفرة، DNA ملزمة في عنصر محسن من الجينات المستهدفة، والتفاعل مع coactivators، والتجنيد لاحق من عوامل النسخ القاعدية لتشكيل التمهيد للبدء مستقر مجمع. يتم اتباع هذه الأحداث سواء صعودا التنظيم أو أسفل تنظيم النسخ الجيني الهدف (40).
هرمون النووي coactivators مستقبلات تمثل فئة متزايدة من البروتينات التي تتفاعل مع مستقبلات بطريقة يجند محددة، وتعمل على تعزيز أنشطة النسخي الخاصة بهم (33). قبل التعرف عليهم، وتوقع coactivators في الوجود على أساس التجارب التي أظهرت أن مستقبلات مختلفة تتنافس على بركة الحد من العوامل المطلوبة لنسخ الأمثل. أدى تحفيز مستقبلات احدة في transrepression من مستقبلات أخرى، مما يدل على استنزاف بركة coactivator المشترك (6، 10، 31، 39). بين coactivators المستنسخة حتى الآن هي الستيرويد مستقبلات coactivator 1 (SRC-1) (33)، TIF2 (GRIP1) (17، 51)، ص / CIP (ACTR / RAC3 / AIB1 / الترام-1) (2، 28 ، 46، 48)، وARA70 (54). وتصور Coactivators أصلا لخدمة دورا سد، وربط مستقبل لآلية النسخ القاعدية (36، 45). في الآونة الأخيرة، واتضح أنها تمتلك أنشطة الأنزيمية التي تسهم في قدرتها على تعزيز بوساطة مستقبلات النسخ؛ SRC-1، P300 / الجمارك وحماية الحدود، وRAC3 / ACTR / AIB1 تمتلك النشاط هيستون أسيتيل (HAT) (2، 28، 32، 41). ويعتقد أن مستقبلات تنشيط يجند لتحقيق هذه التي تحتوي على النشاط coactivators HAT إلى لونين المحيطة مستقبلات، وتعطيل هيكل لونين القمعي المحلي acetylating الهستونات والعوامل المرتبطة لونين ربما غيرها (41). بسبب قدرتها على تعزيز بوساطة مستقبلات التعبير الجيني، ويعتقد coactivators أن تلعب دورا هاما في تنظيم حجم الاستجابة البيولوجية إلى المنشطات، وفيتامين D، والرتينوئيدات في الأنسجة أو الأفراد المختلفين. مستوى coactivator التعبير يمكن أن تسهم في الاختلافات في الاستجابة هرمون ينظر في عدد السكان، واضطراب في coactivator التعبير يمكن أن يؤدي إلى فرط المرضية أو نقص التحسس للهرمونات الستيرويد. مؤخرا، تبين أن أدى خلل في موضع SRC-1 في الفئران في رد الموهنة للهرمونات الستيرويد، وهي نتيجة تتفق مع هذه الفرضية (53).
في هذا التقرير، وصفنا الاستنساخ وتوصيف البروتين E6 المصاحب (E6-AP) (21)، وهو بروتين يرتبط متلازمة أنجلمان (AS) (26، 30، 42)، ومستقبلات هرمون البروجسترون (PR) -interacting البروتين. وE6-AP التي سبق تحديدها باعتبارها بروتين 100 كيلو دالتون والحاضر في كل من السيتوبلازم والنواة (14). E6-AP تتوسط تفاعل من نوع الورم الحليمي البشري 16 و 18 E6 البروتينات مع البروتين p53، وهو بروتين النمو القمعية وورم القمعية (14، 22). واقترح الأولية في الدراسات المختبرية أن المجمع E6-E6-AP يتفاعل على وجه التحديد مع البروتين p53 ويعزز تدهور البروتين p53 عبر بتحول-proteasome وتدهور المسار، ولكن مؤخرا الدراسات المجراة تبين أن E6-AP يمكن أن تتفاعل مباشرة مع البروتين p53 وتعزيز تدهورها حتى في حالة عدم وجود فيروس الورم الحليمي E6 البروتين (11، 20، 38). E6-AP هو عضو في عائلة من البروتينات، المعروفة باسم E3 ligases بتحول والبروتين، والتي تم اقتراحها للعب دور في تحديد خصوصية الركيزة لنظام تدهور بتحول-proteasome و. ينطوي ubiquitination البروتين أيضا اثنين من فئات أخرى من الإنزيمات، وهي E1 الانزيمات تفعيل بتحول وE2 الانزيمات التصريف اليوبيكويتين، التي تنشط الأنصاف بتحول ونقلها إلى استهداف البروتينات وE3، على التوالي (19). الأحماض الأمينية 350-الكربوكسيل محطة (أأ) من E6-AP تشكل وكان الحاخام هيشت (مثلي لE6-AP كربوكسي محطة) النطاقات التي يتم حفظها من بين العديد من E3 ligases بتحول والبروتين والبروتينات ذات الصلة AP-E6 (19). يحتوي هذا الجزء 100-AA-الكربوكسيل محطة المدقع في المنطقة المحفزة للE6-AP، الذي ينقل بتحول إلى البروتين المستهدفة لتدهور (19). يتكون المجال E6 ملزم من منطقة 18-أأ تقع ضمن الجزء المركزي من البروتين E6-AP (22).
مؤخرا، تبين أن اضطراب وراثي، AS، سببه عدم وجود نسخة الأمهات وظيفية من الجينات E6-AP (26، 30، 42). وكما هو اضطراب عصبي يتميز التخلف العقلي الشديد، والمضبوطات، وضعف التعبير، وأعراض أخرى (5). ومع ذلك، فإن الآلية الدقيقة التي يسبب خلل E6-AP الجينات AS لا تزال مجهولة. لدينا تحليل متحولة البروتينات E6-AP من AS كشف المرضى أن وظيفة يغاز بتحول والبروتين من E6-AP كانت معيبة، في حين أن وظيفة coactivator سليمة، في معظم AS فحص المرضى. في هذا التقرير، وتبين لنا أيضا أن النشاط يغاز بتحول من E6-AP غير مطلوب لوظيفة coactivation من E6-AP. وعلاوة على ذلك، البيانات المتوفرة لدينا تشير إلى أن وظيفة تحفيزية تقع ضمن المجال كان الحاخام هيشت من E6-AP ليست ضرورية لقدرة E6-AP للتفاعل مع وcoactivate الستيرويد وظيفة مستقبلات الهرمونات. وتشير هذه النتائج إلى أن E6-AP تمتلك اثنين من وظائف مستقلة، على حد سواء coactivator ويغاز بتحول والبروتين.
المواد والأساليب

بناء البلازميد. البلازميد الطعم لالخميرة نظام هجين اثنين (pAS1-PRLBD) (33)، البلازميدات التعبير الثدييات لPR-B (1)، مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) (7)، ومستقبلات الاندروجين (AR) (44 )، E2F مراسل البلازميد UAS4-TATA لوك (لوك يدل luciferase المراسل) (41)، وE2F-، Sp1-، وصحفيين، CREB استجابة (33) وقد وصفت سابقا. لبناء مستقبل جلايكورتيكود (GR) ناقلات التعبير، وهضم ناقلات pSTCGR مع بام مرحبا ثم تم استنساخ جزء بام مرحبا تحتوي على GR كدنا] في المواقع المقابلة البلازميد pCR3.1 (إينفيتروجن). شيدت pPRE / GRE.E1b.LUC وpERE.E1b.LUC عن طريق إدخال شظايا PVU II- سما الأول من pPRE / GRE.E1b.CAT وpERE.E1b.CAT في موقع سما الأول من pGL3-الأساسية (PROMEGA). لبناء البلازميدات التعبير الثدييات لمن النوع البري E6-AP (أأ 1-851)، 76 كيلو دالتون E6-AP (أأ 170-851)، وC833S (تغيير السيستين 833 إلى سيرين) متحولة E6-AP (أأ 1 إلى 851)، تم استنساخ شظايا بام مرحبا هين dIII من pGEM E6-AP (100 كيلو دالتون)، pGEM-E6-AP (76 كيلو دالتون)، وpGEM E6-AP (C833-S) في المواقع المقابلة البلازميد PBK. RSV (Stratagene). جزء-C النهائي للE6-AP (أأ 680-851)، متحولة اقتطاع E6-AP (أأ 1-449)، وكيلو دالتون 98 (أأ 1-834) شكل E6-AP، وجدت في AS ( 25، 29، 41)، وكيلو دالتون 99 (أأ 1-845)، و 86 كيلو دالتون (أأ 1-714)، 47 كيلو دالتون (أأ 450-851)، و 28 كيلو دالتون (أأ 1-240) أشكال من E6-AP تم تضخيمها من قبل PCR مع أزواج التمهيدي التالية: 5'-GCGGATCCACCATGAGGAATTCGGCACGAGATCTAAAGGAA-3 "(حبلا العلوي) و5'-CGGAATTCAAGCTTGTTTTACAGCATGCCAAATCC-3" (أقل حبلا)؛ 5'-GCGGATCCACCATGGAAGCCTGCACGAATGAGTTTTGTGCT-3 "(حبلا العلوي) و5'-CCCAAGCTTGTTTTATGTTTCTACTTTGAAAAAAGTATA-3" (أقل حبلا)؛ 5'-GCGGATCCACCATGAGGAATTCGGCACGAGATCTAAAGGAA-3 "(حبلا العلوي) و5'-CCCAAGCTTGTTTTAAAGTTTTTCTTTGCTTGAGTATTC-3" (أقل حبلا)؛ 5'-GCGGATCCACCATGAGGAATTCGGCACGAGATCTAAAGGAA-3 "(حبلا العلوي) و5'-CCCAAGCTTGTTTTAGGCATACGTGATGGCCTTCAACAA-3" (أقل حبلا)؛ 5'-GCGGATCCACCATGAGGAATTCGGCACGAGATCTAAAGGAA-3 "(حبلا العلوي) و5'-CCCAAGCTTGTTTTACATATGAAAACCTCTCCGAAAAGC (أقل حبلا)؛ 5'-GCGGATCCACCATGTACAGTGAACGAAGAATCACTGTT-3 "(حبلا العلوي) و5'-CGGAATTCGCGGCCGCGTTTTACAGCATGCCAAATCC-3" (أقل حبلا)؛ و5'-GCGGATCCACCATGGAAGCCTGCACGAATGAGTTTTGTGCT-3 "(حبلا العلوي) و5'-GAATTCAAGCTTGTTTTACAAATATACAAGTGCATTGAG-3" (أقل حبلا). تم استيعاب المنتج PCR مع بام مرحبا هين dIII واستنسخ في مواقع المقابلة البلازميد pBK.RSV. ثم بام مرحبا غير I كان subcloned شظايا البلازميد pBK.RSV-E6-AP في مواقع المقابلة البلازميد pCR3.1 (إينفيتروجن). لبناء I804K وF782Δ أشكال متحولة من E6-AP، استخدمنا الطفرات موقع الموجه لخلق طفرات في pCR3.1 E6-AP. لإعادة الطفرة 1-885Δstop 104 كيلو دالتون في E6-AP، تم تضخيم جزء بسه AI- هين dIII من E6-AP بواسطة PCR مع الاشعال 5'-GTTGAAGGCCATCACGTATGCCAAAGG-3 "(أقل حبلا) و5'-GAATTCAAGCTTGTTTTAGTACTGGGACACTATCACCACCA- 3 '(أقل حبلا)، وذلك باستخدام الحمض النووي AS المريض كنموذج. ثم تم استنساخ هذه القطعة بسه AI- هين dIII في مواقع المقابلة من pGEM E6-AP. لإعادة هذه الطفرة في التعبير البلازميد الثدييات، تم استنساخ جزء بام مرحبا هين dIII من E6-AP في مواقع المقابلة البلازميد pBK.RSV. وsubcloned على Bam مرحبا غير أنني جزء من pBK.RSV-E6-AP في بام مرحبا غير المواقع الأول من pCR3.1. لإعادة تشكيل كامل طول E6-AP الجين في الخميرة البلازميد هجين اثنين، هين dIII هضم (وشغل) pGEM E6-AP (100 كيلو دالتون) وredigested مع بام مرحبا. تم إدراج الناتجة بام مرحبا هين dIII (شغل) جزء في بام مرحبا ايكو RI (شغل) مواقع pGAD10 (Clontech). لإعادة تشكيل PR-A الجين في pAS1 الخميرة البلازميد، كان ligated وضابط صف I- سال أنا جزء من PR-A في المواقع المقابلة للناقلات. لدمج E6-AP مع المجال تفعيل VP16 ومجال GAL DNA ملزم (DBD) (بقايا 1-147)، وsubcloned جزء بام مرحبا هين dIII من كامل طول E6-AP وعدة شظايا حذف E6-AP في إطار في البلازميدات pABVP16 وpABGAL (3، 4). لدمج E6-AP مع الجلوتاثيون S -transferase (GST)، وبام مرحبا غير شظايا الأول من كامل طول E6-AP ومختلف أشكال متحولة من E6-AP تم subcloned في الإطار مع GST إلى pGEX4T البلازميد (فارماسيا).

في المقايسات التفاعل الجسم الحي. وأجريت الخميرة اثنين الهجين والثدييات المقايسات التفاعل يومين الهجينة كما هو موضح سابقا (12، 41).

في المختبر فحص التفاعل. وبالنسبة للفي المختبر التفاعل الفحص، وأعرب عن PR-B كما بروتين صاحب الموسومة في نظام التعبير الفيروسة العصوية في وجود أو عدم وجود البروجسترون وتنقيتها باستخدام عمود النيكل تقارب (فارماسيا). وأعرب E6-AP-الموسومة GST في القولونية وتنقيته على حبات الجلوتاثيون سيفاروز. وقد حضنت النقي ومحددة الجلوتاثيون E6-AP مع PR النقاء في NETN العازلة (50 ملي كلوريد الصوديوم، 1 ملم EDTA، 20 ملي تريس [الرقم الهيدروجيني 8.0]، 0.5٪ Nonidet P-40) بين عشية وضحاها في 4 درجات مئوية، وبعد ذلك تم غسلها حبات خمس مرات مع العازلة NETN. ومزال PR متجهة الى E6-AP وفصلها على دوديسيل كبريتات الصوديوم 7.5٪ بولي أكريلاميد هلام ومن ثم تحليلها من قبل الغرب النشاف باستخدام الأجسام المضادة التي تعترف تحديدا PR.

Transfections. واستمرت خلايا هيلا في Dulbecco التعديل النسر المتوسطة (DMEM) تستكمل مع 10٪ مصل بقري جنيني. قبل ترنسفكأيشن أربع وعشرين ساعة، ومطلي 3 × 10 5 خلايا لكل بئر في فالكون أطباق ستة جيدا في DMEM تحتوي على 5٪ المغلفة ديكستران جردت الفحم المصل. و transfected الخلايا مع السلطات الوطنية المعينة المشار إليها باستخدام Superfect كاشف (QIAGEN) أو Lipofectamine (GIBCO BRL) وفقا للمبادئ التوجيهية للشركة المصنعة. تم غسلها الخلايا، التي تتغذى على DMEM تحتوي على 5٪ مصل تجريد، وتعامل مع هرمونات مختلفة، وتحصد بعد 24 ساعة. ويعاير مقتطفات خلية لluciferase النشاط، وذلك باستخدام نظام luciferase الفحص PROMEGA، وصححت قيم إما تركيز البروتين أو النشاط β غالاكتوزيداز. وتعرض البيانات كوسيلة لقيم ثلاث نسخ حصل عليها من التجارب التمثيلية.

اليوبيكويتين البروتين النشاط يغاز. لدراسة النشاط يغاز بتحول والبروتين من النوع البري E6-AP ومختلف أشكال متحولة من E6-AP، من النوع البري E6-AP ومختلف أشكال متحولة من E6-AP (الجدول 1 وأعرب عن) وتنقيته من E. القولونية كما GST البروتينات الانصهار. تم قياس الأنشطة بتحول البروتين يغاز من هذه البروتينات باستخدام HHR23A كما بروتين الهدف كما هو موضح سابقا (27، 49).

الجدول 1.
Coactivation وبتحول البروتين الأنشطة يغاز من النوع البري وأشكال متحولة من E6-AP ل

النتائج

عزل وتوصيف E6-AP باعتباره البروتين التفاعل PR. لتحديد البروتينات الرواية التي تعدل بشكل انتقائي وظائف transactivation أعضاء مستقبلات الفصيلة النووية، ونحن فحص مكتبة هيلا كدنا] باستخدام المجال ملزم يجند العلاقات العامة كطعم في الخميرة اثنين الهجين الفحص الفحص. نحن عزل 13 المستعمرات التي تفاعلت بقوة مع هذا مجال العلاقات العامة. وتضمنت هذه المستعمرات cDNAs مع تسلسل متطابقة. وكشف البحث تشابه تسلسل في قاعدة بيانات بنك الجينات أن جميع المستعمرات المشفرة للكربوكسي محطة أأ 680-851 من E6-AP (انظر الشكل 2 A).
يتفاعل كامل طول E6-AP مع النموذج liganded العلاقات العامة سواء في المجراة في المختبر. كما هو مبين في الشكل. 1 A، في الخميرة اثنين الهجين الفحص، يتفاعل E6-AP مع PR بطريقة تعتمد على هرمون البروجسترون. في غياب يجند أو في وجود RU486 مركب مضاد الهرمون، لاحظنا لا قدر كبير من التفاعل النسبي إلى السيطرة بين E6-AP والعلاقات العامة. لتوثيق أيضا أن التفاعل تعتمد على هرمون البروجسترون لوحظ في الخميرة هو فحص هجين اثنين يرجع إلى جمعية المادية المباشرة لE6-AP والعلاقات العامة، ونحن تنقيته الفيروسة العصوية-أعرب صاحب الموسومة PR على عمود النيكل تقارب ثم حضنت مع GST-E6-AP التي تم تنقيتها، وبعد ذلك ملزمة لحبات الجلوتاثيون سيفاروز في غياب أو وجود هرمون البروجسترون. كما تحكم، وقد حضنت GST تنقيته مع PR. بعد غسل واسعة النطاق، تم تحليل PR متجهة الى E6-AP التي كتبها immunoblotting باستخدام الأجسام المضادة PR-محددة (الشكل 1 B). ولوحظ وجود قدر كبير من التفاعل E6-AP مع PR في وجود هرمون البروجسترون ولكن ليس في غيابها.

تين. 1.
(A) تفاعل مع PR-النوع البري E6-AP في الخميرة فحص هجين اثنين. وتنصهر تسلسل الترميز كامل PR-A في الإطار مع الخميرة GAL4 DBD، وGAL الناتجة DBD-PR-A بناء وcoexpressed إما مكافحة ناقلات الأمراض أو GAL4-AD-E6-AP بناء (GAL4 مجال تفعيل تنصهر في الإطار مع من النوع البري E6-AP) جنبا إلى جنب مع البلازميد مراسل في سلالة الخميرة BJ2186. وقد نشر في transformants، وتم تحديد الأنشطة β غالاكتوزيداز من ثلاث مستعمرات مستقلة. تم علاج خلايا الخميرة مع أي مركبة وحدها (-H)، 10 -6 M البروجسترون (+ P)، أو 10 -6 M RU486 (+ RU). يصور كل شريط بمعدل ثلاثة فحوصات. (B) في تفاعل المختبر من E6-AP مع PR. أعرب الفيروسة العصوية-تنقيته وحضنت PR مع تنقيته GST-E6-AP البروتين الانصهار أو مع GST وحدها (مراقبة) منضمة إلى الخرز الجلوتاثيون سيفاروز إما في غياب أو في وجود 10 -6 M البروجسترون. تم تحليل PR متجهة الى E6-AP التي كتبها دوديسيل الصوديوم وكبريتات بولي أكريلاميد الكهربائي للهلام على هلام 7.5٪ يليه تحليل لطخة غربية باستخدام الأجسام المضادة التي تعترف تحديدا PR.

مناطق E6-AP المطلوبة للتفاعل مع PR منذ E6-AP يتفاعل مع PR بطريقة تعتمد على هرمون، حددنا بجوار مناطق E6-AP هامة للتفاعل مع PR. لهذا الغرض، استخدمنا في الجسم الحي الثدييات يومين الهجين نظام التفاعل فحص (41). في هذا الاختبار، وتنصهر كامل طول E6-AP ومختلف شظايا حذف E6-AP إلى المجال تفعيل VP16 (الشكل 2 A)، وقدرة كل من البروتينات الهجين VP16-E6-AP للتفاعل مع PR وقد تقرر في غياب أو وجود هرمون البروجسترون. كما هو مبين في الشكل. 2 B، من النوع البري E6-AP، شظايا الحذف N-محطة (أأ 170-851 و680-851)، وشظايا الحذف C-محطة (أأ 1-714 و1-449) من E6- كانت AP قادرة على التفاعل مع PR، في حين أن ناقلات تحكم تفتقر E6-AP كدنا] وN-المحطة جزء (أأ 1-240) من E6-AP لم تتفاعل، مما يشير إلى أن اثنين على الأقل من مواقع التفاعل PR تقع ضمن E6 -AP البروتين. يقع موقع واحد داخل جزء-C محطة (أأ 680-851؛ 21 كيلو دالتون) من E6-AP، جزء معزول أصلا في الخميرة شاشة يومين الهجينة. يقع ثاني موقع التفاعل PR داخل أأ 240-449 ويتداخل الموقع E6 ملزم. كل من هذه المناطق من E6-AP يتفاعل مع كل من تفعيل عامل النسخي 1 وعامل تفعيل النسخي 2 من العلاقات العامة.

تين. 2.
(A) تمثيل تخطيطي للE6-AP تظهر مواقف من المنطقة الحفازة (مربع الصلبة)، وكان الحاخام هيشت مجال، مجال transactivation، والمجالات PR-ملزمة. من النوع البري E6-AP هو 100 كيلو دالتون (أأ 1-851) البروتين. 76 كيلو دالتون (أأ 170-851) و 47 كيلو دالتون (أأ 450-851) تمثل E6-AP مع الحذف في N محطة. 21 كيلو دالتون (أأ 680-851) شكل يمثل محطة الكربوكسيل من E6-AP المحددة في الخميرة شاشة يومين الهجينة. 99 كيلو دالتون (أأ 1-845)، و 98 كيلو دالتون (أأ 1-834)، و 86 كيلو دالتون (أأ 1-714)، 53 كيلو دالتون (أأ 1-449)، و 28 كيلو دالتون (أأ 1-240) تمثل E6-AP C طفرات الحذف -terminal. C833S يمثل النموذج متحولة من E6-AP السيستين 833 إلى سيرين. يتم تمثيل المسوخ المرض AS 98 كيلو دالتون (حذف 17 أأ من محطة C) و 53 كيلو دالتون (C-عضال اقتطاع E6-AP) (أأ 1-449)؛ شكل I804K من E6-AP يحتوي يسين في موقف 804 بدلا من آيسولوسين، F782Δ يحتوي على حذف الفينيل ألانين في موقف 782، و104 كيلو دالتون 1-885Δstop شكل E6-AP هو متحولة readthrough. (B) توطين موقع التفاعل PR في E6-AP. لتحديد موقع PR التفاعل على E6-AP، كامل طول E6-AP ومختلف شظايا حذف E6-AP هو مبين في لوحة وكانت تنصهر في إطار مع تفعيل مجال VP16، وقدرة E6-AP للتفاعل مع PR وقد تقرر في الثدييات فحص اثنين من الهجين. تم cotransfected خلايا هيلا مع 0.3 ميكروغرام من PR التعبير البلازميد و 0.3 ميكروغرام من pPRE / GRE.E1b.LUC في غياب (السيطرة) أو وجود التعبير البلازميد pABVP16-E6-AP (0.9 ميكروغرام) (أأ 1-851 [wild- نوع]، 170-851، أأ 680-851، 1-714، أأ 1-449، وأأ 1-240). تم علاج الخلايا مع أي سيارة فقط (□) أو 10 -7 M البروجسترون (■). وتعرض البيانات وحدات الخفيفة النسبية في ميكروجرام من البروتين، ويصور كل شريط متوسط ​​لا يقل عن ثلاثة آبار.

E6-AP باعتباره coactivator لالنووية مستقبلات هرمون الفصيلة. وللتحقق ما إذا كان E6-AP قد تلعب دورا في تنشيط تعتمد على مستقبلات في التعبير الجيني الهدف، أجرينا فحوصات cotransfection عابرة للخلايا هيلا. و transfected خلايا هيلا مع ناقلات التعبير عن العلاقات العامة والبلازميد مراسل تحتوي على عنصر استجابة البروجستيرون مع أو بدون ناقلات التعبير عن E6-AP. في غياب يجند، كان PR تأثير ضئيل على التعبير مراسل الجين إما في غياب أو في وجود E6-AP (الشكل 3 A). إضافة هرمون حققت زيادة بنسبة 8 أضعاف في نشاط العلاقات العامة في غياب E6-AP. عندما coexpressed E6-AP مع العلاقات العامة، وحفز نشاط العلاقات العامة مزيدا من ~5 أضعاف، أي ما مجموعه 40 أضعاف خلال المستوى القاعدي. في المقابل، كان coexpression من E6-AP مع PR أي تأثير كبير على نسخ من الجين مراسل عندما مستقبلات كانت متجهة إلى RU486 مركب مضاد الهرمون (الشكل 3 A). هذه البيانات متسقة مع البيانات المنشورة سابقا والتي تشير إلى أن RU486 يؤدي الى تغيير متعلق بتكوين متميز في جزيء مستقبلات التي قللت تقارب لcoactivators (1، 33، 50، 52). منذ يتم اشتقاق الخلايا (ط) هيلا من نوع الورم الحليمي 18 إيجابي عنق الرحم المريض سرطان، وبالتالي التعبير عن بروتين E6 و (ب) تم استنساخ E6-AP أصلا باعتبارها بروتين E6-التفاعل، كان من الضروري استبعاد احتمال أن البروتين E6 يؤثر على وظيفة coactivation من E6-AP. كان E6-AP قادرة على تحفيز النشاط النسخي التي تعتمد على هرمون مستقبلات هرمون الستيرويد في HepG2 E6 سلبية وSK-N-SH خطوط الخلايا (لا تظهر البيانات)، مما يدل على أن coactivation لوحظ في خلايا هيلا لا تعتمد على البروتين E6.

تين. 3.
(A) E6-AP coactivates النشاط النسخي من PR-B. و transfected خلايا هيلا عابر مع 0.2 ميكروغرام من طاعون المجترات الصغيرة-B التعبير البلازميد و1 ميكروغرام من pPRE / GRE.E1b.LUC في غياب أو وجود E6-AP التعبير البلازميد pBK.RSV-E6-AP (0.250 ميكروغرام). تم علاج الخلايا مع أي سيارة فقط (-H)، 10 -7 M البروجسترون (+ P)، أو 10 -7 M RU486 (+ RU). يصور كل شريط متوسط ​​لا يقل عن ثلاثة آبار. وحدد النشاط في وجود هرمون وفي غياب coactivator خارجي إلى 100٪، وتم تحجيمها بيانات الأشرطة الأخرى وفقا لذلك. (B) E6-AP coactivates النشاط النسخي التي تعتمد على هرمون مستقبلات هرمون النووية. و transfected خلايا هيلا مع البلازميدات مستقبلات التعبير عن العلاقات العامة، ER، AR، وGR والخاصة وما شابه ذلك البلازميدات مراسل هرمون استجابة في غياب وجود E6-AP (0.250 ميكروغرام). تم علاج الخلايا مع الهرمونات المناسبة على النحو التالي: PR والبروجسترون (10 -7 M)؛ ER، استراديول (10 -9 M)؛ AR، R1881 (2.5 × 10 -10 M)؛ وGR، ديكساميثازون (10 -7 M). مدى coactivation التي كتبها E6-AP على الأنشطة التي تعتمد على هرمون النسخي من مختلف مستقبلات يتراوح من أربعة إلى ثمانية أضعاف. مستوى coactivation التي كتبها E6-AP يعتمد على كل نوع من الخلايا وعدد مرور الخلية (لا تظهر البيانات). يصور كل شريط متوسط ​​لا يقل عن ثلاثة آبار. وحدد النشاط في وجود هرمون وفي غياب coactivator خارجي إلى 100٪، وتم تحجيمها بيانات الأشرطة الأخرى وفقا لذلك. (C) تأثير E6-AP التعبير عن الأنشطة النسخي من عوامل النسخ المتنوعة. و transfected خلايا هيلا مع البلازميد التعبير E2F (0.05 ميكروغرام) جنبا إلى جنب مع 2.5 ميكروغرام من مراسل البلازميد E2F المراعية أو SP1 استجابة. لاختبار تأثير E6-AP على النشاط النسخي من عامل النسخ CREB، LMTK - و transfected الخلايا مع مراسل البلازميد-CREB استجابة (2.5 ميكروغرام) في غياب أو وجود E6-AP (0.25 ميكروغرام). تم تفعيل عامل CREB النسخ عن طريق علاج الخلايا مع 10 ميكرومتر forskolin (FSK). يصور كل شريط متوسط ​​لا يقل عن ثلاثة آبار.

وتشير البيانات المتوفرة لدينا أن E6-AP يحفز النشاط النسخي التي تعتمد على هرمون العلاقات العامة من خلال العمل باعتباره coactivator. لتحديد ما إذا كان ظائف E6-AP باعتباره coactivator لأعضاء مستقبلات الفصيلة النووية، درسنا تأثير E6-AP التعبير عن أنشطة النسخي التي تعتمد على يجند من مختلف مستقبلات هرمون النووي وعلى عدة عوامل النسخ الأخرى (الشكل 3 B وC). E6-AP تعزز إلى حد كبير على النشاط النسخي التي تعتمد على هرمون PR، ER، AR، ومستقبلات جلايكورتيكود (GR). كما أنه يعزز النشاط النسخي من حمض الريتينويك (مستقبلات ألفا وهرمون الغدة الدرقية مستقبلات (لا تظهر البيانات). كان E6-AP الحد الأدنى أو لم يكن لها تأثير على النشاط النسخي من E2F وCREB. Coexpression من E6-AP سوى تأثير معتدل على وظيفة تفعيل SP1 (الشكل 3 C). وتشير هذه البيانات إلى أن E6-AP coactivates تفضيلي النشاط النسخي التي تعتمد على هرمون مستقبلات هرمون النووية ولكنها ليست محددة لهم فريد كما هو الحال بالنسبة لcoactivators أخرى مثل SRC-1 (33).

E6-AP يخفف إسكات بين ER والعلاقات العامة. ولقد ثبت أن ER وحصة PR بعض coactivators منذ محددة هرمون ER يمكن عزل حمامات محدودة من coactivators من العلاقات العامة، وهي ظاهرة تعرف باسم إسكات (10، 31، 39). درسنا ما إذا كان coexpression من E6-AP قادرا على عكس هذه الظاهرة إسكات. تم تخفيض النشاط النسخي التي يسببها هرمون بوساطة PR بنسبة 91٪ عند coexpression من منضم استراديول ER (الشكل 4 A؛ مقارنة الممرات 2 و 3). إضافة E6-AP عكس هذا إسكات من قبل بقدر 9.6 أضعاف (الشكل 4 A؛ مقارنة الممرات 3 و 6) بطريقة تعتمد على الجرعة. على أعلى تركيز E6-AP المستخدمة في هذا الاتجاه المعاكس إسكات التجربة، تم تعزيز النشاط PR فقط 2.6 أضعاف (مقارنة الممرات 2 و 7). ومع ذلك، التحكم في الخلايا التي لا تعبر عن ER، وتعزيز E6-AP النشاط النسخي العلاقات العامة من أربعة إلى خمسة أضعاف (مقارنة الممرات 2 و 8). وتشير هذه البيانات إلى أن E6-AP هو العامل المحدد وهو أمر ضروري لPR كفاءة وER transactivation. وcoactivation أضعاف بحلول E6-AP أقل في هذه التجربة من في هو موضح في الشكل 3 B، بسبب الاختلافات في الظروف التجريبية. في الشكل 4 A (حارة 7)، لوحظ تأثير coactivation من E6-AP على النشاط النسخي العلاقات العامة في وجود ER التعبير البلازميد، بينما في الشكل 3 B، وtransfected فقط مستقبلات احد. وكما كان متوقعا، لم يلاحظ أي إسكات عكسي كبير (الشكل 4 باء؛ مقارنة الممرات 3 و 6) مع جزء C-محطة من E6-AP (أأ 680-851) (الشكل 2 A)، والتي تتفاعل بشكل ضعيف مع ER ( لا تظهر البيانات) وليس لديها وظيفة التنشيط (الشكل 5). ومع ذلك، فإن هذا جزء لا تمتلك النشاط السلبي السائد في ظل الظروف التجريبية لدينا. وأكد تحليل لطخة غربية أن جزء C-محطة من E6-AP (أأ 680-851) وكامل طول E6-AP يتم التعبير على حد سواء (لا تظهر البيانات).

تين. 4.
(A) E6-AP ولكنها ليست متحولة-C محطة تفتقر إلى مجال التنشيط عكس إسكات النسخي بين العلاقات العامة وER. و transfected خلايا هيلا مع 0.2 ميكروغرام من PR التعبير البلازميد، 0.3 ميكروغرام من ER التعبير البلازميد، 1.0 ميكروغرام من pPRE / GRE.E1b.LUC، وزيادة تركيزات (0، 0.1، 0.5، و 1.0 ميكروغرام) من النوع البري E6- AP. وبعد ذلك تعامل الخلايا مع هرمون البروجسترون (البرنامج) أو البروجسترون واستراديول (E2) معا (كل في 10 -8 M). لين 8 يمثل خلايا السيطرة التي كانت مع transfected فقط العلاقات العامة وE6-AP البلازميدات التعبير. يصور كل شريط متوسط ​​لا يقل عن ثلاثة آبار. وحدد النشاط في وجود هرمون وفي غياب coactivator خارجي إلى 100٪، وتم تحجيمها بيانات الأشرطة الأخرى وفقا لذلك. كان (B) وجزء-C النهائي للE6-AP (أأ 680-851) قادر على عكس التدخل النسخي بين العلاقات العامة وER. و transfected خلايا هيلا مع 0.2 ميكروغرام من PR التعبير البلازميد، 0.3 ميكروغرام من ER التعبير البلازميد، 1.0 ميكروغرام من pPRE / GRE.E1b.LUC، وزيادة تركيزات (0، 0.1، 0.5، و 1.0 ميكروغرام) من جزء C-المحطة من E6-AP. وبعد ذلك تعامل الخلايا مع هرمون البروجسترون (البرنامج) أو البروجسترون واستراديول (E2) معا (10 -8 M). يصور كل شريط متوسط ​​لا يقل عن ثلاثة آبار. وحدد النشاط في وجود هرمون وفي غياب coactivator خارجي إلى 100٪، وتم تحجيمها بيانات الأشرطة الأخرى وفقا لذلك.


تين. 5.
النشاط النسخي من البروتين الانصهار GAL4-E6-AP. الأشكال المشار إليها من E6-AP (الشكل 1 وتنصهر A) إلى DBD الخميرة GAL4. خلايا هيلا ثم تم مع transfected 0.5 ميكروغرام من UAS4-TATA-luciferase المراسل DNA مراسل وGAL4 DBD أو GAL4-E6-AP التعبير البلازميد (1.0 ميكروغرام). يصور كل شريط متوسط ​​لا يقل عن ثلاثة آبار. وتفعيل GAL4 DBD تحديد إلى 100٪، وتعديل نشاط كل GAL4-E6-AP البروتين الانصهار وفقا لذلك.

E6-AP يحتوي على مجال تفعيل الذاتية. لتأكد مما إذا كان E6-AP تمتلك تم تعيين وجوهري، مجال التنشيط للتحويل، من النوع البري وشظايا حذف E6-AP إلى الحمض النووي عن طريق ربطها GAL4 DBD. من النوع البري E6-AP (أأ 1-851) وN-محطة (أأ 170-851، 76 كيلو دالتون) وC-محطة (أأ 1-714، 86 كيلو دالتون) شظايا الحذف حفز النشاط النسخي من الجين مراسل مقارنة لذلك من ناقلات تحكم يحتوي فقط GAL4 DBD (الشكل 5)، في حين أن جزء 21 كيلو دالتون (أأ 680-851) لم يفعل ذلك. وتشير هذه النتيجة إلى أن E6-AP حد ذاته يحتوي على مجال تفعيل النسخي تقع بين أأ 170 و 680.

E6-AP يحتوي على اثنين، وظائف للانفصال مستقلة، coactivation والنشاط بتحول يغاز منذ E6-AP هو يغاز بتحول والبروتين، درسنا ما إذا كانت وظيفة coactivation من E6-AP تعتمد على هذه الوظيفة الأنزيمية. وقد تبين أن بقايا C833 المحفوظة في E6-AP تشكل السندات ثيو إستر مع بتحول وضرورية لنقل بتحول إلى البروتين المستهدفة لubiquitination. وقد تبين أن تحور C833 إلى A أو S للقضاء على النشاط يغاز بتحول والبروتين من E6-AP (19). في التجارب cotransfection، وهو E6-AP تحمل طفرة C-إلى-S في هذا الموقع الحرج كان لا يزال قادرا على coactivate PR (الجدول 1) وER (لا تظهر البيانات) إلى ما يقرب من نفس القدر من النوع البري E6-AP. وعلاوة على ذلك، شكل متحولة C833S من E6-AP أيضا يمكن عكس سحق النشاط النسخي التي تعتمد على هرمون PR إلى حد مماثل من النوع البري E6-AP (لا تظهر البيانات). وتشير البيانات المتوفرة لدينا أن النشاط يغاز بتحول والبروتين من E6-AP غير مطلوب لوظيفة coactivation من E6-AP. لمزيد من تأكيد أن مسار بتحول-proteasome ولم يشارك في وظيفة coactivation من E6-AP، قمنا بتحليل متحولة حذف E6-AP (أأ 1-845) الذي يفتقر 6 أأ في محطة كربوكسي ولقد ثبت أن تكون معيب للنشاط بتحول البروتين يغاز (19). مثل متحولة C833S، يحتفظ هذا المسخ أيضا القدرة على coactivate النشاط تعتمد على هرمون النسخي العلاقات العامة (الجدول 1)، مما يؤكد أن النشاط يغاز بتحول والبروتين من E6-AP ليس من الضروري لE6-AP لتكون بمثابة coactivator. وتشير البيانات المتوفرة لدينا أن E6-AP تمتلك اثنين من المستقلين، فصل وظائف، coactivation وبتحول البروتين النشاط يغاز.

نتائج النمط الظاهري AS من العيوب في النشاط يغاز بتحول والبروتين من E6-AP. في الآونة الأخيرة، وقد تبين أن مجموعة فرعية من AS المرضى التعبير عن أشكال متحولة من E6-AP، بدلا من امتلاك والحذف على نطاق واسع أكثر شيوعا من المنطقة 15q11-Q13 الذي يحتوي E6-AP (26، 30، 42). لتحديد ما إذا كانت وظيفة coactivator من E6-AP ضرورية لتطوير AS النمط الظاهري، ولدت لنا عدة متحولة البروتينات E6-AP المقابلة لتلك التي وجدت في هذه AS المرضى (الجدول 1). أولا، نحن اختبار تأثير على متحولة E6-AP مع حذف الإجمالي الذي النصف-C محطة من البروتين قد تم حذفه بسبب طفرة هراء في كودون 417 (R417X). قدرة هذا البروتين AS متحولة إلى coactivate PR أقل بكثير من النوع البري E6-AP، ولكنها لا تزال تتفاعل مع PR (الشكل 2 B)، مما يدل على أن فقدان coactivation ومن المقرر أن تعطل تفعيل مجال تقع في أأ 170 إلى 680. وعلاوة على ذلك، وفقدان coactivation من قبل متحولة R417X لا يرجع إلى فقدان التعبير من البروتين الطافر، لأن هذا المسخ قادرة على التفاعل مع PR إلى نفس القدر من النوع البري E6-AP في خلايا الثدييات المستخدمة لتقييم coactivation (الشكل 2 B). كان متحولة R417X من E6-AP أيضا غير قادر على coactivate ER وAR (لا تظهر البيانات).
ثم اختبرنا شكل متحولة آخر من E6-AP الذي يحتوي على حذف صغير في المجال وكان الحاخام هيشت بسبب طفرة انزياح الإطار الذي ينتج اقتطاع 17 أأ الأخير من البروتين (أأ 1-834) واستبدال أربعة الأمينية مختلفة الأحماض من إطار القراءة الجديدة. كان هذا المسخ E6-AP قادرة على coactivate PR إلى نفس القدر من النوع البري E6-AP (الجدول 1). وبالمثل، كان متحولة الاصطناعي الذي يفتقر إلى 6 أأ على C محطة القصوى من E6-AP (أأ 1-845) قادرة على أن تكون بمثابة coactivator النشاط PR (الجدول أيضا 1). اختبرنا ثلاث طفرات أخرى لديها القدرة على coactivate PR النسخ: مغلطة طفرة I804K، الذي تم تحور آيسولوسين 804 ليسين. F782Δ، وهو الحذف الداخلي في إطار الفينيل ألانين 782؛ و1-885 Δstop، طفرة readthrough الذي ينتج في شكل يعد متحولة من E6-AP. كل ثلاثة من هذه الأشكال متحولة من E6-AP كانوا قادرين على coactivate النشاط PR، مما يدل على أن وظيفة coactivator من E6-AP لم يشارك في النمط الظاهري الجهاز العصبي المركزي من AS (الجدول 1).
لربط النشاط يغاز بتحول والبروتين من E6-AP مع AS، اختبرنا الوظائف بتحول يغاز من النوع البري وأشكال AS متحولة من E6-AP. بعض أشكال AS متحولة من E6-AP، مثل جزء تضم أأ 1-834، R417X، وF782Δ، لم يتمكن ubiquitinate بروتين (HHR23A) تورط كهدف من E6-AP بتحول البروتين النشاط يغاز في في المختبر فحص بتحول (27، 49)؛ وتشير النتائج إلى أن فقدان بتحول البروتين النشاط يغاز تساهم في AS النمط الظاهري في هؤلاء المرضى. ومع ذلك، كان 804K AS متحولة مغلطة قادرة على ubiquitinate وHHR23A البروتين المستهدف إلى حد ما مقارنة إلى أن من النوع البري E6-AP (الجدول 1).

مناقشة

مستقبلات هرمون النووية هي عوامل النسخ التي يسببها يجند. لتفعيل النسخ من الجينات المستهدفة، هذه المستقبلات الخضوع لعملية التنشيط متعددة الخطوات المعقدة (18، 34، 40، 47). هذه الخطوات، على الرغم المطلوبة لوظيفة المستقبل، ليست كافية لتحقيق أفضل وظيفة مستقبلات. في الآونة الأخيرة، فقد تبين أن البروتينات coactivator ضرورية لتنشيط الجينات الاقصى في المستقبلات (40). Coactivators تعزيز وظيفة مستقبلات التي تعمل كجسر بين مستقبلات محددة DNA وعوامل النسخ القاعدية للمجمع التمهيد للبدء أو من خلال توفير النشاط HAT الذي يعطل هيكل لونين القمعي المحلي، والمساهمة في زيادة النشاط النسخي من الجين المستهدف (2، 28 ، 36، 41، 45).
في هذا التقرير، علينا أن نبرهن على البروتين E6-AP يتفاعل فقط مع النموذج liganded العلاقات العامة، سواء في والمجراة في المختبر، وأنه coactivates النشاط النسخي من مستقبلات هرمون ملزمة. ومع ذلك، فشل E6-AP للتفاعل مع PR بحضور RU486، بما يتفق مع البيانات المتوفرة لدينا المنشورة سابقا مشيرا إلى أن coactivators لا تتفاعل بكفاءة مع المستقبلات في وجود مضاد الهرمون سواء في التجارب المختبرية والحية (1، 33، 50، 52 ). مثل coactivators المستنسخة أخرى، E6-AP يحتوي على زخارف LXXLL، والتي يعتقد أنها مهمة للتفاعل مستقبلات (15، 16). وتقع اثنين من هذه الزخارف داخل محطة الأمينية من E6-AP في حين أن ثلث يقع داخل محطة كربوكسي، التي تدعم النتائج التي توصلنا إليها أن E6-AP تمتلك مناطق التفاعل مستقبلات في كل الأمينية وتيرميني كربوكسي.
ويدعم وجود coactivators في مسار نقل الإشارة من مستقبلات هرمون النووية النتيجة أن النشاط نسخ من مستقبل واحد يمكن باحباط من قبل overexpression من مستقبلات أخرى، مشيرا إلى أن كل من مستقبلات تتنافس على العوامل المشتركة. هذه الملاحظة أدت بنا إلى تحديد ما إذا كان E6-AP هو واحد من هذه العوامل التي تحد يمكن أن تلغي هذه الظاهرة إسكات (6، 10، 31، 39). وتظهر دراستنا أن overexpression من E6-AP في خلايا الثدييات عكس تأثير إسكات من ER على PR transactivation بطريقة تعتمد على الجرعة. هذه النتائج مزيد من الدعم ملاحظة أن E6-AP هو coactivator حقيقي لمستقبلات هرمون النووية.
حتى الآن، عدة coactivators، على سبيل المثال، SRC-1 (33)، TIF2 (GRIP1) (17، 51)، وص / CIP (ACTR / RAC3 / AIB1 / الترام-1) (2، 28، 46، 48 )، وقد المستنسخة. هذه coactivators تحتوي على مجالات تنشيط الجوهرية وتعزز transactivation من هرمون النووي مستقبلات الفصيلة. معظم coactivators يحمل أي خصوصية مستقبلات وقادرون على coactivate مجموعة واسعة من مستقبلات هرمون النووية (33). مثل هذه coactivators أخرى، E6-AP ديه مجال تفعيل جوهري وcoactivates جميع مستقبلات هرمون النووي اختبارها.
E6-AP يمثل فئة فريدة من coactivators لأنه يسلك بتحول البروتين النشاط يغاز. ومع ذلك، فإن هذا النشاط يغاز بتحول والبروتين ليست جزءا من وظيفة coactivator من E6-AP. البيانات الواردة في هذا التقرير تشير إلى أن E6-AP تمتلك اثنين من المستقلين، فصل وظائف، coactivation وبتحول البروتين النشاط يغاز. من ناحية أخرى، coactivators المستنسخة سابقا مثل SRC-1، P300 / الجمارك وحماية الحدود، وRAC3 / ACTR / AIB1 تمتلك النشاط HAT وجزء واضح من المفترض بهم في الجسم الحي coactivation وظيفة من خلال هذا النشاط الأنزيمي (2، 28، 32، 41). E6-AP تمتلك بتحول البروتين النشاط يغاز، بدلا من النشاط HAT، وهي ليست شرطا مسبقا لcoactivation. وتشير هذه النتيجة إلى أن E6-AP يعمل رواية البروتين المزدوجة وظيفة، وتنظم كل من هرمون الستيرويد عمل مستقبلات وتدهور بوساطة بتحول-proteasome و-من البروتين p53. coactivator آخر، TRIP230، فقد تبين أيضا أن تشارك في السيطرة دورة الخلية عن طريق عزل شكل hypophosphorylated من البروتين الشبكية (8).
آخر coactivator المحتملة التي تم تحديدها في الخميرة وخلايا الثدييات (RSP5 / hRPF1) وقد تورط باعتباره coactivator من مستقبلات هرمون الستيرويد التي تمتلك نطاق وكان الحاخام هيشت مع٪ 37 الهوية إلى أن من E6-AP (24). UREB1، وهو بروتين ملزمة الحمض النووي الذي يحتوي أيضا على نطاق وكان الحاخام هيشت (32)، هو الأمينية عضال اقتطاع (حوالي 300 أأ) مقارنة E6-AP وليس له أي تأثير على وظيفة transactivation من مستقبلات هرمون النووية (لا تظهر البيانات)، مرة أخرى مما يدل على أن المجال كان الحاخام هيشت وحده ليس كافيا لcoactivation.
النتائج المعروضة هنا لمتحولة البروتينات E6-AP المحددة في AS المرضى تشير إلى أن لا ترتبط وظيفة coactivation من E6-AP مع مظهر المظهري من AS. ومع ذلك، نتائجنا لا تشير إلى أن النتائج AS النمط الظاهري من خلل في النشاط يغاز بتحول والبروتين من E6-AP. عادة، يتم التعبير فقط نسخة الأمهات من E6-AP في مناطق معينة من المخ، في حين أن الأب نسخة صامتة بسبب يطبع (37). ومع ذلك، فإنه لا يزال من الممكن أن الحذف الجسيمة أو كاملة E6-AP (مثل R417X متحولة) يمكن أن يؤدي إلى خلل coactivation مستقبلات الستيرويد في هذه المناطق من الدماغ أو الأنسجة الأخرى حيث يتم التعبير عن E6-AP بطريقة مطبوع. تحليل أكثر تفصيلا للعلاقات بين AS، E6-AP، وعمليات تنظيم مستقبلات هرمون النووي أخرى ينتظر إجراء مزيد من التحقيقات. ومن المثير للاهتمام، haploinsufficiency من النووي مستقبلات هرمون coactivator، بروتين ملزمة CREB آخر، ويرتبط مع متلازمة روبنشتاين-تيبي، وهو مرض وراثي يتميز أيضا عن عيوب عصبية متنوعة (35).
في الختام، تظهر نتائجنا أن E6-AP، وهو بروتين يرتبط وراثيا لمرض وراثي البشري (AS)، هو coactivator الحقيقيين من مستقبلات هرمون النووية. على الرغم من بتحول-proteasome وبوساطة مسار تدهور عوامل النسخ وقد تبين مؤخرا أنها مهمة لتنظيم النسخي (25، 29، 43)، وتشير تجاربنا التي بتحول البروتين النشاط يغاز E6-AP ليست كافية للتوسط في قدرة E6 -AP إلى coactivate مستقبلات هرمون النووية. ومع ذلك، فمن الممكن أن تدهور مسار بوساطة بتحول (ق) يسهم في بعض جوانب النووية وظيفة مستقبلات الهرمونات في الجسم الحي. E6-AP قد تعدل النشاط النسخي من مستقبلات هرمون النووية من خلال تعزيز تدهور المنظمين السلبية من النسخ مثل corepressors. وتمشيا مع هذه الفرضية، فقد تبين أن واحدا من corepressors مستقبلات النووي، وN-مجلس النواب، ويمكن أن تتحلل من خلال مسار تدهور proteasome و(55). ومن الممكن أيضا أنه بعد تنشيط مستقبلات من النسخ، لا بد من آلية لفصل مجمع التمهيد للبدء السماح باستعادة النسخ واستطالة وبالتالي للتوسط تدهور إما مستقبلات أو عوامل النسخ العامة لممارسة رقابة أشد من النسخ. وقد اقترح مزيدا من الأدلة على وجود صلة بين مسار بتحول والنسخ الجيني عن طريق التقرير أن RSP5 / RPF1 ubiquitinates المجال-C محطة من RNA بوليميريز الثاني (23). يمثل تقريرنا مثال آخر على مجموعة من coactivators لمستقبلات النووية التي تحتوي coactivation متميزة والأنشطة الإنزيمية أعضاء.

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #28  
قديم 10-19-2015, 11:41 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي كبير الجينوم Duplicons خريطة لمواقع من عدم الاستقرار في برادر ويلي / متلازمة كروموسوم Angelman المنطقة (15q11-Q13)

 

http://hmg.oxfordjournals.org/content/8/6/1025.full


https://translate.googleusercontent....Bzu14qIuDFbEeg




المسببات الأكثر شيوعا لمتلازمة برادر ويلي وAngelmansyndrome هو دي نوفو الحذف الخلالي من كروموسوم 15q11-Q13. وتشمل الحذف وإعادة ترتيب المتكررة الأخرى في هذه المنطقة، ووصف أربعة "النقاط الساخنة" مشتركة لكسر نقاط التوقف 1-4 (BP1-BP4). حددت بناء على ~4 ميغابايت YAC contig هذه المنطقة تسلسل متعددة الموسومة المواقع (STSS) الحالية في كل من BP2 وBP3، توحي حدث الازدواجية الجيني. أظهرت الدراسات FISH البيني 4:57 النسخ على 15q11-Q13، نسخة واحدة على 16p11.1-p11.2 ونسخة واحدة على 15q24 في الضوابط العادية، في حين أظهر التحليل على اثنين من الدرجة الأولى المرضى الحذف فقدان ما يقرب من ثلاث إشارات في 15q11-Q13 على homolog واحد. وقد لوحظت إشارات FISH متعددة أيضا في المناطق orthologous إلى كل من الكروموسومات البشرية 15 و 16 في الرئيسيات غير البشرية، بما في ذلك قرود العالم القديم، مما يشير إلى أن الازدواجية في هذه المنطقة قد وقعت قبل ~20 مليون سنة. أظهر BAC / PAC contig لقطاع الجيني المكررة (duplicon) بحجم ~400 كيلوبايت. والمثير للدهشة، تم العثور على duplicon لاحتواء ما لا يقل عن سبعة مختلف العلامات تسلسل أعرب تمثل متعددة الجينات / الزائفة الجينات. وأظهرت مقارنة تسلسل STSS تضخيمها من الحيوانات المستنسخة YAC تعيين فريد لBP2 أو BP3 نسختين مختلفة من duplicon داخل BP3، في حين تتألف BP2 نسخة واحدة. ومقلوب اتجاه BP2 وBP3 بالنسبة لبعضها البعض، في حين أن النسختين داخل BP3 هي في وقت واحد. وجود قطاعات المكررة كبيرة على الصبغي 15q11-Q13 يوفر آلية لمثلي أحداث إعادة التركيب غير المتكافئة التي قد توسط في إعادة ترتيب متكررة لاحظت لهذا الكروموسوم.
تقديم

هي سبب المتلازمات الجينية متجاورة من قبل الحذف أو الازدواجية في مناطق واسعة من الجينوم البشري التي تنطوي على الجينات لا علاقة متعددة متجاورة فعليا على الكروموسوم. واحدة من الأماكن الأكثر شيوعا لإعادة ترتيب هو 15q11-Q13، حيث تشوهات هيكلية متعددة، بما في ذلك الحذف، الكروموسومات علامة الزائدين، الازدواجية، triplications ونقل المواقع، ويلاحظ. الحذف من خلالي حساب 15q الأقرب لل~70٪ من كل من متلازمة برادر ويلي (PWS) ومتلازمة أنجلمان (AS) مريض، مع تردد حذف المقدرة ~1 / 10 000 ولادة حية (مراجعة في المرجع 1). A النتائج حذف الأب في PWS، في حين أن النتائج حذف الأمهات في AS، بسبب يطبع الجينومية في هذه المنطقة (2، 3). بالإضافة إلى الأحداث حذف الترددات العالية، كروموسوم 15 حسابات ~50٪ من مجموع الكروموسومات علامة الزائدة التي لوحظت في الرجل (4). تردد المقدرة للعلامات كروموسوم 15 مشتقة، ويشار إلى الجرد كما الحزب الاتحادي الديمقراطي (15)، هو ~1 / 5000 ولادة حية (4). وتشمل إعادة ترتيب أقل تواترا من هذه المنطقة نفسها من كروموسوم 15 الازدواجية (5 - 9) وtriplications (9 - 11).
تشير أدلة متزايدة على وجود أربعة "النقاط الساخنة" محددة أو مجموعات نقطة توقف تقع في 15q القريبة. باستخدام طول تقييد جزء تعدد الأشكال (RFLP) تحليل، الربوة وآخرون. (12) حددت أول فئتين من AS الحذف (الدرجة الأولى والثانية) على أساس مجموعتين توقف الداني، المرافقة S18، مع التوحيد واضحا في مدى الحذف على القاصي الجانب. Kuwano وآخرون. (13) تستخدم مضان التهجين في الموقع (FISH) التحليل في تحديد نقطة توقف الداني المشتركة ضمن YAC استنساخ واحد (y254B5)، في 10/10 PWS / AS المرضى الحذف، ونقطة توقف البعيدة المتكررة داخل YAC واحد (y93C9)، في 8/9 حالات الحذف، بما يتفق مع وجود "النقاط الساخنة" من إعادة ترتيب في هذه المواقع.
وقد تم إنشاء أول contig الجيل YAC من كروموسوم المنطقة 15q11-Q13 في عام 1993 الذي تضمن العديد من الثغرات وعدد قليل من الواسمات الوراثية متعددة الأشكال مفيدة لرسم خرائط المناطق نقطة توقف (14). وقد وضعت الواسمات الوراثية الإضافية من نهاية القريبة من contig وتستخدم لتحليل المرضى المعروف لاحتواء الحذف من هذه المنطقة التي كتبها FISH (15). وأظهر تحليل الصغرية من 53 PWS و33 مريضا AS حذف 44٪ ليتم حذفه لS542 (الدرجة الأولى)، في حين أن 56٪ لم يتم حذف (الدرجة الثانية) (15). يشار إلى موقع الكسر للمرضى من الدرجة الأولى على أنها نقطة (BP) 1 وموقع الكسر لمن الدرجة الثانية المرضى ويشار إلى BP2. وهكذا، كل PWS وAS حذف الحالات تظهر التناسق الملحوظ في حجم الحذف وتحديد المناطق الساخنة لثلاثة الكروموسومات الكسر في المنطقة the15q11-Q13، يشار إليها فيما BP1، BP2 وBP3.
يبدو ترتبط نقاط التوقف تتفق أيضا مع الجرد الحزب الاتحادي الديمقراطي (15) علامة كروموسوم، وإنتاج صنفين حجم الأولية التي ترتبط withphenotype (+16 - 19). الجرد الحزب الاتحادي الديمقراطي (صغيرة 15) الكروموسومات لا تحتوي على PWS / AS المنطقة الحذف المشتركة، وعادة ما ترتبط مع النمط الظاهري العادي. FISH وتحليل الصغرية من 18 الصغيرة للإستثمار الحزب الاتحادي الديمقراطي (15 أظهر) الكروموسومات أنها تنطوي على إعادة ترتيب في نفس منطقتين توقف القريبة (BP1 وBP2) وجدت في PWS / المرضى AS الحذف (18).
وتقع نقطة ساخنة الرابعة لكسر كروموسوم، BP4، بين S1031 وS1010، وهو نقطة توقف للإستثمار الحزب الاتحادي الديمقراطي (معظم كبيرة 15) الكروموسومات (9)، وكذلك في بعض حالات الازدواجية وtriplication (9؛ بيانات غير منشورة). المرضى الذين يعانون من ثلاثة أو أربع نسخ المستمدة من أمهات / AS المنطقة الحرجة PWS يكون النمط الظاهري الشاذة التي تشمل تأخر في النمو أو التخلف العقلي، والمضبوطات والميزات التوحد مثل (20، 21). نقاط الإيقاف تشارك في تشكيل الجرد الحزب الاتحادي الديمقراطي (كبيرة 15 قد بدأ) الكروموسومات في الآونة الأخيرة إلا أن تتميز وتظهر لإشراك إما BP3 أو BP4 (9، 19، بيانات غير منشورة).
الازدواجية الأمهات بما في ذلك PWS / AS المنطقة ايضا لوحظ في المرضى الذين يعانون من مرض التوحد التأكد نموذجي، في حين تظهر الأفراد وراثة نفس الازدواجية في الأصل لأب أن تكون طبيعية (21). وتوقف البعيدة في الازدواجية الخلالي قد تنطوي إما BP3 orBP4 (+7 - +9). ومن المثير للاهتمام، BP4 كما تورطت في المرضى الذين يعانون من triplications الأم من الأقرب 15q حيث ثلاث نسخ من المنطقة BP1-BP4 موجودة في كروموسوم المستمدة أمومي، موحية آلية مشتركة لإعادة ترتيب (10، 11).
واقترح فرضية أن عدم الاستقرار الجيني في 15q11-Q13 قد يكون راجعا إلى عناصر الحمض النووي تتكرر في هذه المنطقة لأول مرة دونلون وآخرون. (22). في هذه الدراسة، 10 كروموسوم تحقيقات 15 محددة، ووصف في وقت لاحق S9-S18 (23)، وقد وضعت من الحزب الاتحادي الديمقراطي (مرتبة تدفق كبيرة للإستثمار 15) مكتبات التخصيب كروموسوم فج (22). تم تعيين استنساخ S9-S14 في المنطقة BP2-BP3، في حين تم تعيين S15-S18 خارجه (22، 23). تم العثور على ثلاث الحيوانات المستنسخة غير محددة لتكون موجودة في نسخ متعددة، والتي يحتمل أن تشارك في المناطق نقطة توقف (22).
دليل آخر على تسلسل نسخة متعددة يأتي من البيانات لأسرة جين تم تحديدها ضمن 15q11-Q13. استنساخ من مكتبة تسليخ مجهري القريبة 15q، MN7، حددت عائلة جينية مع 4:56 النسخ على 15q11-Q13 ونسخة واحدة على الأقل 16p11.2 (24). وقد تم تحديد اثنين من الحيوانات المستنسخة كدنا]، ورسم الخرائط واحد لكروموسوم 15 واحد لكروموسوم 16، وأشار تحليل الشمالي بحضور كل من 15 ونص 7 كيلو بايت على الصبغي 15 (24). نص 15 كيلوبايت يتوافق مع HERC2 (المعروف أيضا باسم ERY-1) الإنسان genein (25، 26) وRJS (27) أو herc2 (26) الجينات في الماوس، في حين أن كدنا] كاملة تقريبا للكيلو نسخة البشرية 7 (KIAA0393) ومتسلسلة من قبل ناغاسي وآخرون. (28).
في الآونة الأخيرة، وضعنا ~4 ميغابايت YAC contig مفصل توفير أول خريطة كاملة ومتكاملة المادية للمنطقة 15q11-Q13 (29). أحد عشر تسلسل الموسومة المواقع (STSS)، بما في ذلك خمس علامات تسلسل أعرب (التكنولوجيات السليمة بيئيا)، كانت محلية بين S542 و S543، موقع BP2 (13، 15، 29). بشكل غير متوقع، تمديد هذه الخريطة أثبتت الازدواجية في كل STSS 11 بين S542 و S543 لالخميرة البعيدة الكروموسومات الاصطناعية (مراكز أنشطة الشباب) متداخلة y93C9، موقع BP3، وكشف عن جزء المكررة واسع في مواقع نقاط الإيقاف حذف مشتركة في PWS وAS. نحن الآن الحاضر تحليلا مفصلا الجزيئية وFISH من BP2 وBP3 شرائح تكرار المرتبطة نقاط التوقف الحذف المشتركة التي لوحظت في PWS وAS.

النتائج

STS استنادا YAC رسم خرائط المحتوى

قدم contig YAC المتكاملة في المنطقة 15q11-Q13 إطار لبدء رسم الخرائط والاستنساخ من المناطق fourbreak نقطة. نحو هذا الهدف، تم إنشاء مسار تبليط الحد الأدنى من مراكز أنشطة الشباب تمتد من علامة معظم الداني، NIB1540، لS144، وتقع البعيدة إلى BP4، (لا تظهر البيانات). بشكل غير متوقع، والعديد من التكنولوجيات السليمة بيئيا تفاصيلها سابقا في هذه المنطقة، بما في ذلك A006B10، A008B26، SHGC15126 وSHGC17218 تم العثور على أن يكون حاضرا في مراكز أنشطة الشباب في مواقع BP2، BP3 وبعض في BP4 (الشكل 1 والبيانات لا تظهر). وعقب هذه النتيجة، جميع الحاضرين STSS في y931C4، موقع BP2، تم اختبار ضد مراكز أنشطة الشباب في BP3 (على سبيل المثال y943D8، y962D11 وy893H9). في البداية، تم العثور على 11 STSS لتعيين مراكز أنشطة الشباب في bothBP2 وBP3 (الشكل 1).
كان معروفا BP2 لتكون مترجمة بين S542 و S543 (15)؛ ومع ذلك، كانت المسافة بين هذه العلامات غير معروفة. تحديد التكنولوجيات السليمة بيئيا متعددة (SGC32610، SHGC15126، SHGC17218، A006B10 وA008B26)، ويحتمل أن تمثل جينات متعددة / الخادعة، سواء داخل المناطق BP2 وBP3 اقترح وجود شريحة كبيرة الجيني المكررة. تضمنت STSS تكرار الآخرين S15، S16 و S17، والتي يمكن أن تمثل تحقيقات multicopy المذكورة في الدراسة في وقت مبكر من دونلون وآخرون (. 22)، MN7، والمعروف أن تكون موجودة في نسخ متعددة على 15q11-Q13 (+24 - 26)، واثنين من YAC ينتهي، 368H3L و166G7R. في الآونة الأخيرة، فإن مصطلح "duplicon" وقد استخدم لوصف الازدواجية في قطاعات الجينوم يحتوي على جينات غير المجهزة (30). على الرغم من أن توصيف التكنولوجيات السليمة بيئيا متعددة في هذه المنطقة محدودة، وسنشير إلى هذا الجزء الجيني المكررة على 15q11-Q13 باعتباره duplicon.
الترتيب الأولي من علامات داخل contigs YAC في كل duplicon نسخة اقترح التوجه المقلوب BP2 نسبة إلى BP3 (الشكل 1). على سبيل المثال، تعيين S17 لy254B5 وy166G7 في النهاية البعيدة من BP2، ولكنها لم تعين y764C6 في النهاية البعيدة من BP3 (الشكل 1). لتأكيد توجه BP2 نسبة إلى BP3، وكان يستخدم S17 لتحديد الكروموسوم الاصطناعي البكتيري (BAC) استنساخ GS124B5 وGS246N13 (الجدول 1). وأشار رسم الخرائط STS هذه البكالوريا التي GS124B5 أظهرت النتائج PCR إيجابية ل166G7R، S17 و S543، ووضع هذه استنساخ على الحدود البعيدة من BP2 (الشكل 1). أظهر BAC GS246N13 النتائج PCR إيجابية لS17 و S931 (اكسون 3 من P الجينات)، ووضع هذه استنساخ على الحدود القريبة من BP3، مما يؤكد التوجه المقلوب من BP2 نسبة إلى BP3 (الشكل 1).

عدد النسخ Duplicon في الضوابط العادية

لتحديد عدد نسخة من duplicon داخل الصبغي 15، وكان أداؤها FISH باستخدام P 1 المستمدة من كروموسوم اصطناعي (PAC) GS7484، حدد مع STS 368H3L (الشكل 1 والجدول 1). أظهر تهجين GS7484 على الثقافات الخلايا اللمفاوية العادية مجموعة كبيرة من الإشارات داخل المنطقة 15q11-Q13 على الكروموسومات الطورية (الشكل 2 A). وقد لوحظت أيضا إشارات ضعيفة على 15q24 و16p11.1-p11.2. في الطور البيني نوى كانت هناك 3-5 إشارات بارزة في كل مجال كروموسوم 15 (الشكل 2 A، أقحم). لتأكيد عدد نسخة من GS7484 داخل 15q11-Q13، تم إجراء التهجين على G 0 / G 1 متزامنة نوى من خطين الليفية الطبيعية. في كل العينات كانت قيمة مشروط ثلاث إشارات مع مجموعة من 1-7 إشارات في كل كروموسوم 15 النطاق، بما يتفق مع النتائج التي لوحظت في الخلايا الليمفاوية (لا تظهر البيانات).

الشكل 1
STS المحتوى خريطة BP2 وBP3 duplicons. تتجه المنطقة من السنترومير (يسار) إلى شريط الحامض النووي (يمين). الأسهم الكبيرة في الجزء العلوي من هذا الرقم تشير إلى توجه اثنين من duplicons بالنسبة لبعضها البعض. وترد STSS عموديا مع التكنولوجيات السليمة بيئيا / أكدت الجينات. تحت STSS خطوط أفقية التي تمثل استنساخ الجينوم الفردية. تبدأ استنساخ YAC مع ذ، استنساخ BAC / PAC مع GS وcosmid مع ج. تمثل دائرة شغل في رد فعل PCR إيجابية للSTS على استنساخ اللزوم. ويمثل x تفاعل PCR سلبي ويمثل ساحة شغل في STS المتقدمة من نهاية استنساخ. المستطيلات أرفق استنساخ المستخدمة في التجارب FISH.


الجدول 1
استنساخ BAC / PAC المستخدمة في الدراسة

فقدان النسخ duplicon في PWS / AS المرضى الحذف

تحليل الصغرية السابق باستخدام علامات S542 S543 والمترجمة موقع الكسر لوحظ في الدرجة الثانية PWS وAS الحذف إلى نفس الموقع مثل duplicon BP2 (15). لمزيد من تقييم الارتباط من duplicons إلى PWS / AS الحذف، وكان يستخدم GS7484 باعتباره التحقيق FISH على اثنين من الدرجة الأولى واثنين من الدرجة الثانية مرضى الحذف. تم تنفيذ المشارك التهجين باستخدام استنساخ GS118I17، تحقيقا نسخة واحدة معزولة مع S1043، علامة تقع البعيدة إلى BP3 (الشكل 1 والجدول 1). يتم تقليل إشارة من GS7484 بشكل كبير في شدة على كروموسوم حذف 15 في اثنين من المرضى حذف الدرجة الأولى (الشكل 2 B). في نوى البيني، وينظر إلى إشارات متعددة (وضع = 4) على الصبغي طبيعي، ولكن واحدا فقط إشارة خافت موجود على الكروموسوم حذف يتفق مع فقدان معظم إشارات GS7484 على homolog حذف (الشكل 2 B). في المقابل، لا تزال هناك عدة إشارات من GS7484 على كروموسوم حذف في الدرجة الثانية مرضى الحذف (الشكل 2 C)، بما يتفق مع وجود نسخة إضافية واحدة على الأقل من GS7484 المتبقية في الدرجة الثانية الحذف الذي هو غائب في الدرجة الأولى بالإضافة إلى أظهر GS118I17 شارك في التعريب مع GS7484 على الكروموسومات الطورية (لا تظهر البيانات)، ولكن إشارة واضحة على البيني النوى (الشكل 2 B و C)، بما يتفق مع وثيقة، ولكن غير متداخلة، توطين GS118I17 نسبة إلى GS7484.

الرقم 2
(A) تحليل FISH على الطورية الطبيعية والخلايا البيني مبينا تسلسل تكرار. هو المسمى GS7484 مع digoxigenin والكشف مع رودامين مكافحة digoxigenin (أحمر)، andpMC15 (D15Z3)، كروموسوم 15 α التحقيق الأقمار الصناعية، وصفت مع البيوتين والكشف مع أفيدين-FITC (الخضراء). Inmetaphase الكروموسومات، ويظهر GS7484 مجموعة كبيرة من الإشارات الحمراء في المنطقة 15q11-Q13 (الأسهم الكبيرة) مع إشارة صغيرة في 16p11.1-p11.2 (الأسهم الصغيرة). جدا لوحظ ضعف التهجين أيضا على 15q24. في نواة الطور البيني (الشكل) ويلاحظ حوالي 3-5 إشارات حمراء سرية (السهام). (B) تحليل FISH على الدرجة الأولى المريض AS الحذف. هو المسمى GS7484 باللون الأحمر وBAC GS118I17، وتقع البعيدة إلى BP3، هو المسمى باللون الأخضر. من أجل الوضوح، وتظهر إشارات خضراء من GS118I17 فقط في نواة الطور البيني. في الطورية، يظهر GS7484 homolog واحدة (يسار) مع مجموعة كبيرة من الإشارات الحمراء وانخفاض ملحوظ شدة إشارة في homolog الثاني (يمين). في نوى البيني، GS7484 يظهر إشارات حمراء متعددة لأحد كروموسوم 15 (شغل في رأس السهم) مع وجود إشارة واحدة على homolog حذف (رأس السهم مفتوح). (C) تحليل FISH على الدرجة الثانية PWS حذف المريض. وصفت تحقيقات كما في (ب). يظهر GS7484 مجموعة كبيرة من إشارات حمراء على كل من الكروموسومات 15؛ ومع ذلك، فإن homolog مع الأقمار الصناعية البارزة (يسار) ويظهر إشارة أقوى من تلك التي على اليمين. في نوى البيني، GS7484 يظهر إشارات متعددة التهجين حمراء على احد كروموسوم 15 (شغل في رأس السهم) وعدد أقل من إشارات حمراء على homolog حذف (رأس السهم مفتوح). (D) الحفظ التطوري من duplicons في الرئيسات الأخرى. التهجين من GS7484 (أحمر) إلى الكروموسومات الطورية من الشمبانزي (P.troglodytes) يظهر إشارات حمراء متعددة في المنطقة pericentromeric من PTR16 (orthologous لالبشري 15q11-Q13) (الأسهم الكبيرة) وإشارات ضعيفة على PTR16 البعيدة (orthologous إلى القاصي 15q الإنسان ). ويلاحظ وجود إشارة ضعيفة إضافية بالقرب من السنترومير من PTR17 (orthologous إلى HSA16p11.2) (السهم الصغير). (E) التهجين من GS7484 (أحمر) لالطورية الكروموسومات من أكل سرطان البحر المكاك (M.fascicularis) إلى إشارات حمراء متعددة على MFA7 (orthologous إلى HSA15). إشارة صفراء واحدة في شريط الحامض النووي من MFA7 (السهام) إلى المشاركة في تهجين PAC GS158H23 (الأخضر) على نسخة التحقيق واحد يحتوي على UBE3A، مع إشارة حمراء من GS7484. لذلك، هذه المنطقة هي telomeric orthologous إلى HSA15q11-Q13. ويلاحظ إشارتين الحمراء إضافية على جانبي السنترومير من MFA7، المناطق orthologous إلى القاصي 15q. (F) البيني قياسات المسافة FISH من BP2 باستخدام الحيوانات المستنسخة المرافقة فريدة من نوعها. Cosmid 512 (الحمراء)، وGS5022 (الأخضر) تم تهجين لالمتعطشة المصل G نوى 0 / G 1 الليفية (السهام). Cosmid 512 أيضا عبر يهجن مع 16p13.1، وتنتج إشارتين إضافية في كل نواة البيني. من قياسات المسافة البيني، وتقدر المسافة الجينومية أن تكون ~250 كيلوبايت بين هذه التحقيقات اثنين. يمثل شريط 5 ميكرون. (G) البيني قياسات المسافة FISH من BP3 باستخدام الحيوانات المستنسخة المرافقة فريدة من نوعها. تم تهجين GS150L13 (الحمراء)، وGS72P22 (الأخضر) إلى مصل تجويع G 0 / G 1 الليفية نوى (السهام). من قياسات المسافة البيني، وتقدر المسافة الجينومية أن تكون ~500 كيلوبايت بين هذه التحقيقات اثنين. يمثل شريط 5 ميكرون.


الجدول 2
جديد كروموسوم 15q11-Q13 STSS

أحداث الازدواجية الحالية في الرئيسيات غير البشرية

للبدء في تقييم أصل تطوري من الازدواجية الجينومية، تم إجراء تحليل FISH باستخدام GS7484 على الاستعدادات الطورية من اثنين من أنواع القردة الكبيرة الأخرى [الشمبانزي، عموم سكنه الكهوف (PTR)، والغوريلا الغوريلا (GGO)] وقرد العالم القديم [ المكاك أكل سرطان البحر، المكاك fascicularis (MFA)]. وشوهدت إشارات متعددة على المناطق الكروموسومات orthologous على الكروموسومات البشرية 15 و 16 (HSA15 وHSA16) في الشمبانزي (الشكل 2 D)، الغوريلا (لا تظهر البيانات) والمكاك (الشكل 2 E).
في الشمبانزي معظم الإشارات GS7484 هي بالقرب من منطقة pericentric من PTR16، orthologous إلى HSA15q11-Q13 (الشكل 2 D). بالإضافة إلى ذلك، كان ينظر ضعيف عبر التهجين عند القاصي وPTR16q في السنترومير من PTR18، orthologous إلى HSA16p11 (31، 32)، بما يتفق مع الإشارات التي لوحظت في الإنسان (الشكل 2 D). أحد السمات المميزة بين الإنسان وP.troglodytes هي انعكاس pericentric على PTR16 (31 - 33)، الذي يضع أكثر من إشارة من GS7484 في PTR16p11-P12. سيكون من المثير للاهتمام أن يتكهن بأن هذا الحدث انعكاس والتي سهلت هذه duplicons لاحقا إلى الاختلاف في الشمبانزي والإنسان.
في الغوريلا، على التوالي، من المعروف أن الكروموسومات orthologous إلى HSA15 وHSA16، GGO15 وGGO17 أن يكون لها ربط والرسم الكروموسومات نمط مماثل لالبشري (31، 32). وأظهر تحليل FISH في غوريلا باستخدام GS7484 نمط مماثل من التهجين لتلك التي لوحظت في الإنسان (لا تظهر البيانات).
المناطق orthologous بين الإنسان وأكل سرطان البحر المكاك تم التعرف بشكل جيد، على الرغم من بعض الاختلافات موجودة (34). على سبيل المثال، فقد تبين الكروموسوم orthologous إلى HSA15 في المكاك، MFA7، من خلال الكروموسوم اللوحة أن يكون التماثل مع كل HSA14 وHSA15 (34). FISH باستخدام GS7484 وGS158H23، تحقيق السيطرة التي تحتوي على UBE3A (35)، ويظهر تهجين قوي إلى التيلومير MFA7، orthologous إلى HSA15q11-Q13، فضلا عن اثنين من المواقع المقابلة لالقاصي HSA15q (الشكل 2 E). وقد لوحظت اشارات ضعيفة أيضا على MFA20، orthologous إلى HSA16p11، بالإضافة إلى العديد من المواقع الأخرى. وجود نسخ متعددة من GS7484 في المناطق orthologous في M.fascicularis لHSA15q11-Q13 غير موحية أن هذه الأحداث الازدواجية الجينومية قد حدثت قبل ~20-25 مليون سنة، قبل أن الاختلاف في قرود العالم القديم (Cercopithecidae) من عظيم القرود (الأناسيات) (36).

حجم تقدير للduplicon عن طريق تحليل البيني FISH

على الرغم من تعدد STSS قد تم تعيينها إلى كل من BP2 وBP3، لا يمكن تقدير أحجام duplicons من البيانات YAC contig (الشكل 1). لذلك، تم الحصول على التقديرات الأولية حجم كل من BP2 وBP3 بواسطة قياسات المسافة البيني بين تحقيقات المرافقة لكل منطقة نقطة توقف. وبالنسبة للمنطقة BP2، GS5022 وcosmid 512 (c512) (18)، وكلاهما ترتكز على STSS خارج المنطقة تكرار (الشكل 1)، وتهجين لG 0 / G تم قياس 1 نوى الخلايا الليفية المتزامنة والمسافة بين الإشارات التحقيق ( الشكل 2 F). على الرغم من أن c512 عبر يهجن ضعيفة مع 16p13.1، كروموسوم 15 إشارات تم تمييزها بسهولة (الشكل 2 F). وبناء على هذه القياسات، وBP2 تشير التقديرات إلى أن ~250 كيلو بايت في الحجم.

الشكل (3)
STS contentmap من 'contig مركب' من BAC واستنساخ PAC عبر BP2. تحت STSS هي خطوط أفقية تمثل استنساخ الجينوم الفردية (مراكز أنشطة الشباب / البكالوريا / PAC وcosmids). تمثل دائرة شغل في رد فعل PCR إيجابية للSTS على استنساخ اللزوم. ويمثل x تفاعل PCR سلبي ويمثل مربع صغير معبأ في STS المتقدمة من نهاية استنساخ. تمثل المسطر STSS التكنولوجيات السليمة بيئيا / الجينات الموجودة في duplicon.

لتقديم تقدير حجم الحد الأقصى لBP3، GS150L13، ترتكز على الجانب القريب للS931، وGS72P22، وتقع البعيدة لBP3 (الجدول 1 والشكل 1)، كانت تستخدم لتحقيقات المرافقة. أعطى كل BAC إشارة التهجين واحدة على الكروموسومات الطورية العادية وتحليل GS150L13 على PWS المرضى / AS حذف أكد الداني موقع لBP3 (الجدول 1 والبيانات لا تظهر). تظهر البكالوريا اثنين للمشاركة في توطين على الكروموسومات الطورية (لا تظهر البيانات)، ولكن في نوى البيني بشكل واضح يفصل (الشكل 2 G). من هذه القياسات، ويقدر الحد الأقصى لحجم BP3 أن تكون ~500 كيلوبايت. وأشارت هذه القياسات المسافة البيني أن duplicon في BP3 قد يكون ضعف كبير مثل duplicon في BP2. ومع ذلك، لا يمكن استبعاد وجود فجوة بين GS72P22 والنهاية البعيدة من BP3.

البناء وتوصيف BAC / PAC contig عبر BP2

وعلى الرغم من ترسو في contigs YAC لكلا BP2 وBP3، لا يمكن تحديد ترتيب علامات داخل المناطق بالنسبة لبعضها البعض بشكل لا لبس فيه (الشكل 1). لذلك، تم بناء BAC / PAC contig لBP2 إلى غرامة رسم خريطة للduplicons. عروض الأولية للمكتبة BAC 2-3 × أثمرت كبيرة الإفراط في التمثيل من الحيوانات المستنسخة إيجابية لجميع duplifcated STSS تحليلها، بما يتفق مع عدة نسخ من هذه المناطق التواجد داخل الجينوم البشري. تم إجراء رسم الخرائط المحتوى STS باستخدام PCR لتحديد استنساخ متداخلة ونهايات والتسلسل BAC لخلق STSS جديد لإكمال "contig comfposite '(الشكل 3 والجدول 2). كما رأينا من وجود نسخ متعددة من GS7484 بواسطة FISH (الشكل 2 أ)، أي من هذه الحيوانات المستنسخة الفردية يمكن أن تنشأ من BP2، BP3 أو نسخ أخرى من duplicon (الشكل 3 والجدول 2). ووصف الجهود المبذولة لتعيين استنساخ فريد لBP2 أو BP3 على أساس الاختلاف nucle-otide أدناه. حددت ترد في قائمة كاملة من البكالوريا الجديدة، الدوريات وSTSS الجدولين 1 و 2. ويرد الحدود القريبة لBP2 داخل PAC GS5022، حدد باستخدام S18 (الشكل 3)، ويرد الحدود البعيدة داخل BAC GS124B5، حدد باستخدام S17 (الشكل 3). وجود BAC متعددة وPAC إنهاء الراسية STSS إلى مراكز أنشطة الشباب في كلا طرفي BP2 يوفر مستوى عال من الثقة في ترتيب العام للSTSS داخل هذه المنطقة.

تقدير حجم المكرر من duplicon BP2

مع الانتهاء من BAC / PAC contig عبر BP2، يمكن أن يتم تقدير حجم مستقلة عن duplicon استنادا إلى حجم مسار تبليط الحد الأدنى من BAC استنساخ / PAC في جميع أنحاء المنطقة (الجدول 1). عدم تداخل البكالوريا GS179K9 (160 كيلوبايت) وGS253A21 (160 كيلوبايت) تغطية المنطقة BP2 مع ثلاث فجوات (الشكل 3)، وتوفير تقدير حجم الحد الأدنى من 320 كيلو بايت. بالإضافة إلى ذلك، يرد الفجوة بين GS179K9 وGS253A21 داخل PAC استنساخ التسلسل تماما، pDJ778A2 (بنك الجينات انضمام رقم AC004583). حجم 85 كيلو بايت في المنطقة بين MN7 (الموجود داخل GS179K9) وGS253A21-T7، جنبا إلى جنب مع كيلوبايت 320 وتقدر أعلاه، يوفر تقدير حجم الحد الأدنى من duplicon من ~400 كيلوبايت. التقدير البيني FISH (~250 كيلوبايت)، لذلك، من المرجح أن يكون أقل من الواقع من الحجم الحقيقي للduplicon، وربما يعود ذلك إلى خصائص كروموسوم التكثيف بالقرب من منطقة pericentromeric.

الجدول 3
EST / الجينات المحددة للBP2 / BP3


الجدول 4
تباين التسلسل STS

تحليل تسلسل cDNAs الحالي ضمن duplicon

تم تعيين خمسة التكنولوجيات السليمة بيئيا في البداية إلى duplicon (الشكل 3). لتحديد ما إذا كان أي من هذه التكنولوجيات السليمة بيئيا يتوافق مع نفس الجين، استنساخ جزئية كدنا] (800-1400 بي بي)، وهو ما يمثل 3'الغايات من النصوص، تم تحديد استخدام قاعدة بيانات Unigene (37) والتسلسل (الجدول 3). ثم تم إجراء مقارنات BLAST2 على جميع أزواج ممكن من تسلسل للكشف عن أي تداخل. تم العثور على كل تسلسل لتكون فريدة من نوعها مما يشير إلى أن تكون ممثلة أن خمسة جينات مختلفة / الكاذبة من قبل هذه التكنولوجيات السليمة بيئيا.
ثم تم إجراء عمليات البحث BLASTN لتحديد ما إذا كانت هذه متواليات [كدنا جزئية مطابقة أي الجينات المعروفة. تسلسل IMAGE استنساخ 321824، تحتوي على EST A006B10 تحديد MN7 واستنساخ [كدنا KIAA0393 (28)، مما يشير إلى أنها تمثل التكنولوجيات السليمة بيئيا مختلفة لنفس الجين (الجدول 3). ومع ذلك، HERC2، لم يكن التعرف على 15.0 كيلوبايت MN7 التي تحتوي على نص. بحث BLASTN من تسلسل KIAA0393 6.7 كيلوبايت لم تحدد HERC2 (26) ولها RJS الماوس homolog اسمه (27) أو herc2 (26) تشير إلى أن استنساخ 321824 ومحددة لنهاية 3'من KIAA0393. بالإضافة إلى ذلك، استنساخ BAC (CIT987-SKA-17E1؛ بنك الجينات انضمام أي AC002041)، متسلسلة من كروموسوم 16p11.2، تم العثور على احتواء جزء من KIAA0393 (قواعد 59639-87 066)، S15 (قواعد 17449-17773، 94٪ الهوية) وGS7483-T7 (قواعد 36259-36507، هوية 93٪). وجود of~65 كيلوبايت التسلسل الجيني في boththe duplicon 15q11-Q13 والمنطقة pericentromeric من 16p11 يتسق مع البيانات FISH مشيرا إلى ازدواجية GS7484 إلى 16p11.1.
بحث BLASTN من IMAGE استنساخ 511845، تحتوي على تسلسل SHGC15126، حدد جين لم ينشر اسمه MYLE (بنك الجينات انضمام رقم AF108145، قواعد 65-1053، 99٪ الهوية) وS16 (بنك الجينات انضمام رقم AF017568 والقواعد 1-332، 94٪ الهوية). وأشارت البحث BLASTN لمدة ثلاث الحيوانات المستنسخة تمثل SHGC17218، SGC32610 وA008B26 thatthese ثلاثة cDNAs representdifferent، النصوص لم تكن معروفة سابقا (الجدول 3).
تم تحديد التماثل تسلسل عالية لاثنين من جينات إضافية باستخدام تسلسل نهاية الدوريات GS7483 وGS7484 (GS7484-T7 وGS7483-SP6؛ الجدول 3). أظهر GS7484-T7 هوية 90٪ لجين uncharacterized تقع ضمن λ المناعي سلسلة ضوء موضع على 22q11 [بنك الجينات انضمام رقم D88269، قواعد 5515-5644 (38)] مع التماثل إلى EST يمثل BEM-1 / BUD5 suppressor- مثل البروتين (بنك الجينات انضمام رقم AA478019). أظهر GS7483-SP6 هوية 92٪ إلى ATP ملزم مرنا البشري البروتين كاسيت المترجمة إلى كروموسوم 1q42 (بنك الجينات انضمام رقم U18237) (39). سوف تكون هناك حاجة مزيد من توصيف هذه التكنولوجيات السليمة بيئيا / cDNAs لتحديد أي من هذه قد تمثل الجينات الوظيفية. بالإضافة إلى ذلك، سوف تحتاج الأشكال الكشف عن هويته للتمييز تعبير ممكن من الجينات الوظيفية من نسخة duplicon أكثر من واحد.

نسختين من duplicon موجودة في BP3

و'contig مركب' إنشاء عبر BP2 (الشكل 3 لم) لا تسمح التعريب لا لبس فيه من 11 BAC استنساخ / PAC الواردة تماما داخل duplicon. استنساخ فقط GS5022 وGS124B5، على الداني والقاصي حدود BP2، على التوالي، يمكن تعيين فريد (الشكل 3). لتحديد ما إذا كانت موجودة اختلاف تسلسل كافية بين BP2 وBP3 للسماح الخرائط الدقيقة لهذا أخرى 11 استنساخ وتسلسل أربعة STSS (S15، S16، S17 وMN7) قد أنجز على مراكز أنشطة الشباب ترتكز على أي BP2 أو BP3. أظهر جميع STSS أربعة اختلاف تسلسل تتراوح من شهر إلى ستة النيوكليوتيدات في BP2 وBP3 مراكز أنشطة الشباب (جدول 4). وجود اثنين من سلاسل مختلفة داخل BP3 مراكز أنشطة الشباب لمدة ثلاثة STSS (S15، S16 وMN7) اقترح وجود نسختين مختلفة من duplicon في BP3. في دراسات سابقة، تم تحديد اثنين من سلاسل مختلفة لMN7 في yA86C1 وy962D11 (24، 25)؛ ومع ذلك، لم يتم تحديد المسافة بينهما. بالإضافة إلى ذلك، أشارت تسلسل فريدة من S16 موجودة في مراكز أنشطة الشباب y962D11 وy764C6 أن هذه مراكز أنشطة الشباب لم تتداخل مع بعضها البعض، وتوفير مزيد من الأدلة على وجود نسختين من duplicon داخل BP3 (التين 1 و 4).

الرقم 4
STS خريطة المحتوى، بما في ذلك التسلسل STSS، لBP2، BP3A وBP3B. تحت STSS هي الخطوط الأفقية التي تمثل الحيوانات المستنسخة الفردية (مراكز أنشطة الشباب / البكالوريا / PAC وcosmids). تمثل دائرة شغل في رد فعل PCR الإيجابي بين STS واستنساخ أشار ويمثل x تفاعل PCR سلبي. يمثل مربع صغير معبأ في STS المتقدمة من نهاية استنساخ والدوائر مفتوحة واسعة تشير STSS التي تم التسلسل. لاحظ أن واحدا فقط BAC استنساخ (GS179K9) من 'contig مركب' (الشكل 3) ينشأ من المنطقة BP2، في حين أن الحيوانات المستنسخة متعددة تنبع من BP3A وBP3B، بما في ذلك GS119F13، الذي يمتد على نسختين داخل BP3. YAC y93C9 هو استنساخ يظهر لاحتواء BP3 بواسطة FISH (13) وحددت yA86C1 وyA168B8 باستخدام MN7 (24).

فرض غرامة على الخريطة البكالوريا لمناطق معينة BP، والتسلسل واحد على الأقل من أربعة STSS (S15، S16، S17 أو MN7) لجميع BAC / الدوريات (جدول 4). وأظهر هذا التحليل أن استنساخ الوحيد GS179K9 نشأت من BP2، في حين أن 10 الحيوانات المستنسخة الأخرى المعينة لاثنين من مواقع مختلفة داخل المنطقة BP3 (الشكل 4 والجدول 4). على الرغم من أن العديد من مراكز أنشطة الشباب أظهرت وجود نسختين من S15 وMN7 (y962D11، y893H9 وA86C1)، أظهرت BAC / استنساخ PAC نسخة واحدة فقط من أي STS الفردية، مشيرا إلى فصل STSS تكرار لمسافة أكبر من حجم BAC استنساخ واحد. تسلسل S16 S17 وفي GS119F13، استنساخ التي لم تعين BP2، أشار موقع الذي يعبر الحدود بين نسختين من duplicon (الشكل 4). وجود اثنين من سلاسل لS15 وMN7 في BP3 مراكز أنشطة الشباب مع تسلسل واحدة في استنساخ الفردية BAC يؤكد وجود نسختين من duplicon داخل BP3، التي سميناها BP3A وBP3B. الربط بين اثنين BP3 وduplicons بطريقة الرأس إلى الذيل في GS119F13 يدل على المباشر (جنبا إلى جنب) التوجه لBP3A وBP3B.

مناقشة

حتى وقت قريب، كانت قليلة نسبيا البيانات المتاحة على الآليات الجزيئية المتكررة إعادة ترتيب الكروموسومات الدستورية في البشر. وقد أدت خرائط مفصلة المادية من الكروموسومات البشرية إلى الاعتراف بأهمية منظمة الجينوم أو الهندسة المعمارية في آليات بعض الأمراض الوراثية البشرية (40). وجود انخفاض في عدد النسخ، تسلسل كروموسوم معين DNA المتكررة يوفر فرصة للأحداث إعادة التركيب مثلي مما يؤدي إلى إعادة ترتيب الكروموسومات التي أحيلت إليها باسم "اضطرابات الجينوم" (40)، لتمييزها عن آليات طفرية أكثر شيوعا المرتبطة أكثر الأمراض الوراثية المندلية.
هناك الآن العديد من الأمثلة المتكررة شذوذ الكروموسومات، بما في ذلك الحذف، الازدواجية والعكس، بوساطة نسخ متعددة من عنصر DNA مع التماثل تسلسل عالية. في معظم الأحيان، اختلالها من هذه السلاسل المتجانسة داخل منطقة الكروموسومات يؤدي إلى صرف الانتصافي غير المتكافئ. فإن المنتجات من هذه الأحداث إعادة التركيب مثلي أن يعتمد على: (أ) توجيه العناصر DNA. (ب) نوع الصرف حبلا الحمض النووي. و (ج) ما إذا كانت إعادة ترتيب هي أمور أو داخل الصبغي. عناصر الحمض النووي التي تتوسط هذه إعادة ترتيب قد تكون نسخا من الجينات ذات الصلة أو الخادعة (على سبيل المثال غلوبين)، ويتخلل شيوعا يكرر (على سبيل المثال ألو أو عناصر خط) أو غيرها من نسخة منخفضة يكرر كروموسوم معين (40 - 42).
النموذج الكلاسيكي الآن لتكرار كروموسوم معين التوسط إعادة التركيب مثلي غير المتكافئ هو نوع متلازمة شاركو ماري توث 1A (CMT1A) والاعتلال العصبي وراثي مع المسؤولية ليشل الضغط (HNPP) (43). CMT1A وHNPP نتيجة من الازدواجية وحذف الأحداث متبادلة، على التوالي، التي تنطوي على المنطقة ميغابايت 1.5 على 17p11.2 يحيط بها نسختين من سلسلة تكرار 24 كيلو بايت (CMT1A-REP) مرتبة في التوجه المباشر (43، 44). اختلال بين الصبغيات وعبور أكثر داخل يكرر أثناء الانقسام الاختزالي I تنتج هذه الازدواجية وحذف الأحداث متبادلة. تم نقاط الإيقاف المعينة غرامة لمنطقة 557 نقطة أساس في حدود ممثلين CMT1A تحتوي على منطقة 456 نقطة أساس الهوية تسلسل مثالية. ويعتقد أن هذا يمثل شريحة معالجة فعالة الحد الأدنى، المطلوب لإعادة التركيب مثلي ويقع المجاور للعنصر البحار العابر للposon مثل (45). ومثل من كروموسوم معين انخفاض عدد النسخ يكرر المهيئة لإعادة ترتيب الكروموسومات غير أن نقص المرتبطة X السماك بسبب سلفاتاز الستيرويد (SS). ما يقرب من 90٪ من هؤلاء المرضى لديها 1.9 حذف ميغا بايت على Xp22.3 بوساطة يكرر VNTR مثل المرافقة فترة الحذف ويؤدي إلى الحذف التام من الجين SS (46، 47).
في المقابل، عبور أكثر من تسلسل الحمض النووي المكررة التي هي في التوجه المقلوب يتوسط العكس الصبغي. هناك ثلاثة أمثلة مثل هذه متواليات تكرارها على القاصي XQ الذي توسط العكس وترتبط مع مرض وراثي. في الهيموفيليا A، ~45٪ من الطفرات هي نتيجة لحدث انقلاب تنطوي على نسختين من "الجين A '. يقع نسخة واحدة من هذا الجين في العامل الثامن الجينات، في حين تقع نسختين إضافية ~500 القاصي كيلو بايت في XQ (48). وقد تم اقتراح آلية foldback الاقتران لجزء telomeric من XQ باعتبارها بنية وسيطة التي تبعتها الحدث عبر أكثر من بين اثنين من "جينات A 'نسخ (48). وهذا يخلق انعكاس paracentric، مما يعطل العامل الثامن الجين عن طريق فصل الإكسونات 1-22 من الإكسونات 23-26 (48). وبالمثل، فإن الجينات نقص في متلازمة هنتر، وتعطلت iduronate 2-سلفاتاز (IDS)، في ~13٪ من المرضى بسبب حدث انقلاب paracentric التي تنطوي على IDS الزائفة الجين (IDS-2)، وتقع 20 كيلو بايت البعيدة في المقلوب توجه (49). الجين emerin، المسؤولة عن الحجر-دريفوس ضمور العضلات، ويحيط بها نسختين من تكرار 11.3 كيلوبايت في التوجه المقلوب (50). وقد أدى ذلك إلى تعدد الأشكال عكس الشائع، والذي ~33٪ من الإناث العادية هي متخالف لانقلاب paracentric. أكثر نادرا، وقد تم تحديد الحذف التام من الجين emerin بسبب إعادة ترتيب أكثر تعقيدا في هذه المنطقة (50، 51).
أن الصبغي عبور أكثر من duplicons مقلوب على كروموسوم 15 ويتوقع حدث انقلاب paracentric مماثلة لتلك التي لوحظت على Xq28. ومع أنه لم يتم الإبلاغ عن مثل هذه العكس، سيكون من الصعب للكشف من قبل معيار التحليل الصبغي G النطاقات والبحث المنهجي لأمر مقلوب من علامات الحمض النووي عن طريق FISH قد تكون ضرورية لمعالجة هذه المسألة. في المقابل، فإن الصبغيات عبور أكثر من هذه duplicons مقلوب يتوقع تشكيل الحزب الاتحادي الديمقراطي الجرد (15)، بالإضافة إلى جزء لامركزي، وهناك حاجة إلى الأحداث الصرف حبلا DNA بديلة حتى للتوسط في الحذف الخلالي لوحظ في 15q11-Q13.
سيكون نموذج واحد لحدث حذف الصبغي بين duplicons مقلوب يتطلب foldback أو الجذعية حلقة بنية وسيطة، مع استئصال أو حذف جزء DNA "يحلق خارج 'التدخل. أفضل مثال يتميز هذا النوع من إعادة ترتيب هو V (D) J إعادة التركيب لاحظ مع الغلوبولين المناعي سلسلة الجينات الثقيلة والخفيفة (52). بالإضافة إلى ذلك، تم اقتراح عدة أمثلة على الحذف في الإنسان كما يجري بوساطة هذه الجذعية حلقة وسيطة هيكل. في مقهورة الأحداث سحاف الكلية (NPH)، حذف متماثل من منطقة ~250 كيلوبايت على الصبغي 2q13 هي الآلية الأكثر شيوعا لاحظ تحور. ويحيط هذا الجزء المحذوف من قبل نسختين من ~100 كيلوبايت تكرار منطقة مرتبة في التوجه المقلوب (53). وعموما، أظهرت 80٪ من الحالات الأسرية و 65٪ من حالات متفرقة من NPH وجود الحذف متماثل من هذه المنطقة (53). في فرط كوليسترول الدم العائلي، تم الإبلاغ عن الحذف من مستقبلات LDL في الذي توسط في إعادة ترتيب من قبل عناصر ألو ترتيب التوجه inaninverted (54).
الدعم لإعادة التركيب مثلي الصبغي ساطة بعض الحذف في PWS / AS يأتي من دراستين. في دراسة واحدة، تم تحديد أصل grandparental من الحذف في سبع عائلات PWS باستخدام علامات متعددة الأشكال المرافقة حذف (55). وقد لوحظ إعادة التركيب بين الأليلات الكبرى الوالدي المرافقة موقع الحذف في خمس حالات (موح من الأحداث بين الصبغيات)، ولكن أظهر حالتين لا إعادة التركيب (بما يتفق مع حدث الصبغي) (55). وفي دراسة مماثلة، وتحليل الأصل الكبير الوالدي في تسعة PWS / المرضى AS الحذف أظهر خمس حالات مع إعادة التركيب بين الأليلات grandparental وحالتين من دون إعادة التركيب (9). معا، أربع حالات تتسق مع حدث حذف الصبغي، في حين أن 10 حالة توحي تبادل بين الصبغيات. ومع ذلك، في هذه الحالات 10 الأخيرة، لا يستطيع المرء أن يميز بين الصبغيات وحذف المرتبطة إعادة التركيب من حذف الصبغي بعد إعادة التركيب.
أن آلية الحذف بين الصبغيات كما يتوقع تشكيل المنتج ازدواجية المعاملة بالمثل، كما رأينا مع CMT1A / HNPP (43). وقد لوحظ حالتين من حالات الازدواجية الخلالي على 15q11-Q13 التي تنطوي على BP3، بما يتفق مع هذا التوقع (7). ومع ذلك، كما تم تحديد الازدواجية فراغي التي تنطوي BP4 (9)، مشيرا إلى آليات متعددة إنتاج هذه إعادة ترتيب. ارتفاع وتيرة PWS / AS الحذف [~1 / 10 000 (2، 3)] وندرة الحالات المبلغ عنها من ازدواجية فراغي 15 (59) تشير إلى أن آليات الصبغي قد يكون سبب شائع للحذف من 15q11-Q13. ومع ذلك، وعدم التثبت من الازدواجية 15 حالة قد يسهم أيضا في عدد أقل بكثير من الحالات المبلغ عنها.
حاليا، سبعة جينات / الخادعة، وقد تم تحديد والتي هي موجودة في كل من الداني (BP2) والبعيدة (BP3A / BP3B) المناطق. ثلاثة cDNAs (IMAGE 120151، 241447 و346304) تمثل النصوص غير معروفة، في حين أن اثنين آخرين (IMAGE 321824 و511845) تشبه إلى حد كبير إلى MYLE وتسلسل KIAA0393 مرنا، على التوالي. اثنين PAC ينتهي العرض هوية تسلسل عالية إلى BEM-1 / BUD5 القامع مثل البروتين (GS7484-T7) وATP ملزم البروتين كاسيت (GS7483-SP6)، وتقع على الكروموسومات الأخرى، وربما تمثل الكاذبة في-Q13 15q11 duplicons.
وقد تم تحديد واحد الجينات داخل duplicon وصف HERC2 (26) أو ERY-1 (25). ويرد A006B10 ضمن تسلسل KIAA0393، ونسخة 7.0 كيلوبايت تحتوي على MN7 (28)، ولكن ليس هذا الجين HERC2 (26)، مشيرا إلى أن 7.0 و 15.0 كيلوبايت MN7 التي تحتوي على النصوص قد تمثل المنتجات تقسم بدلا من نفس الجين. وhomolog الماوس لHERC2، يطلق RJS (27) أو herc2 (26)، وقد تم مؤخرا تحديد وخرائط لموقع واحد على الماوس كروموسوم 7 orthologous إلى BP3A (28)، مما يوحي بأن BP3A هو duplicon السلفي في الإنسان. البيانات تسلسل [كدنا جنبا إلى جنب مع تحليل BLASTN جميع STSS يوضح وجود جينات متعددة / الخادعة في هذه duplicons مع وضعهم الوظيفي لم يتحدد بعد.
وقد أظهرت بيانات الخرائط المادي الأخيرة لعدة متلازمات microdeletion لوحظت في الإنسان إشراك قطاعات الجينومية المكررة كبيرة في نقاط التوقف حذف مشتركة (40). وهذا يشمل متلازمة سميث Magenis (SMS) في 17p11.2، ومتلازمة وليامز (WS) في 7q11.2 ومتلازمة دي جورج (DGS) / VELO-القلب والوجه (VCFS) في 22q11.2. وأفضل وصف لهذه هو ~5 حذف ميغابايت المرتبطة SMS. تقع القسيم المركزي إلى المنطقة حذف / الازدواجية CMT1A / HNPP، ويحيط المنطقة الحذف SMS كتبها duplicons وصف-ممثلين SMS (56). وقد وضعت contigs cosmid جزئي عبر-ممثلين SMS، وقدر أن يكون> ​​200 كيلو بايت في حجم (40، 56)، ولكن توجه duplicons غير معروف حاليا (56). أربع جينات، SRP، TRE، KER وCLP، وتقع في كل من الداني والقاصي، ممثلين SMS وتحليل المرضى حذف SMS باستخدام مسبار CLP كدنا] التعرف على مفترق جزء 1.2 ميغابايت الرواية في 29 من 31 مريضا تحليل (56).
ويرتبط بمتلازمة وليامز مع الحذف من 7q11، بما في ذلك الإيلاستين وLIMK1 الجينات، في> 90٪ من المرضى (57 - +59). اثنين من الجينات المكررة، PMS2L وGTF2I، على حد سواء
موجودة في المناطق المحيطة في المنطقة الحذف WS، مما يوحي بأن duplicons يمكن أن تشارك في هذه إعادة ترتيب (60 - +62). تم الكشف عن رواية> 3 ميجا بايت تقاطع جزء في المرضى الذين يعانون حذف WS باستخدام مسبار [كدنا لIB291، وتقع ضمن المناطق المحيطة تكرار (62).
ترتبط اثنين الحذف إما 3.0 أو 1.5 ميجا بايت على 22q11.2 مع DGS / VCFS (63). المنطقة نقطة توقف الداني هو نفسه في كل من الحذف. ومع ذلك، لوحظ اثنين من نقاط التوقف البعيدة مختلفة. وقد حدد التوصيف الأولي لحذف كبير ~300 duplicons كيلوبايت ترتيب جنبا إلى جنب في مواقع إعادة ترتيب والتي تحتوي على ما لا يقل عن خمسة جينات / الخادعة (64). ومن المثير للاهتمام، والزائدين علامة 22 الكروموسومات، لوحظت في متلازمة عين القط، وتنطوي على نفس المناطق نقطة توقف لوحظ في الحذف DGS / VCFS (65)، وربما يشير إلى آلية مماثلة لتشكيل مثل الكروموسومات علامة الزائدين الصغيرة والكبيرة المتأتية من 15q11- Q13 (17).
حقيقة أن هذه المتلازمات microdeletion المشتركة الأربعة كلها تقع على مقربة نسبيا في المنطقة pericentromeric من كروموسوم يثير تساؤلات مثيرة للاهتمام بشأن آلية الازدواجية في هذه القطاعات الجينومية كبيرة. تظهر دلائل على أن المناطق pericentromeric، يقع بالقرب من صفائف قمرا صناعيا للالقسيم، تحتوي على نسخ paralogous من المناطق الكروموسومات تتكرر وtranslocated من مواقع أخرى داخل الجينوم البشري (30). ومن المعروف أن منطقة pericentromeric من كروموسوم 15 لاحتواء نسخ جزئية من الغلوبولين المناعي السلسلة الثقيلة V وشرائح D (66، 67)، الخادعة NF1 (+68 - 70) والخادعة GABRA5 (71). بالإضافة إلى ذلك، في حين أن نسخة واحدة من MN7 موجودة في الماوس، وتقع في منطقة syntenic مع موقع BP3A، نسخ متعددة موجودة في الإنسان بالقرب من المناطق pericentromeric على حد سواء 15q11.2 و16p11.2 (24). وD15S543 الصغرية، يقع البعيدة إلى BP2، هي أيضا موجودة على 16p13، مما يدل على أن الحدث الازدواجية الثاني بين كروموسوم 16 و 15q11.2. وتشير هذه البيانات إلى أن الازدواجية في مناطق الجينوم كبيرة بالقرب من المناطق شبه القسيم المركزي، يمكن أن تخلق عدم الاستقرار الجيني، الذي قد يؤهب لمزيد من إعادة ترتيب الكروموسومات.

المواد والأساليب

استنساخ الجينومية

مراكز أنشطة الشباب المستخدمة في هذه الدراسة هي مستمدة من CEPH MARKI، CEPH مارك الثاني أو مكتبات سانت لويس وتم تعيينها من قبل STS الكتابة كريستيان وآخرون. (29). وقد تم تحديد YAC yA162B8 باستخدام STS MN7 (24). تم الحصول عليها من مراكز أنشطة الشباب إما كلية بايلور لمركز طب الجينوم (هيوستن، TX)، والمعهد القومي للبحوث الجينوم البشري (NIH في بيثيسدا، MD)، أبحاث علم الوراثة (هانتسفيل، AL) أو CEPH (باريس، فرنسا).
وقد تم تحديد PAC GS5022 عن طريق فحص مكتبة P1 البشري الإجمالية باستخدام STS D15S18 (نظم الجينوم، سانت لويس، MO). وهذه نسخة نشرت من قبل هوانغ وآخرون. (18) كما استنساخ 770c6. تم عزل الدوريات GS7483 وGS7484 من المكتبة P1 نفسها باستخدام STS 368H3L. وقد تم تحديد Cosmid 512 (c512) باستخدام STS S543 كما هو موضح سابقا (18). تم تحديد جميع البكالوريا عن طريق PCR فحص مكتبة BAC الإنسان الإجمالية (نظم الجينوم)، وذلك باستخدام STSS المدرجة في الجدول 1. تم عزل الحمض النووي من الحيوانات المستنسخة الجينومية باستخدام اوتوغن 740 (المتكاملة فصل الأنظمة، ناتيك، MA).تم إجراء التحجيم من الحيوانات المستنسخة BAC / PAC من قبل هضم الحمض النووي 1 ميكروغرام مع عدم I لمدة 3 ساعات ويفصل على 1.0٪ SeaKem GTG agarose هلام (FMC المنتجات الاحيائية، روكلاند، ME) باستخدام جهاز بيو راد الشيف مخطط (بيو راد، هرقل، CA) مع وضع صناعة السيارات في خوارزمية تتراوح 5-300 كيلو بايت في 14 ° C. كانت ملطخة المواد الهلامية مع بروميد إيثيديوم، تصور على UVP GDS8000 نظام التوثيق هلام (UVP، المرتفعات، CA) والأحجام التي يحددها الاستقراء مع علامات حجم المعروفة.

كروموسوم 15 STSS

وقد وضعت STSS جديدة من خلال تسلسل نهايات البكالوريا GS52I3، GS124B5 وGS229K19 والدوريات GS7483 وGS7484 (الجدول 2). لفترة وجيزة، تم عزل BAC DNA باستخدام اوتوغن 740 وتنقيته باستخدام Microcon 100 microconcentrators وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة (المركزي Amicon، بيفرلي، MA). استخدمت واحد ميكروجرام من الحمض النووي BAC و 40 بمول من الاشعال في التسلسل مع مجموعة من ردود الفعل ABI بريزم BigDye المنهي دورة التسلسل جاهزة وتحليلها باستخدام ABI 377 المنظم DNA الآلي (النظم البيولوجية التطبيقية، فوستر سيتي، كاليفورنيا). وقد صممت STS الاشعال باستخدام برنامج Primer3 من معهد وايتهيد، معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT؛ http://www-genome.wi.mit.edu/cgi-bin...rimer3_www.cgi). وقد قدمت سلاسل كاملة لينتهي BAC لبنك الجينات مع الأرقام الانضمام المدرجة في الجدول 2. وقد beendescribed جميع STSS أخرى سابقا (29).

رسم الخرائط المحتوى STS باستخدام PCR

وقد تم تحليل عشرة ردود الفعل ميكروليتر التي تحتوي على 1.0 ميكرولتر بيركن إلمر 10 × العازلة 1200 μMdNTP خلط، 0.5 ميكرومتر التمهيدي، 0.5 U Amplitaq الذهب (بيركن إلمر، فوستر سيتي، كاليفورنيا) و5-25 DNA قالب نانوغرام لكل STS ضد جميع مراكز أنشطة الشباب، والبكالوريا رسم الخرائط الدوريات في هذه المناطق. تم إجراء تحليل PCR وكما هو موضح سابقا (29).

FISH

وتم التحضير كروموسوم من الدم المحيطي أو خطوط الخلايا lymphoblastoid من الضوابط العادية وPWS / AS المرضى حذف باستخدام أساليب القياسية. وبالإضافة إلى ذلك، أدلى الاستعدادات الطورية من خطوط الخلايا lymphoblastoid من الشمبانزي العادي (P.troglodytes) والغوريلا (G.gorilla)، فضلا عن خط الخلية الليفية من المكاك أكل سرطان البحر (M.fascicularis) (GM03446؛ Coriell معهد للبحوث الطبية، كامدن، NJ). وضع العلامات التحقيق، وأجريت تهجين الحمض النووي والكشف عن الأجسام المضادة من استخدام الأساليب المذكورة سابقا (72). وقد تم تحليل الشرائح FISH باستخدام مجهر زايس Axiophot مع مرشحات للكشف عن دابي، FITC ورودامين على حدة وكذلك ممر الموجة مرشح الثلاثي (أي 83000؛ تقنية كروما، براتلبورو، VT) للكشف عن الإشارات في وقت واحد. وقد تم جمع الصور ودمجها باستخدام كاميرا CCD تبريد (KAF 1400؛ Photometrics، توسن) وIP مختبر الطيف (اشارة تحليلات، فيينا، VA) أو المزح البرامج mFISH (Vysis، داونر غروف، IL). وقد تم تحليل لا يقل عن 10 خلايا المرحلة الفوقية لكل التحقيق للتحقق من موقع التحقيق والكشف عن أي التهجين عبر لالكروموسومات الأخرى. D15Z3 (pMC15)، وهو مسبار قمر صناعي للكروموسوم 15 (73)، وأضيف إلى حل التهجين للمساعدة في تحديد الهوية. إذا ظهر التحقيق لإعطاء إشارات متعددة على الصبغي 15، تم فحص نوى البيني إضافية.

البيني قياسات المسافة FISH

لمسافات الجينومية في نطاق 50 كيلو بايت، 2 ميجا بايت، والمسافة الجسدية بين زوج من تحقيقات في الطور البيني (أي البيني المسافة أو ID) يرتبط المسافة الجينومية (74). تم تهجين تحقيقات المسمى مع أي البيوتين أو digoxigenin في أزواج لG 0 / G 1 تم قياس نوى الخلايا الليفية المتزامنة والمسافة بين الإشارات التحقيق باستخدام الأمر طول مقياس الواردة في IP مختبر الطيف حزمة برامج V.3 (اشارة تحليلات). تم معايرة الأمر طول المقياس باستخدام صور من مرحلة ميكرومتر زايس وقيست لا يقل عن 60 مسافات البيني لكل زوج من تحقيقات. وقدرت المسافة الجينومية من منحنى المعايرة ولدت في مختبرنا باستخدام cosmids من 4p16.3، التي كانت تستخدم سابقا لتوليد العلاقة بين المسافة البيني يعني مربع والمسافة الجينومية (75).

التسلسل من الحيوانات المستنسخة الجينومية

استخدمت ردود الفعل PCR باستخدام أربعة STSS (S15، S16، S17 وMN7) لتضخيم DNA من YAC، BAC واستنساخ PAC. أجريت ردود الفعل في 100 ميكرولتر ردود الفعل عن طريق التوسع في الظروف المشار إليها أعلاه. تم تنقية المنتجات PCR باستخدام Microcon 30 أو Microcon 100 مرشحات وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة (المركزي Amicon). تم معلق العينات إلى الحجم النهائي من 100 ميكرولتر، واستخدمت 5 ميكرولتر التصور على 1.0٪ هلام الاغاروز للتحقق من وجود فرقة واحدة. تم quantitated المنتجات PCR ومن ثم التسلسل باستخدام مجموعة من ردود الفعل ABI بريزم BigDye TerminatorCycle التسلسل جاهزة وABI 377 المنظم DNA الآلي (النظم البيولوجية التطبيقية).

التسلسل من الحيوانات المستنسخة كدنا]

تم الحصول على استنساخ الموافق التكنولوجيات السليمة بيئيا SHGC17218 (IMAGE 346304)، SHGC15126 (IMAGE 511845)، SGC32610 (IMAGE 241447)، A006B10 (IMAGE 321824) وA008B26 (IMAGE 120151) من نوع الثقافة مجموعة أمريكا (روكفيل، MD) أو أبحاث علم الوراثة ( صيد فيل، AL). تم عزل الحمض النووي من 3 مل الثقافات من الحيوانات المستنسخة [كدنا 241447 و321824 باستخدام اوتوغن 740 في الحجم الكلي لل50 ميكرولتر. كان DNA النقي وتتركز باستخدام Microcon 100 مرشحات وفقا لبروتوكول الشركة المصنعة (المركزي Amicon). واستخدمت aliquots من 1.5 ميكرولتر من التركيز DNA و 40 بمول من T3 أو T7 التمهيدي لتسلسل كل نهاية استنساخ باستخدام مجموعة من ردود الفعل ABI بريزم BigDye المنهي دورة التسلسل جاهزة وABI 377 الآلية المنظم DNA. تحليل تسلسل باستخدام Sequencher 3.1 (رموز الجينات، آن أربور، MI) لم يشر إلى التداخل في تسلسل، لذلك تم تصميم الاشعال جديدة لنهاية 3'من تسلسل باستخدام برنامج Primer3 من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. تم إجراء جولة ثانية من التسلسل وأكد Sequencher 3.1 التحليل الانتهاء من تمرير تسلسل واحد. تم تنفيذ واحد تمريرة التسلسل على استنساخ 120151، 346304 و511845 من مصدر تجاري (SeqWright، هيوستن، TX).

شكر وتقدير

ونود أن نشكر جولي Kuc للحصول على المساعدة الفنية للخبراء. تم تزويد cosmids 4p16.3 بسخاء من قبل B. Traskand M. ماكدونالدز. وأيد هذا العمل في جزء من منحة HD36111 المعاهد الوطنية للصحة.

ملاحظات

  • الاختصارات: الاختصارات
    مثل متلازمة أنجلمان BAC كروموسوم اصطناعي البكتيرية BP توقف أسهم دبي للذهب متلازمة دي جورج EST أعرب العلامة تسلسل FISH مضان في الموقع التهجين IDS iduronate 2-سلفاتاز NPH سحاف الكلية PAC المستمدة P1 كروموسوم اصطناعي PWS متلازمة برادر ويلي RFLP تقييد طول القطعة تعدد الأشكال رسالة قصيرة متلازمة سميث Magenis SS سلفاتاز الستيرويد STS تسلسل موقع الموسومة VCFS VELO-القلب والوجه متلازمة WS متلازمة ويليامز YAC الخميرة كروموسوم اصطناعي.
  • © 1999 مطبعة جامعة أكسفورد
المراجع

  • 1.
    • يدبيتر DH،
    • Ballabio A.،
    • Scriver CR،
    • Beaudet AL،
    • خبيث WS،
    • فالي D.
    والأيضية والجزيئية أسس ورثت مرض. المجلد. 1. نيويورك، NY: ماكجرو هيل، 1995. علم الوراثة الخلوية الجزيئية من المتلازمات الجينية متجاورة: الآليات والنتائج المترتبة على اختلال التوازن جرعة الجينات. ص 811 - 839.
    منحة جوجل
  • 2.
    • نيكولز RD،
    • Saitoh S.،
    • Horsthemke B.
    يطبع في برادر ويلي والمتلازمات Angelman. اتجاهات جينيه. 1998؛ 14: 194 - +200.
    CROSSREF ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من Google
  • 3.
    • جيانغ Y.،
    • تساي TF،
    • Bressler J.،
    • Beaudet AL
    يطبع في Angelman والمتلازمات-برادر ويلي. داء. أوبان. جينيه. ديف. 1998؛ 8: 334 - 342.
    CROSSREF ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من Google
  • 4.
    • ويب T.
    الجرد الحزب الاتحادي الديمقراطي (15) الكروموسومات علامة الزائدين. J. ميد. جينيه. 1994؛ 31: 585 - 591.
    مجانا النص الكامل
  • 5.
    • بيتيجرو AL،
    • Gollin SM،
    • غرينبرغ F.،
    • ريكاردي VM،
    • يدبيتر DH
    ازدواجية القريبة 15q كسبب لمتلازمة برادر ويلي. آم. J. ميد. جينيه 1987؛ 28: 791-802.
    CROSSREF ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من Google
  • 6.
    • كلايتون سميث J.،
    • ويب T.،
    • تشنغ SJ،
    • Pembrey ME،
    • مالكولم S.
    ازدواج كروموسوم 15 في المنطقة 15q11-13 في المريض مع تأخر في النمو وترنح مع التشابه لمتلازمة الرجل الملاك. J. ميد. جينيه 1993؛ 30: 529-531.
    الملخص / الحرة النص الكامل
  • 7.
    • ريبيتو GM،
    • الأبيض LM،
    • بدر PJ،
    • جونسون D.،
    • الربوة JH
    الازدواجية فراغي من كروموسوم المنطقة 15q11q13: توصيف السريرية والجزيئية صباحا. J. ميد. جينيه عام 1998؛ 79: 82-89.
    CROSSREF ميدلاين الباحث العلمي من Google
  • 8.
    • براون CE،
    • دينيس NR،
    • ماهر E.،
    • FL طويلة،
    • نيكلسون JC،
    • Sillibourne J.،
    • حلاق JC
    الازدواجية الخلالي الموروثة من الأقرب 15q: الارتباط الوراثي، النمط الظاهري صباحا. J. هوم. جينيه 1997؛ 61: 1342-1352.
    CROSSREF ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من Google
  • 9.
    • روبنسون WP،
    • Dutly F.،
    • نيكولز RD،
    • برناسكوني F.،
    • Penaherrera M.،
    • ميخاليس RC،
    • Abeliovich D.،
    • Schinzel AA
    آليات تشارك في تشكيل eletions والازدواجية في 15q11-Q13. J. ميد. جينيه عام 1998؛ 35: 130-136.
    الملخص / الحرة النص الكامل
  • 10.
    • Schinzel AA،
    • Brecevic L.،
    • برناسكوني F.،
    • BINKERT F.،
    • Berthet F.،
    • Wuilloud A.،
    • روبنسون WP
    triplication الصبغي من 15q11-Q13. J. ميد. جينيه 1994؛ 31: 798-803.
    الملخص / الحرة النص الكامل
  • 11.
    • FL طويلة،
    • Duckett DP،
    • Billam LJ،
    • وليامز DK،
    • Crolla JA
    Triplication من 15q11-Q13 مع الحزب الاتحادي الديمقراطي الجرد (15) في الأنثى مع تأخر في النمو. J. ميد. جينيه. 1998؛ 35: 425 - 428.
    الملخص / الحرة النص الكامل
  • 12.
    • الربوة JH،
    • نيكولز RD،
    • Magenis RE،
    • جلات K.،
    • غراهام JM الابن،
    • كابلان L.،
    • لند M.
    متلازمة أنجلمان: ثلاث فئات الجزيئية حددت مع علامات الصبغي DNA 15q11q13 محددة. J. همهمة. جينيه. 1990؛ 47: 149 - 155.
    منحة جوجل
  • 13.
    • Kuwano A.،
    • Mutirangura A.،
    • ديتريتش B.،
    • Buiting K.،
    • Horsthemke B.،
    • Saitoh S.،
    • Niikawa N.،
    • يدبيتر SA،
    • غرينبرغ F.،
    • Chinault AC،
    • يدبيتر DH
    تشريح الجزيئي للبرادر ويلي / Angelman المنطقة متلازمة (15q11-13) من خلال YAC الاستنساخ وتحليل FISH. همهمة. مول. جينيه. 1992؛ 1: 417 - 425.
    الملخص / الحرة النص الكامل
  • 14.
    • Mutirangura A.،
    • جاياكومار A.،
    • ساتكليف JS،
    • ناكاو M.،
    • ماكيني MJ،
    • Buiting K.،
    • Horsthemke B.،
    • Beaudet AL،
    • Chinault AC،
    • يدبيتر DH
    A contig YAC الكامل للويلي برادر / Angelman المنطقة كروموسوم (15q11-Q13) وتوطين المكرر من الجين SNRPN. جينوم 1993؛ 18: 546 - 552.
    CROSSREF ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من Google
  • 15.
    • كريستيان SL،
    • روبنسون WP،
    • هوانغ B.،
    • Mutirangura A.،
    • خط MR،
    • ناكاو M.،
    • Surti U.،
    • Chakravarti A.،
    • يدبيتر DH
    التوصيف الجزيئي للمنطقتين حذف نقطة الداني في كل من برادر ويلي ومرضى متلازمة أنجلمان. آم. J. هوم. جينيه. 1995؛ 57: +40 - 48.
    ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من Google
  • 16.
    • وليانا كوكس J.،
    • جنكينز L.،
    • بالمر CG،
    • بلاتنر R.،
    • شيبارد L.،
    • Flejter WL،
    • Zackowski J.،
    • تسين F.،
    • شوارتز S.
    التحليل الوراثي الخلوي الجزيئي للإستثمار الحزب الاتحادي الديمقراطي (15) الكروموسومات، وذلك باستخدام تحقيقات محددة ل-ويلي برادر / Angelman المنطقة متلازمة: الآثار السريرية. آم. J. هوم. جينيه. 1994؛ 54: 748 - 756.
    ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من Google
  • 17.
    • Crolla JA،
    • هارفي JF،
    • Sitch FL،
    • دينيس NR
    علامة الزائدين 15 الكروموسومات: نهج السريرية، الجزيئي وFISH إلى التشخيص والتشخيص. همهمة. جينيه. 1995؛ 95: 161 - 170.
    CROSSREF ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من Google
  • 18.
    • هوانغ B.،
    • Crolla JA،
    • كريستيان SL،
    • ولف ليدبيتر ME،
    • ماشا ME،
    • Papenhausen PN،
    • يدبيتر DH
    التوصيف الجزيئي المكرر من نقاط التوقف في الجرد الحزب الاتحادي الديمقراطي (صغيرة 15) الكروموسومات. همهمة. جينيه. 1997؛ 99: 7 - 11.
    منحة جوجل
  • 19.
    • Wandstrat AE،
    • وليانا كوكس J.،
    • جنكينز L.،
    • شوارتز S.
    دليل الوراثي الخلوي الجزيئي لنقطة مشتركة في أكبر الازدواجية مقلوب ofchromosome 15. آم. J. هوم. جينيه. 1998؛ 62: 925 - 936.
    CROSSREF ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من Google
  • 20.
    • Flejter WL،
    • بينيت بكر PE،
    • Ghaziuddin M.،
    • ماكدونالدز م،
    • شيلدون S.،
    • غورسكي JL
    التحليل الوراثي الخلوي والجزيئي من الجرد الحزب الاتحادي الديمقراطي (15) الكروموسومات لاحظت في اثنين من المرضى الذين يعانون من اضطراب التوحد والتخلف العقلي. آم. J. ميد. جينيه. 1996؛ 61: 182 - 187.
    CROSSREF ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من Google
  • 21.
    • كوك EH الابن،
    • يندغرين V.،
    • يفينثال BL،
    • Courchesne R.،
    • لينكولن A.،
    • شولمان C.،
    • اللورد جيم،
    • Courchesne E.
    التوحد أو مرض التوحد شاذة في أمهات لكن ليس مشتقا أبويا القريبة 15q الازدواجية. آم. J. هوم. جينيه. 1997؛ 60: 928 - 934.
    ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من Google
  • 22.
    • دونلون TA،
    • لند M.،
    • ايمان A.،
    • برونز G.،
    • لات SA
    عزل تحقيقات الجزيئية المرتبطة عدم الاستقرار الصبغي 15 في متلازمة برادر ويلي. بروك. Natl أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 1986؛ 83: 4408 - 4412.
    الملخص / الحرة النص الكامل
  • 23.
    • Tantravahi U.،
    • نيكولز RD،
    • STROH H.،
    • المسابقة S.،
    • نفيه RL،
    • كابلان L.،
    • وارتون R.،
    • ورستر هيل D.،
    • غراهام JM الابن،
    • كانتو ES،
    • فرياس JL،
    • Kousseff BG،
    • لات SA
    معايرة الكمية واستخدام مجسات DNA للتحقيق في حالات الشذوذ الصبغي في متلازمة برادر ويلي. آم. J. ميد. جينيه. 1989؛ 33: 78 - +87.
    CROSSREF ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من Google
  • 24.
    • Buiting K.،
    • Greger V.،
    • براونستين BH،
    • موهر RM،
    • فويكوليسكو أولا،
    • Winterpacht A.،
    • تسابل B.،
    • Horsthemke B.
    عائلة الجينات المفترضة في 15q11-13 و16p11.2: الآثار المحتملة لبرادر ويلي والمتلازمات Angelman. بروك. Natl أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 1992؛ 89: في مصر 5457 مكتبا - 5461.
    الملخص / الحرة النص الكامل
  • 25.
    • Buiting K.،
    • الإجمالي S.،
    • جي Y.،
    • Senger G.،
    • نيكولز RD،
    • Horsthemke B
    . نسخ المعلنة للMN7 (D15F37) خريطة الجينات الأسرة على مقربة من نقاط التوقف حذف مشتركة في برادر ويلي / المتلازمات Angelman. Cytogenet. خلية جينيه. 1998؛ 81: 247 - 253.
    CROSSREF ميدلاين ويب للعلوم الباحث العلمي من

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #29  
قديم 11-04-2015, 07:28 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 

مزدوجة التعمية، دراسة همي تسيطر عليها من L-كارنوزين مكملات في الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد

مايكل G. شي، MD
قسم البحوث والتوحد والصرع الخدمات المتخصصة إلينوي، المحدودة، بحيرة بلاف، IL، mchezmd@interaccess.com

كاثلين P. بوكانان، دكتوراه
قسم البحوث والتوحد والصرع الخدمات المتخصصة إلينوي، المحدودة، بحيرة بلاف، IL

ماري C. Aimonovitch
قسم البحوث والتوحد والصرع الخدمات المتخصصة إلينوي، المحدودة، بحيرة بلاف، IL

مارينا بيكر، RN
قسم البحوث والتوحد والصرع الخدمات المتخصصة إلينوي، المحدودة، بحيرة بلاف، IL

كارلا شايفر، RN
قسم البحوث والتوحد والصرع الخدمات المتخصصة إلينوي، المحدودة، بحيرة بلاف، IL

كارتر الأسود، RPH
قسم البحوث والتوحد والصرع الخدمات المتخصصة إلينوي، المحدودة، بحيرة بلاف، IL

جيمي كومن، MA
قسم البحوث والتوحد والصرع الخدمات المتخصصة إلينوي، المحدودة، بحيرة بلاف، IL

ملخص

L-كارنوزين، وهو ثنائي الببتيد، يمكن أن تعزز وظيفة الفص الجبهي أو أن تكون اعصاب. ويمكن أيضا ربط مع γ الغاما حمض (GABA) التفاعل -homocarnosine، مع آثار مضاد الاختلاج الممكنة. نحن التحقيق 31 طفلا يعانون من اضطرابات طيف التوحد في 8 أسابيع، دراسة مزدوجة التعمية لتحديد ما إذا كان 800 ملغ L-كارنوزين يوميا من شأنه أن يؤدي إلى تغيرات ملحوظة مقابل الوهمي. كانت مقاييس النتائج الطفولة التوحد مقياس التصنيف، وجليم التوحد مقياس التصنيف، والتعبيرية والاستقبالية واحدة Word صورة المفردات الاختبارات، والسريرية انطباعات العالمي للتغيير. لم الأطفال على وهمي لا تظهر التغييرات ذات دلالة إحصائية. بعد 8 أسابيع على L-كارنوزين، أظهر الأطفال تحسينات ذات دلالة إحصائية في جليم التوحد مقياس تصنيف (الدرجة الكلية والسلوك، التنشئة الاجتماعية، والفروع الجانبية الاتصالات) وتقبلا واحدة Word صورة المفردات اختبار (جميع P <0.05). ولوحظ تحسن الاتجاهات بشأن التدابير نتيجة أخرى. على الرغم من أن آلية عمل L-كارنوزين ليست مفهومة جيدا، فإنه قد يعزز وظيفة عصبية، ربما في القشرة enterorhinal او موقتا. (J Neurol الطفل 2002؛ 17:

http://jcn.sagepub.com/content/17/11/833.short

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
  #30  
قديم 11-04-2015, 07:39 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 

http://physrev.physiology.org/content/93/4/1803.full

https://translate.google.com.eg/tran...ull&edit-text=

علم وظائف الأعضاء والفيزيولوجيا المرضية من كارنوزين

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس
إضافة رد

أدوات الموضوع
طريقة عرض الموضوع

تعليمات المشاركة
لا تستطيع إضافة مواضيع جديدة
لا تستطيع الرد على المواضيع
لا تستطيع إرفاق ملفات
لا تستطيع تعديل مشاركاتك

BB code is متاحة
كود [IMG] متاحة
كود HTML معطلة

الانتقال السريع


 المكتبة العلمية | المنتدى | دليل المواقع المقالات | ندوات ومؤتمرات | المجلات | دليل الخدمات | الصلب المشقوق وعيوب العمود الفقري | التوحد وطيف التوحد  | متلازمة داون | العوق الفكري | الشلل الدماغي | الصرع والتشنج | السمع والتخاطب | الاستشارات | صحة الوليد | صحة الطفل | أمراض الأطفال | سلوكيات الطفل | مشاكل النوم | الـربـو | الحساسية | أمراض الدم | التدخل المبكر | الشفة الارنبية وشق الحنك | السكري لدى الأطفال | فرط الحركة وقلة النشاط | التبول الليلي اللاإرادي | صعوبات التعلم | العوق الحركي | العوق البصري | الدمج التربوي | المتلازمات | الإرشاد الأسري | امراض الروماتيزم | الصلب المشقوق | القدم السكرية



الساعة الآن 12:24 AM.