المراسلات: د جيمس كينيدي L، MD، R-31، القسم Neurogenetics، معهد كلارك للطب النفسي، 250 شارع كلية، تورونتو، أونتاريو، كندا M5T 1R8
تلقى 6 يوليو 1998. المنقحة 27 أكتوبر 1998؛ قبلت 10 نوفمبر 1998
الفصام هو مرض العصبية المشتركة والمدمرة التي يعاني منها ما يقرب من 1٪ من عدد السكان (
APA 1994). رغم عدم وجود علاج، وكثيرا ما تستخدم الأدوية ذهان للتخفيف من الذهان. واحدة من العوائق الرئيسية لعلاج المزمنة بالأدوية ذهان نموذجية هي إمكانية وضع آثار جانبية خارج هرمية شديدة، مثل باركنسونية كاذبة، خلل التوتر الحاد، تعذر الجلوس، وخلل الحركة المتأخر (TD). TD هو اضطراب الحركية التي تتميز حركات لا إرادية غير طبيعية من الجهاز العضلي فموي وجهي (
Caligiuri وآخرون. 1988)، ولا سيما في الفك والشفتين، واللسان. حركات كنعي رقصي على تورط الأطراف و / أو الجذع قد يحدث كذلك (
ينهولد وآخرون. 1981). TD يحدث في الأفراد استعدادا أثناء أو بعد وقف العلاج لفترات طويلة للذهان نموذجية (
جيرلاخ وكيسي 1984). شولر وكين (1982) الخطوط العريضة فرعية مختلفة من TD، بما في ذلك TD المحتمل، TD ملثمين، TD عابرة، انسحاب TD، TD المستمر، وTD المستمر ملثمين. مضادات الذهان غير التقليدية لديها حدوث انخفاض الآثار الجانبية خارج الهرمية ونادرا ما تسبب TD. وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن كلوزابين قد تحسين الأعراض TD (
بوكانان 1995؛ كين وآخرون. 1993؛ ليبرمان وآخرون. 1991؛ رانجان وميلتزر 1996؛ ويلسون 1992). ومع ذلك، استخدام كلوزابين غير محدودة بسبب افتقارها للكفاءة في بعض المرضى ونزوعها للحث على ندرة المحببات. على الرغم من أن آلية TD لا تزال غير معروفة، وقد تبين أن فرط نشاط الدوبامين في العقد القاعدية قد تلعب دورا حاسما في مظهر من مظاهر TD (
Tarsy وBaldessarini 1977).
ويدعم فرضية الدوبامين فرط نشاط للTD التي الصيدلة السريرية من TD، لأن مستقبلات الدوبامين زيادة TD شدة، بينما مضادات الدوبامين تقلل من الأعراض (
وولف وMosnaim 1988). فرضية أن يخمن TD ينتج عن الحصار الذهان المزمن من مستقبلات الدوبامين D2 تشبه في العقد القاعدية، وتنص على أن نتائج الحصار على المدى الطويل في upregulation من مستقبلات الدوبامين على الأغشية بعد المشبكي (
كيسي وآخرون. 1982؛ جيرلاخ وكيسي 1984؛ Meshul وكيسي 1989). وقد أشير إلى أن الزيادة التي يسببها ذهان في الدوبامين كثافة مستقبلات نتائج في نهاية المطاف في فرط نشاط الجهاز الدوبامين السوداوي المخططي (
غوردون وحقول 1989)، وهي منطقة الدماغ تشارك في تنظيم السلوك الحركي. وعلى الرغم من الدعم الواضح من مستقبلات الدوبامين upregulation فرضية TD، فشلت الدراسات لتقديم أدلة قاطعة دعم دورها في آلية TD. وقد اعتمدت المزيد من الدراسات الحديثة وجود فرضية تورط النظام العصبي المتعدد (
Jeste وCaligiuri 1993).
في علاج الفصام مع مضادات الذهان النمطية، ما يقرب من 20-30٪ من المرضى الذين يعانون من ذهان التي يسببها TD (
Awouters وآخرون. 1990؛ كيسي 1991؛ هوفمان وآخرون. 1987؛ Jeste وCaligiuri 1993؛ ليبرمان وآخرون. 1988)، مما يعني ضمنا قابلية المتغيرة لهذا الاضطراب. فمن المحتمل جدا أن التباين الوراثي قد تكون مسؤولة عن بعض من هذه الحساسية و / أو حماية، المهيئة فقط بعض المرضى إلى TD. نماذج حيوانية تشير أيضا إلى أن هناك قابلية interindividual لTD. في القرد Cebus، حتى بعد عدة سنوات من الإدارة للذهان، فقط بعض تطوير هذا الاضطراب (
كيسي 1992). وهذا هو أيضا واضح في نماذج الفئران من TD التي تم أظهرت الفئران لdichotomize إلى مجموعتين إما معربا أم لا تعبر عن حركات المضغ باطل (VCM) (
هاشيموتو وآخرون. 1998). نموذج الفئران آخر من TD، تتميز حركات الفك المتكررة (RJM)، يمكن أن يتسبب من المخدرات للذهان، واستخدمت لدراسة فرضية الدوبامين فرط نشاط كتبها حديقة الورود وآخرون. (1993
و، ب). ووجد الباحثون أنه من خلال زواج الأقارب بشكل انتقائي الفئران، أنهم كانوا قادرين على إنتاج الفئران التي تختلف في ردود RJM، وأنها مسلمة أيضا أن العوامل الوراثية قد تلعب دورا في المرضى الذين يعانون TD تعامل مع مضادات الذهان (
حديقة الورود وآخرون. 1994). وقد حلل الدراسات الحديثة أدوار مستقبلات المواد الأفيونية (
ساساكي وآخرون. 1996) ومستقبلات GABA (
ساساكي وآخرون. 1997) في نماذج الفئران التي يسببها هالوبيريدول من TD. هذه الدراسات كل تدعم الفرضية القائلة بأن TD يمكن التحكم فيها جزئيا عن عوامل وراثية.
وقد اقترح استعداد وراثي لTD في البشر (
اوكالاهان وآخرون. 1990؛ حديقة الورود وآخرون. 1993
و، ب. شوارتز وآخرون. 1997)، والملاحظة التي من المرجح أن تحدث في المرضى الذين لديهم تاريخ عائلي قوي من اضطراب نفسي TD تقدم مزيدا من الأدلة على تورط العوامل الوراثية (
GUALA وآخرون. 1992؛ اوكالاهان وآخرون. 1990؛ ادينغتون ويوسف 1988). من حيث الجوانب الأسرية من TD، تبين أن ثمانية من المرضى وأقاربهم من الدرجة الأولى وأظهر التوافق لوجود أو عدم وجود TD (
يسى وAnanth 1981). ولوحظ أيضا التوافق لTD في شقيقان المصابين بالفصام (
ينهولد وآخرون. 1981) وستة أزواج الأخرى؛ كل اثنين من أزواج الأخ غير الشقيق. ثلاثة أزواج شقيق الأخت، وزوج واحد بين أم وابنتها (
يوسف وآخرون 1989). كما لوحظ وجود التوافق لTD في أربعة أشقاء المصابين بالفصام (
ادينغتون ويوسف 1988). وكانت دراسة أولية الأخيرة 16 زوجا النسبية لوجود أو عدم وجود TD وجدت التوافق لTD في 13 من هذه الأزواج النسبية (
مولر وآخرون. 1998). عموما، هذا دليل يدعم دور العوامل الوراثية في مظهر من مظاهر TD.
من حيث الجينات المرشحة، وكان يعتقد في جين مستقبلات D2 في البداية أن يكون المرشح الأوفر حظا تشارك في TD.
تشن وزملاؤه (1997) ذكرت علاقة وثيقة بين الدوبامين D2 مستقبلات الجينات (DRD2) وTD. ومع ذلك،
INADA وآخرون. (1997) لم تجد أي ارتباط بين DRD2 وTD. وكشف تحليلنا للDRD2 وTD ليس له تأثير كبير (
البدري وآخرون. 1996). مرشح واحد معين من عائلة مستقبلات D2 الشبيهة، التي لم تتلق الكثير من الاهتمام البحوث من حيث TD، هو الدوبامين D3 مستقبلات. وقد المترجمة الدراسات Autoradiographic، وكذلك الدراسات النسيجية، الدوبامين D3 مرنا والبروتين إلى الجانب البطني من المخطط وputamen بطني في العقد القاعدية، وهي منطقة الدماغ المتورطين في التحكم في المحركات (
جويس وميادور-ودروف 1997؛ سوزوكي وآخرون. 1998). دراسة من قبل
باكلاند وماكجفين (1992) أظهرت أن مستويات D3 مرنا في زيادة الدماغ الفئران بعد التعاطي المزمن للهالوبيريدول. وقد أظهرت دراسة تشريح الإنسان في الآونة الأخيرة زيادة 45-56٪ في عدد مستقبلات D3 في العقد القاعدية من مرضى الفصام المعالجة ذهان، بالمقارنة مع الضوابط (
ميادور-ودروف وآخرون. 1997). كشفت دراسة حديثة زيادة بمقدار الضعف في عدد مستقبلات D3 في العقد القاعدية من المرضى في المستشفى على المدى الطويل مع مرض انفصام الشخصية بالمقارنة مع الضوابط الملائمة (
جورفيتش وآخرون. 1997). وعلاوة على ذلك، توفر الدراسات الدوائية دليل على أن مستقبلات الدوبامين D3 توفر لها تأثير كابح بشكل خاص على النشاط الحركي. دراسة من قبل
كلينج بيترسن وزملاؤه (1995)، أثبتت أن R- (+) -7-OH-DPAT، ناهض الدوبامين D3 مفضلا، تحول دون النشاط الحركي عند حقنها في النواة المتكئة من دماغ الفئران. أنها أظهرت أيضا أن مضادات الدوبامين D3 أدت إلى زيادة في النشاط الحركي. وقد أثبتت العديد من الدراسات الأخرى التي منبهات الدوبامين D3 مفضلا تمنع النشاط الحركي. في حين، مضادات الدوبامين D3 زيادة النشاط الحركي (
فينك جنسن وآخرون. 1998؛ جاندرو وآخرون. 1997؛ فان Hartesveldt 1997). هذه النتائج هي الدوائية وفقا لدراسة حديثة، التي بدت في السلوك الحركي في الفئران التي تفتقر إلى الدوبامين وظيفية مستقبلات D3. D3 خروج المغلوب الفئران المعروضة زيادة النشاط الحركي واعتبرت مفرط (
Accili وآخرون. 1996). وهكذا، تشير الأدلة إلى أن الدوبامين D3 مستقبلات يمكن أن تشارك في التحكم في المحركات.
تبحث هذه الدراسة دور المفترض لتعدد الأشكال Ser9Gly من الدوبامين D3 مستقبلات (DRD3) الجينات، من العوامل المؤدية إلى الناجمة عن ذهان TD. هذا التعدد هو مثير للاهتمام لأنه يحدد سيرين لالجلايسين استبدال الحمض الأميني في المجال خارج الخلية N-محطة من مستقبلات D3 (
Lannfelt وآخرون. 1992)، ودراسة وظيفية الأخيرة من تعدد الأشكال Ser9Gly في الخلايا CHO عن خلافات أليلية في تقارب للدوبامين (
اندستروم وتوربين 1996). وبعد تقريرنا الأول (
البدري وآخرون. 1996)، ستين وزملاؤه (1997) قد ذكرت وجود علاقة بين الدوبامين D3 مستقبلات الجينات وTD. تقرير أولي من قبل
Macciardi وزملاؤه (1996) كما أظهرت وجود ارتباط بين DRD3 وTD. ومع ذلك،
INADA وزملاؤه (1997) لم يجد أي ارتباط بين DRD3 وTD.
Gaitonde وآخرون. (1996) درس اضطرابات الحركة العامة والتحقيق في تعدد الأشكال Ser9Gly باستخدام أكثر من كل شيء اضطراب حركة النتيجة وأيضا وجدت أي ارتباط. سعيا وراء فرضية الدوبامين من TD وكمتابعة لتقريرنا الأول من الارتباط بين DRD3 وTD (
البدري وآخرون. 1996)، ونحن استكشاف دور خاص بأسباب الأمراض ممكن من DRD3 في TD. وقد تم تصميم دراستنا لتقييم العلاقة بين ذهان التي يسببها TD وتعدد الأشكال الجيني Ser9Gly من الجين DRD3 و، على حد علمنا، أول من استخدم إحصائية حدودي أكثر القوية التي تسيطر على العوامل السريرية، بما في ذلك العرق والعمر والجنس . نحن نفترض أن البديل معين من تعدد الأشكال Ser9Gly من DRD3 سوف تترافق مع شدة النموذجية التي يسببها ذهان TD. تحديد DRD3 كعامل خطر وراثي لTD ينبغي أن تساعد في توضيح آليات البيولوجية المحتملة الكامنة وراء التسبب في اضطراب ويمكن أن تكون مفيدة في تحديد العلاج الدوائي الفعال.
أعلى الصفحة طرق
عينة السريري
كان 112 مريضا (81 ذكرا و 31 أنثى) مع تشخيص DSM-IIIR الفصام والذين إما المعاملة الحرارية أو التعصب للعلاج المضاد للذهان نموذجية (
كين وآخرون. 1988a)، تم تجنيدهم من العيادات الأبحاث المستقلة التالية: جامعة كيس ويسترن ريزيرف في كليفلاند (HY ميلتزر، ن = 74)؛ مستشفى التل في لونغ آيلاند (JA ليبرمان، ن = 25)؛ وجامعة كاليفورنيا في ارفين (SG Potkin، ن = 13). تم الحصول على الموافقة المسبقة الخطية من كل مريض. تراوح عمر المريض 16-58 (يعني = 32.9، SD = 9.6)، وكان متوسط مدة المرض 13.7 عاما (SD = 9.2). من حيث العرق، كانت 75.9٪ من المرضى القوقاز، و 1.8٪ منهم الآسيوية، والباقي 22.3٪ منهم من أصول افريقية. تم تحديد العرق باستخدام نموذج تعبئتها من قبل الطبيب لكل مريض. واستخدمت مكان الميلاد لكل مريض، آبائهم وأجدادهم، وكذلك لغتهم الأم والدين لتقييم الوضع العرقي. تم تقييم DRD3 الخلافات تردد أليلية بين القوقازيين والأميركيين الأفارقة باستخدام إحصائية خي مربع.
الجدول 1 يلخص التوزيع الديموغرافي للمرضى من كل موقع من المواقع السريرية. على الرغم من تاريخها للذهان الكاملة لم تكن متاحة لجميع المرضى، كان من المعروف أن جميع قد تم التعامل مع مضادات الذهان النمطية من فئات كيميائية اثنين على الأقل مدة لا تقل عن 1 سنة. وتلقى المرضى الذين لا يقل عن ثلاث فترات من العلاج في السابق 5 سنوات بجرعات تعادل أو تزيد عن 1000 ملغ / د من الكلوربرومازين لمدة 6 أسابيع على الأقل، كل من دون تخفيف أعراض هامة (
كين وآخرون. 1988a). ولم يحدث أن يعامل أي من المرضى الذين يعانون من الذهان غير النمطية. خضع المرضى لفترة تبييض 2-4 أسابيع. استخدام العلاج المرضى صهر الذين كانوا على جرعات كبيرة نسبيا من مضادات الذهان النمطية، وكذلك إخفاق الفترة ذهان، هو مفيد، لأن هذه الظروف توفر كل مريض فرصة للتعبير عن أوفى النمط الظاهري TD، معتبرا أنها ربما تكون حملت معها على استعداد وراثي لهذا الاضطراب. اخفاء النمط الظاهري TD يتكرر وتتمثل في الأنواع الفرعية من TD هو موضح في
شولر وكين (1982). بعد فشل الذهان، وجرى تقييم المرضى لTD شدة باستخدام إما غير طبيعي غير الطوعي حركة مقياس (
الرجل 1976) أو نطاق التلال سيمبسون خلل المعدلة، والتي كانت تستخدم ل25 مريضا تم الحصول عليها من مستشفى التلال. البنود السبعة منطقة الجسم وأكثر من كل شيء البند العالمي من التلال سيمبسون على نطاق وخلل الحركة المعدلة المكررة سلع المتكاملة. وهكذا، كنا قادرين على استخراج AIMS عشرات لكل من 25 مريضا التي تم تقييمها باستخدام مقياس التلال سيمبسون خلل تعديلها. كل ثلاثة أطباء (HYM، JAL، SGP) ديهم خبرة واسعة في تقييم وترتيب شدة TD وتبادل الزيارات لكل ثلاثة من المواقع السريرية لتعزيز اتساق المنهجية المتكاملة.
الجدول 1 - توزيعات الديموغرافية للعينة.
الجدول الكامل تم جمع عينات الدم من كل موقع من المواقع السريرية وحللت في معهد كلارك للطب النفسي، تورونتو. تم استخراج DNA من الدم الجينوم بأكمله باستخدام والإجراءات عالية من الملح غير إنزيمي (
اهيري وفي Nurnberger 1991). تم إجراء تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) في cycler على بيركن، إلمر قيطس الحرارية (نموذج 9600) لتضخيم جزء متعدد الأشكال المطلوب من جين مستقبلات D3. يوجد إحلال النوكليوتيدات واحد في اكسون الأول من جين مستقبلات D3، مما يؤدي إلى سيرين لتغير جليكاين في تسلسل الأحماض الأمينية من البروتين مستقبلات. تم تضخيم A الجزء 462 شركة بريتيش بتروليوم التي تحتوي على هذا الاستبدال النوكليوتيدات بواسطة PCR (
Lannfelt وآخرون. 1992). أجريت تفاعلات التضخيم في إجمالي حجم 25 مل، وتضمن كل رد فعل 100 نانوغرام من الحمض النووي الجيني، 0.16 ملي من كل dNTP (dATP، dTTP، dGTP، dCTP)، 1X العازلة رد فعل (قيطس، و 10 ملي تريس، حمض الهيدروكلوريك (الرقم الهيدروجيني 8.3)، 50 ملي بوكل، 0.001٪ الجيلاتين)، 1.5 ملي MgCl 2، 0.01٪ الجيلاتين، 1 وحدة من بوليميريز طق، و 10 picomoles من كل التمهيدي. وكانت تسلسل التمهيدي: 5'-GCT CTA TCT CCA ACT CTC ACA-3 "، و5'-AAG TCT ACT CAC CTC CAG GTA-3". كان التشويه والتحريف الحمض النووي الجيني قالب في 99 ° C لمدة 3 دقائق قبل إضافة خليط التفاعل. ثم، تم تنفيذ 35 دورة، يتألف كل منها من 95 درجة مئوية لمدة 20 ثانية، 56 درجة مئوية لمدة 20 ثانية و 72 درجة مئوية لمدة 20 ثانية. تم هضمها المنتجات PCR بين عشية وضحاها مع 1 وحدة من MSCI تقييد نوكلياز داخلية. وأكدت متحدثة الرقابة الداخلية في شكل الموقع MSCI الثاني أم لا تم انجازه رد فعل الهضم. كانت منتجات PCR هضمها ثم تعرض لالكهربائي في هلام 3،5٪ الاغاروز وتصور باستخدام بروميد إيثيديوم. تم إجراء التنميط الجيني كما هو موضح في مكان آخر (
Lannfelt وآخرون. 1992). تم استخدام تحليل التباين المشترك ANCOVA، لمقارنة متوسط AIMS عشرات لكل من الطبقات الوراثية. وقد تم اختيار الإحصائية ANCOVA بسبب قدرتها على دمج عوامل إضافية فضلا عن المتغيرات في النموذج الإحصائي. واستنادا إلى البيانات التي تم نشرها مسبقا يورط زيادة العمر كعامل خطر السريرية لTD (
جونسون وآخرون. 1982؛ كين وآخرون. 1988b؛ ميلر ويانكوفيتش 1990؛ سميث وBaldessarini 1980)، واستخدمت عمر متغيرا في ANCOVA. وقد تم تحليل التركيبة السكانية للعينة لدينا إحصائية لتحديد أي آثار الجنس والعرق التي قد مرتبك الإحصائية ANCOVA. تم اختبار تأثير الجنس والعرق باستخدام تحليل التباين الأحادي (ANOVA)، واختبار تأثير العمر باستخدام تحليل الانحدار الخطي. وبالنظر إلى أن العديد من الدراسات وجود علاقة بين الجنسين الإناث والنسب الأمريكيين من أصل أفريقي كعوامل خطر السريرية لTD (
إيسثام وآخرون. 1996؛ Jeste وآخرون. 1996؛ كين 1992؛ كين وسميث 1982؛ مورجنسترن وجليزر 1993؛ يسى وآخرون. 1983)، وأدرجت كل من الجنس والعرق كعوامل في نموذج ANCOVA تعديلها. تم اختبار فرضيات إحصائية ANCOVA لتحديد مدى ملاءمة العينة. تم اختبار الافتراض التباين المساواة بين كل فئة الوراثي باستخدام اختبار ليفين لتجانس الفروق. تم استخدام تحليل مربع كاي لاختبار ما إذا كان توزيع الأنماط الجينية وفقا هاردي واينبرغ، التوازن. أجريت حسابات الطاقة على أساس متوسط AIMS عشرات وأحجام العينات، مع مجموعة ألفا إلى 0.05. أجريت جميع التحليلات الإحصائية باستخدام الحزمة الإحصائية للعلوم الاجتماعية (SPSS)، الإصدار 7.0.
لا إحصائيا تم العثور على اختلافات كبيرة في توزيع الجنس أو العرق بين العينات من ثلاثة مواقع سريرية مختلفة. كان هناك غلبة القوقاز والمرضى الذكور في جميع العينات السريرية الثلاثة (
الجدول 1). ومع ذلك، كانت نسبة الذكور إلى الإناث من المرضى ونسبة قوقازي للمرضى آخرين مماثلة في جميع المواقع السريرية الثلاثة. كان هناك اختلاف كبير لوحظ بين متوسط عمر المرضى عبر المواقع السريرية الثلاث (F [2107] = 8.31، P = 0.0004) وباستخدام اختبار الطالب ونيومان Keuls، ومتوسط الأعمار من العينات ميلتزر وليبرمان كانت أقل بكثير من تلك العينة Potkin (
الجدول 1). تم الجمع بين العينات في مجموعة واحدة، وتنتج ما مجموعه 112 مريضا. على الرغم من البيانات المنشورة سابقا تنسب إلى الجنس الأنثوي كعامل خطر لTD (
كين 1992؛ يسى وJeste 1992)، في هذه العينة مجتمعة، لا إحصائيا تم العثور على اختلاف كبير بين الجنسين فيما يتعلق شدة TD (F [1108] = 0.89، P = 0.347). وأفادت دراسات أخرى مماثلة أيضا معدلات الإصابة TD في كل من الذكور والإناث (
Jeste وآخرون. 1996؛ ادينغتون وآخرون. 1995). وفقا للبيانات سريرية نشرت سابقا (
إيسثام وآخرون. 1996؛ Jeste وآخرون. 1996؛ كين 1992؛ كين وسميث 1982؛ مورجنسترن وجليزر 1993؛ يسى وآخرون. 1983)، تبين أن الأمريكيين من أصل أفريقي في العينة كان أعلى متوسط AIMS عشرات (يعني = 10.68 ± 12.19 SD) من المرضى الآخرين من أصول عرقية مختلفة (قوقازي متوسط = 4.73 ± 6.59 SD، يعني الآسيوية = 5.42 ± 8.04 SD ) (F [2109] = 5.12، P = 0.0075). أيضا في اتفاق مع البيانات السريرية المنشورة سابقا (
جونسون وآخرون. 1982؛ كين وآخرون. 1988b؛ ميلر ويانكوفيتش 1990؛ سميث وBaldessarini 1980)، تم العثور على وجود علاقة خطية بين العمر وTD شدة. وبشكل أكثر تحديدا، حيث ارتفع العمر، كان المرضى أكثر عرضة لإظهار أعلى درجات AIMS (بيرسون ص = 0.25، P = 0.017).
لم الترددات الوراثي لتعدد الأشكال DRD3 MSCI لا تختلف اختلافا كبيرا بين المرضى من المواقع السريرية المختلفة أو بين الذكور والإناث. أيضا، متوسط العمر لم تختلف اختلافا كبيرا بين المرضى تجميعها وفقا لنمط وراثي (F [2109] = 0.13، P = 0.88). ومع ذلك، كان هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين التردد الوراثي والوضع العرقي (χ 2 = 44.55، DF = 2، ص <0.000005). كان الأميركيون الأفارقة حدوث أعلى بكثير من أليل الجلايسين من تعدد الأشكال Ser9Gly من فعل القوقازيين. عند اختبار لهاردي واينبرغ، التوازن بين الأليلات من هذا التعدد، فقد وجد أن الترددات الوراثي في هذه العينة لم تنحرف كثيرا عن التكرارات المتوقعة في ظل ظروف التزاوج العشوائي (χ 2 = 0.13، DF = 2، ص = 0.939) . أيضا، كانت ترددات الأليل في هذه العينة مماثلة لتلك التي ذكرت من قبل جماعات أخرى.
في ضوء النتائج الديموغرافية المذكورة أعلاه، وقد تم تصميم نموذج ANCOVA تعديل بتصحيح للآثار الجنس والعرق. وقد استخدم عمر متغيرا في التحليل، وجميع الافتراضات من ANCOVA. وهي، تم تقييم توزع عادة الفئات الوراثية مع الفروق متساوية في جميع الفئات لضمان صحة الاختبار. وقد تبين أن سيرين لالجلايسين تعدد الأشكال في مستقبلات DRD3 كان مرتبطا بشكل كبير مع نموذجي الناجم عن ذهان TD (F [2،95] = 8.25، P <0.0005)، مع القدرة الإحصائية من 0.568 وقيمة-R مربع من 0.297.
الرقم 1 هو تمثيل بياني لهذه النتيجة. وكشف اللاحق طالب-نيومان Keuls اختبار أعلى متوسط AIMS العشرات في المرضى متماثلة اللواقح بالنسبة للأليل الجلايسين من الجين DRD3 (AIMS متوسط من 14.20 ± 12.49 SD) بالمقارنة مع المرضى الذين متخالف (يعني AIMS من 3.92 ± 5.33 SD) والمرضى متماثل للأليل سيرين (يعني AIMS 3.47 ± 4.34 SD). لاختبار آثار التقسيم العرقي، أجرينا تحليلا الذي كان يفصل بين القوقازيين والأميركيين الأفارقة. وقد تبين أن في كل من القوقازيين (ن = 85، F [2،75] = 3.85، P = 0.026) والأفارقة الأميركيين (ن = 25، F [1،23] = 8.10، P = 0.0091)، والمرضى متماثل للأليل الجلايسين كانوا أكثر عرضة لإظهار أعلى درجات AIMS (
الشكل 2).
الشكل 1.
يعني تصحيح AIMS عشرات لكل من الطبقات الوراثية. (الصورة 2) لكل من الطبقات الوراثي كانت الفروق على النحو التالي: (الصورة 2 لسر / سر الوراثي كان 18.8؛ ق 2 لسر / الغليسين الوراثي كان 28.4، وكان ق 2 لالغليسين / الغليسين الوراثي 156.1). اختبار ليفين لتجانس الفروق كشفت عن وجود اختلاف كبير في والفروق بين الطبقات الوراثية، منتهكة بذلك واحدة من الفرضيات للنموذج ANCOVA. ومع ذلك، فإن البديل اللامعلمية، اختبار كروسكال واليس، بينت نتائج مشابهة (χ 2 = 13.6644، DF = 2، ص = 0،0011، ص = 0.0033 تصحيح Bonferroni).
الرقم الكامل وأسطورة (18 K)
الرقم 2.
التحليل الطبقي عرقيا. لمعالجة مسألة التقسيم الطبقي السكان، أجري تحليل فصل القوقازيين من الأميركيين الأفارقة. وقد تبين أن في كل العينات العرقية، كان المرضى الذين يعانون من المورثات الغليسين / الغليسين أكثر عرضة لعرض أكبر AIMS العشرات، مما يقلل من احتمال حدوث يعزى إيجابية كاذبة لالطبقية العرقية.
الشكل 2A يوضح نتائج القوقازية، و
الشكل 2B يعطي نتائج الأميركيات من أصول افريقية.
وقد وزعت قيم البيانات داخل كل مجموعة من المجموعات الوراثية بشكل طبيعي؛ ومع ذلك، فإن اختبار ليفين لتجانس الفروق كشفت أن الفروق لكل فئة الوراثي لم تكن متساوية (ليفين الإحصائية = 42.97، مدافع 1 = 2، مدافع 2 = 111، ع <0.0005)، وعلى هذا النحو، واحدة من الافتراضات نموذج ANCOVA انتهكت (
الشكل 1). في ضوء ذلك، إحصائية بديلة اللامعلمية أقل قوة، وكروسكال واليس H الاختبار، تم تطبيق لاختبار فرضية محددة من تورط DRD3 في TD. باستخدام هذه الإحصائية، تم العثور على نفس الارتباط بين زيجوت متماثلة الألائل لأليل الجلايسين وزيادة متوسط AIMS النتيجة (حزمة البرامج SPSS يستخدم توزيع χ 2 كتقريب لتوزيع كروسكال واليس H؛ χ 2 = 13.66، DF = 2،
P = 0.0011).
وقد لاحظنا وجود ارتباط ذات دلالة إحصائية بين متغير الجلايسين من DRD3 وTD. AIMS استخدمت عشرات مقياس لتقييم TD شدة في 112 علاج مرضى الفصام الحرارية. فقد وجد أن متوسط AIMS عشرات الأفراد متماثل لالبديل الجلايسين كانت أعلى بكثير من الأفراد الذين كانوا إما سيرين / الزيجوت المتماثلة الألائل سيرين أو الزيجوت سيرين / الجلايسين. وكانت هذه الدراسة فريدة من نوعها بالمقارنة مع دراسات أخرى، لأنه أخذ بعين الاعتبار العديد من المتغيرات الديموغرافية التي هي معروفة للتأثير على شدة TD و، على حد علمنا، هو أول دراسة لاستخدام الإحصائية المعلمية أقوى ANCOVA،. طريقة ANCOVA التحليل المختار هو أكثر إفادة من التقليدي الحالات والشواهد χ 2 / الاختبارات فيشر الدقيق الذي يدرس حتى الآن قد استخدمت. من خلال الاستفادة من AIMS مستمرة عشرات مقياس كمتغير تابع في ANCOVA، ونحن لا تفقد المعلومات القيمة المتعلقة شدة النمط الظاهري. دراسات الحالات والشواهد المنشورة TD تخضع لهذه المشكلة، لأنها تستخدم معايير التشخيص TD لتقسيم العينة إلى ذوي TD ودون تلك. على سبيل المثال، في مثل هذه الدراسات، يتم تصنيف المرضى الذين يعانون من AIMS عشرات من 10 وجود TD ولا يمكن تمييزها من المرضى الذين يعانون من AIMS عشرات من 40 الذين تم تجميعها بشكل عشوائي ضمن هذه الفئة. من منظور إحصائي، إحصاء ANCOVA F لا يتطلب كبير مثل حجم عينة للكشف عن علاقة وثيقة، وعلى هذا النحو، هو أكثر قوة. وعلاوة على ذلك، هذه الإحصائية تسمح لإدماج المباشر للمتغيرات الديموغرافية التي تؤثر أيضا على النمط الظاهري، وبالتالي تسيطر بشكل مباشر على هذه العوامل التي قد تثير اللبس.
فمن الممكن أن الاستعاضة عن بقايا سيرين القطبية إلى بقايا الجلايسين غير القطبية قد يغير بنية التعليم العالي من مستقبلات D3. تقرير صدر مؤخرا عن
اندستروم وتوربين (1996) وقد حددت الاختلافات الوظيفية في الدوبامين تقارب لكل من هذه الأليلات مستقبلات كما وردت في خطوط الخلايا CHO. وذكرت أنها أعلى بكثير الدوبامين تقارب للخلايا زيجوت متماثلة الألائل جليكاين، بالمقارنة مع كل من متغايرة ملزمة وأصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل سيرين / سيرين. ومن المثير للاهتمام أن نلاحظ أن المرضى متماثل لعرض الجلايسين البديل TD أكثر شدة وأن الدراسة المذكورة أعلاه اندستروم وتوربين تم العثور عليها زيادة تقارب الدوبامين في خطوط الخلايا CHO متماثل لالبديل الجلايسين. ربما يمكن أن تسهم هذه الاختلافات الوظيفية إلى النمط الظاهري TD، على الرغم من أنه من الصعب التكهن كذلك على آلية دقيقة المعنية. وبالتالي، فإن هذا قد يشير إلى أن تقارب أعلى من أليل الجلايسين قد تكون لهم علاقة في التسبب في TD. بدلا من ذلك، قد يكون هذا التعدد Ser9Gly في الربط اختلال التوازن مع موقع آخر يمنح القابلية للTD. Asherson وزملاؤه (
Asherson وآخرون. 1996) فحص جميع الإكسونات ستة من DRD3 في 72 عينات من الحمض النووي باستخدام SSCP ولم تجد أي متغيرات ترميز إضافية، وبالتالي DRD3 قد يكون في الربط اختلال التوازن مع موضع آخر المجاورة. على الرغم من أن احتمال وجود نتيجة إيجابية كاذبة لا يمكن استبعاده.
ومن المهم أن نلاحظ أن قيمة ص التربيعية للنتيجة كان لدينا 0.297، مما يشير إلى أن ما يقرب من 30٪ من التباين الملاحظ في النمط الظاهري TD يمكن أن يعزى إلى نموذج ANCOVA المقترحة. من العوامل المختلفة التي تناولها هذا النموذج (D3 النمط الجيني والعمر، والجنس، والعرق)، وكان D3 الوراثي هو العامل الوحيد الذي ساهم بشكل كبير في النمط الظاهري TD ضمن نموذج على كل ANCOVA. وتشير قيمة مربع ص منخفضة نسبيا أن هناك عوامل أخرى، الاختلاف الجيني ربما في الجينات الأخرى، فضلا عن التأثيرات البيئية إضافية، قد تكون مسؤولة عن ما تبقى من 70٪ من التباين في TD النمط الظاهري.
لتبرير دمج المرضى من كل موقع السريري في عينة واحدة واحدة، وتمت مقارنة البيانات من كل موقع من مواقع مختلفة لضمان أن كل كان التمثيل الصحيح لعينة عشوائية. على الرغم من أن لا توجد اختلافات بين مختلف المواقع حول الجنس والتوزيعات العرقية، تبين متوسط العمر أن يكون أعلى قليلا في العينة Potkin (
الجدول 1)، على الأرجح بسبب حجم عينة صغيرة نسبيا (ن = 13). لا يعتبر هذا الاختلاف في سن سببا كافيا للقضاء على عينة من الدراسة.
وتشير البيانات الوبائية أن وقوع TD ومن المرجح أن يكون ذات الصلة للغاية لاستعداد وراثي، وتأثير الذي قد تصبح أعرب بالتزامن مع المتغيرات الأخرى، في سن معينة، والعرق، والجنس، والتاريخ الذهان (
كافالارو وSmeraldi 1995). حيثما كان ذلك ممكنا، تم تقييم المتغيرات الديمغرافية في عينة لدينا لتحديد أي آثار الخارجية التي قد مرتبك تحليل ANCOVA. وبالتالي، والعمر، وأدرجت الجنس، والعرق باعتباره عاملا يسهم في التحليل. وفقا للبيانات التي تم نشرها مسبقا، ويظهر لدينا عينة أن زيادة السن والنسب الأمريكيين من أصل أفريقي من عوامل الخطر السريرية لTD. وشملت عينة لدينا مجموعة واسعة سن (16-58 عاما)، والذي قد أدت إلى وجود تحيز أخذ العينات. على سبيل المثال، إذا كان عن طريق الصدفة وحدها، علينا أخذ عينات لعدد أكبر من الأفراد الأكبر سنا متماثل لالبديل الجلايسين وعدد قليل جدا من الأفراد الشباب من نفس النمط الجيني، ثم تعطى زيادة العمر كعامل خطر لTD، وهي جمعية إيجابية كاذبة قد حدثت لDRD3 وTD. ومع ذلك، لم يكن هذا هو الحال في عينة لدينا بسبب عدم وجود فروق بين متوسط الأعمار للمرضى في الطبقات الوراثية ثلاثة درس (ع = 0.88).
كما يتضح من هذه الدراسة، فمن المهم لحساب الآثار المفترضة لكل من مكونات السريرية والديموغرافية، من العينة، وهذه قد نخلط الدراسات الجينية. على سبيل المثال، تم العثور على الأمريكيين من أصل أفريقي أن يكون حدثا أعلى بكثير من أليل الجلايسين. علاوة على ذلك، كان الأميركيين الأفارقة في عينة لدينا أعلى متوسط AIMS العشرات. وبالتالي، فمن الممكن جدا أن الطبقات التحيز السكان كان يمكن أن تكون مسؤولة عن ارتباط إيجابي نحن التقارير.ومن أجل معالجة هذه القضية الحاسمة، تحليلا إضافيا التي قسمت أجريت العينة وفقا لالعرق بين القوقازيين والأميركيين الأفارقة
(الشكل 2). وبالنظر إلى أن الارتباط بين DRD3 الوراثي وTD تبقى إيجابية في العينة القوقازية (F [2،75] = 3.85، ع = 0.026)، وكذلك في العينة الأميركية الأفريقية (F [1،23] = 8.10، ص = 0.0091)، فإنه من غير المحتمل أن التحيز الطبقي العرقي أدى إلى نتيجة إيجابية لدينا.
قيود المهم من هذه الدراسة هو أن إجمالي تاريخها للذهان لجميع المرضى كانت غير متوفرة، وبالتالي، لم تدرج في نموذج ANCOVA. هذا المتغير مهم كعامل خطر السريرية لTD ويجب السيطرة عليها في الدراسات الجينية للTD
(Jeste وKelsoe 1997). لكن، واجتمع جميع مرضانا معايير لمرض المعالجة الحرارية أو المتعصبة
(كين وآخرون 1988a)، وعولج مع مضادات الذهان النمطية لا يقل عن 1 سنة قبل أن يتم تجنيدهم للدراسة.
كان الحد آخر استخدام جدولين assessement مختلفة لTD شدة. وهي أهداف النطاق في 87 مريضا من كل من ميلتزر وعينات Potkin، وعلى نطاق والتلال سيمبسون خلل في 25 مريضا من العينة ليبرمان. على الرغم من أن العديد من العناصر الموجودة في كل متشابهة جدا، ومعالجة القضايا نفسها، قد يكون بمقاييس مختلفة الحساسيات المختلفة، وتحويل الحجم إلى أخرى قد يعرض مصادر الخطأ. على الرغم من هذا التناقض هو وجود قيود على الدراسة، أنه من غير المرجح أن نتائج متحيزة لهذا السبب. عندما القضاء على كل 25 مريضا مع عشرات التلال سيمبسون خلل الحركة، و87 مريضا المتبقية مع AIMS عشرات بالمثل تنتج جود علاقة وثيقة بين DRD3 الوراثي وTD شدة (F [2،73] = 4.40، ع = 0.016). حاليا، هناك العديد من مقاييس ومعايير التقييم المختلفة المستخدمة لتقييم TD شدة. ومع ذلك، لم يكن هناك توافق عام في الآراء الذي تم التوصل إليه على النحو الذي مقياس أفضل التدابير TD شدة. يجب أن يتم الاتفاق على أداة التشخيص TD القياسية عليها لاستخدامها في الدراسات المستقبلية.
وهناك عامل التباس محتمل في هذه الدراسة، وكذلك في معظم الدراسات الجينية، هي مشكلة عدم التجانس المظهري. على مستوى واحد، وأفادت عدة دراسات حالات متفرقة من الحركات مختل الحركة ومختلف خلل الحركة الأخرى في ذهان السذاجة المرضى النفسيين
(Awouters وآخرون 1990.؛.
كاسادي وآخرون 1998؛
تشاترجي وآخرون 1995.؛
Kopala 1996). هذه الدراسة لم تأخذ هذا العامل في الاعتبار لأنه كان متعذر الجزم فيه ما إذا كان المرضى أظهرت TD بسبب العلاج المضاد للذهان أو لا. فمن الممكن تماما أن مجموعة فرعية من عينة لدينا مريض أظهرت خلل الحركة العفوية التي قد يكون مختلف الآليات الفيزيولوجية المرضية الكامنة من المسؤولين عن الناجم عن ذهان TD. ولعل هذا يفسر لنا متواضعة القيمة تربيع r من 0،297. على مستوى آخر، فمن الممكن أن النمط الظاهري TD قد تكون غير متجانسة بشأن توطين حركة لا إرادية غير طبيعية. بعض المرضى تظهر TD فموي وجهي فقط؛ في حين، والبعض الآخر تظهر حركات لا إرادية غير طبيعية من الأطراف والمناطق جذعي. تقرير أولي صدر مؤخرا عن
Macciardi وزملاؤه (1996) وجود علاقة إيجابية بين هذا التعدد Ser9Gly من DRD3 وفموي وجهي TD الأعراض. لم ترتبط الحركات مختل الحركة من الجذع والأطراف مع هذا التعدد. وبالتالي، فمن المعقول أن TD معروضة في هذه المناطق الجسم المختلفة قد يكون مختلف الآليات الفيزيولوجية المرضية الكامنة. على الرغم من أن البيانات كانت متاحة السماح للالطبقية للمرضى فيما يتعلق مناطق الجسم المصابة، عينة لدينا، عندما تقسيمها إلى هذه المجموعات الفرعية السريرية، لم تظهر ما يكفي من القوة الإحصائية للسماح لهذا التحليل الطبقي. في الوقت الحاضر، فإنه لا يزال من غير الواضح ما إذا كان أو لم يكن فرعية السريرية للTD (خلل الحركة عفوية، وتوطين الجسم، TD المحتمل، TD ملثمين، TD عابرة، انسحاب TD، TD المستمر، TD المستمر ملثمين) لها مسببات الكامنة متميزة. حتى أحجام أكبر عينة المتوفرة لكل من هذه الأنواع الفرعية، وهذه مسألة التجانس تزال غير واضحة. أيضا، بالنظر إلى أن دراستنا فحص المرضى الذين يعانون من مرض انفصام الشخصية، فمن الممكن تماما أن لدينا عينة منحازة نحو بتباين نوع فرعي السريري لمرض الفصام التي هي أكثر عرضة لليسفر TD. على سبيل المثال، قد يكون للجمعية الحقيقية الكامنة بين DRD3 وشكل الحرارية أكثر شدة و / أو علاج الفصام الذي يتطلب جرعة للذهان أعلى لتلقي العلاج، وعلى هذا النحو، هم أكثر عرضة لعرض TD هؤلاء المرضى.
كان وجود قيود الإحصائي لهذه الدراسة أن افتراض ANCOVA الفروق متساوية بين المجموعات الوراثية قد انتهك. ونتيجة لذلك، قمنا بتوظيف أقل قوة، اللامعلمية كروسكال واليس H الاختبار، الذي لا يتأثر انتهاك لهذا الافتراض. وكانت نتيجة هذا الاختبار ذات دلالة إحصائية، مما يشير إلى الإفراط في كل جمعية من هذا التعدد DRD3 مع TD. ومع ذلك، هذا الاختبار اللامعلمية لا يسمح لإدراج عوامل إضافية، وبالتالي المتغيرات الديموغرافية لا يمكن النظر في النموذج. وبالنظر إلى أن DRD3 الوراثي هو العامل المهم الوحيد في نموذج ANCOVA حدودي وأن اختبار اللامعلمية أنتج
ص قيمة 0.0011، فمن غير المرجح أن هذا الحد من كروسكال اليس H الاختبار هو مثار قلق كبير.
مشكلة إحصائية أخرى مع هذه الدراسة هي مسألة التجارب متعددة. بالإضافة إلى نموذج ANCOVA الرئيسي، أجرينا كروسكال واليس H الاختبار، فضلا عن تحليل فصل القوقازيين والأميركيين الأفارقة. نفسر هذا من خلال تقديم Bonferroni تصحيح
ص القيم. كما هو الحال مع جميع الدراسات جمعية الوراثية، مطلوب تكرار في جميع أنحاء النتيجة في عينة مستقلة لتأكيد الاكتشاف لدينا. هذه العينة هي حاليا في طور جمع.
النتائج المقدمة في هذه الدراسة تشير إلى تورط تعدد الأشكال Ser9Gly DRD3 كعامل خطر المهيئة لTD. قد هذه المعلومات الوراثية في المستقبل، تساعد الأطباء في تحديد قابلية المريض لالدفتيريا وقد تساعد في نهاية المطاف في توضيح الآليات الفيزيولوجية المرضية.
« آخــر المشـاركــات »
11-04-2015, 08:32 PM
العرض المتطور
