متلازمة برادر ويلي (PWS) ومتلازمة أنجلمان (AS) هما الاضطرابات العصبية المتميزة التي تعين الإنسان كروموسوم 15q11-Q13 وإشراك الاضطرابات من مطبوع التعبير الجيني. ويتسبب PWS عن نقص الأب التعبير الجيني وتسبب AS عن نقص في التعبير الجيني الأمهات. وقد ركزت التجارب في العام الماضي على التحليل الجزيئي للمنطقة الكروموسومات البشرية وكذلك المنطقة المتجانسة على كروموسوم الماوس المركزي وقد تم تحديد 7. النصوص والإكسونات جديدة وحالة جينية من PWS / AS كانت المنطقة لدى الفئران والبشر فحصها. اتسمت مركز يطبع الذي افترض للسيطرة على التبديل بين epigenotypes الأم والأب أيضا بمزيد من التفصيل ونموذج الفأر أن يحذف عنصر مثلي يدل على الحفظ في يطبع وظيفة مركز بين الفئران والبشر. وبالإضافة إلى ذلك، فقد كشف تحليل عدم الحذف-AS المرضى الذين
UBE3A داخل الجين الطفرات وجدت في عدد كبير من الحالات. ومع ذلك، كل المرضى من البشر والنظم نموذج الفأر تشير إلى أن جينات أخرى قد تسهم أيضا في AS النمط الظاهري. وهكذا، وإن كان قد تعلم الكثير في العام الماضي، ما زالت هناك حاجة قدرا كبيرا من المعلومات قبل أن يتم فهم هذه متلازمات معقدة تماما.
تقديم
في الثدييات، كلا الوالدين يسهم المعلومات الوراثية المتساوية لأبنائهم. هذه تكملة مضاعفا العادي يعني أن معظم الجينات جسمية سيتم التعبير عن كل من الأم والأب الأليلات. مجموعة صغيرة من الجينات تتحدى هذا الوضع مندلية العادي من الميراث. بدلا من ذلك، يتم التعبير عن الجينات مطبوع من واحد فقط من الاليلين بطريقة الأم لالمعتمد على الأصل. وقد تم تصميم هذه الجينات كما مطبوع لأنها تحتفظ بهوية الأبوية التي حصلوا عليها خلال عملية تكوين الأمشاج. ودبر تنظيم الجينات مطبوع عن طريق تعديل جينية لDNA. على هذا النحو، الجينات مطبوع ليست عرضة للتغيرات فقط في التسلسل الجيني ولكن أيضا لاضطرابات في برنامج جينية التي تسيطر على هذه الجينات.
آليات السيطرة يطبع الجينوم من المحتمل أن تكون معقدة في الوقت الحاضر غير مفهومة
(+1 -
4). ما هو واضح هو أن الانحراف عن مقتضى الأصل لالمعتمد على أصل التعبير قد يكون له عواقب وخيمة على الحي. وقد تم الآن تحديد الشاذة مطبوع التعبير الجيني لتكون سببا في عدد من الأمراض التي تصيب الإنسان، بما في ذلك متلازمة برادر ويلي (PWS) ومتلازمة أنجلمان (AS)، مؤكدا على أهمية التعبير والدية محددة الصحيح من الجينات مطبوع.
PWS وAS مثالين الكلاسيكية من يطبع في البشر
(5، 6). PWS ونتيجة من العيوب الجزيئية في 15q11-Q13 التي تسبب فقدان التعبير عن كتب أبويا وكتب أمهات الجينات، على التوالي. وسيركز هذا الاستعراض على الجهود المكثفة من العام الماضي لتوضيح الآلية التي تسيطر على كروموسوم 15q11-Q13 التعبير الجيني مطبوع.
PWS وAS هي سريريا الاضطرابات العصبية واضحة. الميزات الرئيسية المرتبطة PWS وانخفضت مساهمة نشاط الجنين، ونقص التوتر والتغذية الصعوبات حديثي الولادة، فرط الأكل مع السمنة والنفسي والتخلف العقلي (MIM 176270). وتشمل المظاهر السريرية للAS ضعف شديد المعرفي، والمضبوطات، وترنح والضحك غير مناسب (MIM 105830). تحدث كل من المتلازمات مع تردد تقريبي من 1 في 15 000
(7، 8). وقد تم تحديد العديد من الآليات الجزيئية التي تؤدي إلى PWS وAS، بما في ذلك الحذف كبيرة، disomy أحد الأبوين، والطفرات داخل الجين، والطفرات يطبع ونقل المواقع متوازن نادرة
(الجدول 1) (5). في جميع الحالات، وفقدان التعبير واحدة على الأقل أعربت أبويا أو أحد أعربت أمهات الجينات، على التوالي، في 15q11-Q13 هو الحدث المسبب للمرض في تطوير هذه المتلازمات.
الخلل الجزيئي مما أدى الأكثر شيوعا لهذه المتلازمات هو حذف الكروموسومات كبيرة (~4 ميجا بايت) التي تضم مجموعة كبيرة من الجينات مطبوع (2-3 ميغابايت) ومجال غير مطبوع (1-2 ميغابايت)
(9، 10 ). ميراث الأب من نتائج الحذف في PWS بينما الميراث الأمهات تنتج AS. بالإضافة إلى نفس معدل الحدوث (~70٪)، والحذف في PWS وAS تحتل نفس الموقف وراثي خلوي، 15q11-Q13. التحليل الجزيئي للنهايات نقطة توقف يشير إلى أن الغالبية العظمى من الحذف تتجمع في مواقع مميزة
(9، 11). تم تعيين مجموعتين نقطة توقف القسيم المركزي
لZNF127، مع المحاسبة توقف أكثر الداني ل~65٪ من الحذف
(12). تم تعيين الكتلة توقف البعيدة telomeric إلى
P مكان. ويمكن أن يعزى عدم الاستقرار المتأصل في 15q11-Q13 لتعرب عن نسخة منخفضة تكرار تسلسل الذي يقع في المنطقة المجاورة للتجمعات نقطة توقف
(12، 13). ويبدو أن هذا التسلسل إلى أن مقرها داخل الجين
HERC2، الذي يشفر العملاق وكان الحاخام هيشت (مثلي لE6-AP-C محطة) وRCC1 (منظم من التكثيف لونين) البروتين نطاق ويقع telomeric إلى
P (13). أعرب سبعة على الأقل الكاذبة الناجمة عن الازدواجية الجينومية من
HERC2 موجودة في الجينوم البشري، بما في ذلك نسختين التي تقع مجاورة للمكان
HERC2 في 15q13، ثلاثة الكاذبة التي تم translocated إلى 15q11 واثنين الخادعة الموجودة في 16p11.2
(الشكل . 1). الأحداث كروس غير المتكافئة بين تكرار تسلسل في 15q11 و15q13 المرجح أن تولد الحذف كبيرة لوحظت في PWS وAS
(14، 15). على عكس الإنسان، جينوم الفأر لديه نسخة واحدة فقط من الجين
Herc2 ولا الخادعة
(13، 16). من غير المرجح الجين
HERC2 / Herc2 أن يكون مطبوع بالنظر إلى أن يتم التعبير عن ذلك في الهجينة خلية جسدية مع الأمهات واحدة أو كروموسوم الأب واحد 15، ويقع في منطقة غير مطبوع في البشر والفئران والطفرات في
Herc2 الفئران موروثة كصفة متنحية
(13، 16).
الجدول 1
دروس الجزيئية من برادر ويلي والمتلازمات Angelman
بالإضافة إلى الحذف الكروموسومات كبيرة، وقد تم تحديد الحذف الصغرى أصغر تقع المنبع من الجين
SNRPN (17، 18، 19، 20، 21). ويبدو أن هذه الحذف المترجمة لتعطيل برنامج جينية الذي ينظم مطبوع التعبير الجيني عبر 15q11-Q13، تعريف
رابطة الدول المستقلة المفترضة -acting مركز التحكم يطبع (IC)
(20). وهذا يعني أنه في حين أن كروموسوم 15 المعروضات وضع متحدر من والدين الطبيعي للالميراث، AS المرضى الذين لديهم اثنين من الكروموسومات مع هوية الأب (hypomethylation والتعبير biallelic من الجينات وأعرب أبويا) والمرضى PWS واثنين من الكروموسومات مع هوية الأم (hypermethylated وجينات الأب الصامتة) . وقد أنشأت التوصيف الجزيئي للIC أن هذه المنطقة تغطي ~100 كيلوبايت التسلسل الجيني ويتكون من هيكل ثنائي
(17، 19، 21). حذف الجزء القريب من IC (25-30 كيلوبايت المنبع من المروج
SNRPN) النتائج في AS
(الشكل 1). في الآونة الأخيرة، وقد ضاقت عنصر التحكم AS يطبع على منطقة 1.15 كيلو بايت [AS أقصر منطقة التداخل (AS-SRO)]
(22). ويفترض هذا العنصر أن تشارك في عملية يطبع أن يحدد epigenotype الأم من 15q11-Q13
(23، 24). في PWS، هو الجزء الأعلى من IC التي يتم حذفها. عنصر التحكم يطبع PWS يمتد المروج
SNRPN واكسون 1، ويقدر أن يكون> 4.3 كيلو بايت في الحجم، على النحو الذي يحدده أقصر منطقة التداخل (PWS-SRO) من microdeletions في الأفراد PWS
(25). ويفترض هذا العنصر للعمل في سلالة الجرثومية لتحديد هوية الأب من 15q11-Q13 عن طريق التحول بصمة grandmaternal لبصمة الأب
(20، 24، 26). تعمل هذه العناصر يطبع لتنظيم التعبير مطبوع عبر مجال 2-3 ميغابايت. وإن كانت لا تزال غير مفهومة، وقد اقترحت عدة نماذج للدور الذي يمكن أن تقوم به لجنة الاستثمار في عملية يطبع
(4، 20، 22 -
+28). المنطقة الحرجة PWS تمتد على مدى ما يقرب من نصف 15q11-Q13 ويحتوي على العديد من الجينات التي أعرب عنها أبويا. حتى الآن، ثلاث البروتين الترميز الجينات، صغيرة بروتين نووي ريبوزي النووي N
(SNRPN) وشريكتها bicistronic SNRPN المنبع إطار القراءة
(SNURF)، necdin
(NDN) والبروتين إصبع الزنك
(ZNF127)، وخمس وحدات النسخ أعرب أبويا،
ZNF127AS، PAR5، PARSN، IPW وPAR1، تم تعيينها إلى هذا الفاصل الزمني
(الشكل 1) (5، 10، 29، 30، 31). وبالإضافة إلى ذلك، فقد تم ترجمة العديد من
SNRPN الإكسونات المنبع أعرب أبويا لهذه المنطقة وتقسم في توليفات مختلفة لإنتاج النصوص
IC (5، 10، 20، 29). homologs الفئران من هذه الجينات النصوص
[Zfp127، Zfp127as، ان.دي.ان، Snurf-Snrpn وIPW] خريطة للمنطقة syntenic من كروموسوم الماوس المركزي 7
(5، 31، 32، 33).
منذ المنطقة الحرجة PWS كبيرة ولذلك فمن المرجح أن أكثر من واحد الجينات أعرب أبويا تشارك في patho-نشأة PWS. ومع ذلك، فإنه من غير المؤكد أي من هذه الجينات هو المشاركة كما وصفت أية طفرة داخل الجين يؤثر على التعبير عن واحد فقط PWS الجين
(الجدول 1 لم المترابطة) وفقدان تعبير عن واحد الجينات مرشح معين مع PWS. في الواقع، في هذه الحالة الأخيرة البيانات ومتضاربة. بعض المرضى PWS مع نقل المواقع متوازن نادرة تظهر فقدان تعبير عن مجموعة فرعية من الجينات وأعرب أبويا والبعض الآخر يحمل التعبير مطبوع العادي من نفس هذه الجينات
(34، 35، 36، 37). تحديد الزوار من البروتين الرواية الواردة في حدود جزء 5'من الجين
SNRPN قد تساعد على تفسير هذه البيانات
(31). في اثنين من المرضى النبات الأربعة المذكورة أعلاه إلى exons ترميز البروتين الرواية، ووصف
SNURF (SNRPN إطار القراءة المنبع)، قطعت بينما تبقى الإكسونات
SNRPN سليمة
(35، 37). تمت إعادة تسمية هذا الموضع
SNURF-SNRPN لتصوير شاذة، والطبيعة bicistronic من هذا الجين (أي واحد نسخة
SNURF-SNRPN مرنا من خلالها يتم تحويل البروتينات SNURF واس ام). وأعرب عن
SNURF-SNRPN من أليل الأب، وما شابه لم يتم الكشف عن بروتين SMN، SNURF في المرضى الذين يعانون PWS. ومن المثير للاهتمام، وترد إلى exons
SNURF تماما مع 4.3 كيلوبايت PWS-SRO، مما يشير إلى دور هام للSNURF في نشأة PWS. هذا البروتين ليس هو العامل الوحيد المسؤول عن PWS، ومع ذلك، منذ انقطاع 15q11-Q13 في المرضى الآخرين النبات يحدث المصب من مكان
SNURF-SNRPN (34، 36). حاليا، في أحسن الأحوال يمكن وصفها PWS باعتبارها متلازمة الجينات المتجاورة التي تنطوي على العديد من الجينات التي أعرب عنها أبويا. فئرانا معدلة وراثيا تحمل معقدة حذف المستهدفة من مختلف homologs الماوس (انظر أدناه) قد تحدد الجينات التي تلعب دورا في PWS.
الشكل 1
خريطة الجينية البشرية من كروموسوم 15q11-Q13 والمنطقة syntenic في الماوس.
(A) المنطقة الصبغية 15q11-Q13 يمتد أكثر من 4 ميغابايت
(5، 10، 13). يتم عرض مجموعات النبات توقف (خط متعرج) المرتبطة كروموسوم الحذف 15q11-Q13، وPWS النقدي وAS المناطق (السهام) والعناصر يطبع الأساسية (AS-SRO وPWS-SRO). يشار إلى الكروموسومات الأم والأب. وتظهر الجينات وأعرب عن أليل الأمهات مربعات وردية اللون. يشار إلى أليل أعرب أبويا من قبل صناديق زرقاء. يظهر صامتة، غير أعربت أليل على شكل مربع أسود. الجينات غير مطبوع (أي أعربت من كل الأليلات) هي باللون الأخضر. يطبع من
UBE3A، نص الشعور
(S) ونسخة العقاقير
(AS) والأنسجة محددة. في الدماغ، وأعرب عن
UBE3A ونص شعور من أليل الأمهات في حين كتب نص العقاقير في الاتجاه المعاكس من أليل الأب. الأنسجة الأخرى لا تعبر عن نص العقاقير ولكن التعبير عن
UBE3A biallelically. لم يتم بعد تحديد حجم النص العقاقير (الضوء الأزرق). ويرد
PAR2 داخل الجين
UBE3A (10، 41). وأشار الكاذبة
HERC2 التي أعربت عنها الدوائر.
(B) خريطة وراثية من 7B الماوس كروموسوم
(5، 32). يشار إلى نماذج الفئران من PWS (مت UPD) وAS (بات UPD) (السهام)
(66). A المنطقة غير مطبوع على النحو المحدد من قبل الحذف
من ع موضع يقع في الجزء-سنترو مركب بسيط (متقطع) من كروموسوم 7
(70، 71). لم ترسم على نطاق كبير.
وعلى النقيض من PWS، ~20٪ من AS وتوقع الحالات أن يكون الطفرات داخل الجين في المفترضة AS الجينات، منذ الحذف، disomy الأب والطفرات يطبع تم استبعاد وجود عيوب الجزيئية الممكنة في هؤلاء المرضى
(الجدول 1). وقد تم E6-AP بتحول البروتين يغاز
(UBE3A) تورط الجينات بقوة بوصفه AS الجين منذ تم التعرف على الطفرات الجينومية وتوقف قلب في
UBE3A في AS المرضى
(38، 39، 40). بالإضافة إلى ذلك، يرد بأكمله 120 كيلوبايت تسلسل
UBE3A الجيني داخل 250 كيلوبايت المنطقة AS الحرجة
(الشكل 1) (41). UBE3A / Ube3a المعارض يطبع الأنسجة محددة مع التعبير الأمهات تفضيلية في المناطق الفرعية من الدماغ في البشر و الفئران
(42، 43، 44، 45). وقد تم بحث عدد لا بأس به من AS المرضى من وجود طفرات في
UBE3A. وكان 30٪ فقط من المرضى كما هو الحال في هذه الفئة الخسارة من وظيفة الطفرات في
UBE3A (46، 47). كان ما تبقى من 70٪ من المرضى لا عيب في التعرف
UBE3A. في حين أن هذا قد يفسر خطأ في التشخيص من AS، فمن الممكن أيضا أن الجينات إضافية أو عناصر إسكات في المنطقة AS الحرجة يشاركون في التسبب في AS. مؤخرا، تم الكشف عن محاضر إضافية في هذه المنطقة، بما في ذلك الشعور نسخة 3.5 كيلوبايت الذين مضمن في 3'-UTR من الجينات
UBE3A (المروج
48). يتم التعبير عن هذه النسخة تفضيلي من أليل الأمهات في الدماغ. الطفرات في هذا المرشح نص / الجينات يمكن حساب بقية المرضى لا يملكون الطفرات في
UBE3A.
بالإضافة إلى نسخة المعنى، كما تم التعرف على محضر العقاقير
(48). هذا النص يبدأ ~6.5 كيلوبايت من كودون وقف
UBE3A، ويشمل تسلسل المقابلة للنص معنى وهو تتزامن مع النصف 3'من
UBE3A. لم يتم بعد تحديد حجم هذه النسخة. في الدماغ، وأعرب عن نص العقاقير في الغالب من أليل الأب. وقد تم اقتراح نموذج المنافسة حيث نسخ من الجين العقاقير من شأنه أن يستبعد الأب أليل معين
UBE3A التعبير
(4، 48). بالإضافة إلى تحديد الجينات المسؤولة عن PWS وAS، ركزت الكثير من الجهد في فهم كيفية هوية الوالدين أنشئت لهذه المنطقة الصبغية. ويعتقد على نطاق واسع أن الآلية التي تحكم يطبع من PWS / AS ومن المرجح مجال لإشراك الوالدين ومن أصل محددة تعديل جينية من الحمض النووي. وقد ركزت الدراسات على تعديلات جينية مثل أليل معين مثيلة الحمض النووي، وتوقيت تكرارها وهيكل لونين. في الواقع، methylationatD15S63 أليل معين (PW71) وD15S9
(ZNF127)، والتي هي القسيم المركزي
لSNRPN، وقد استخدمت على نطاق واسع كمؤشر التشخيص من PWS وAS
(49، 50، 51). ومع ذلك، فإن مثيلة أليل معين الأب في PW71 هو متغير وليس من الواضح ما هو الدور الذي قد تلعبه في تسمية أليل الأبوية
(52، 53). في حين
ZNF127 والإنسان والفأر
NDN الميثيلي تفاضلي
(54، 55)، SNRPN أنماط مثيلة، والتي تم دراستها في معظم التفاصيل، من المرجح أن تكون جزءا هاما من الآلية التي تتحكم يطبع في هذا الموضع. كل من جينات الإنسان والفأر هي hypermeth-ylated على أليل الأمهات غير نشط في المروج واكسون الأول (المقابلة لPWS-SRO) وفي-جزء 3'من الجينات على أليل نشط الأب
(18، 32، 52 ،
56 -
59). وهناك أيضا أدلة تشير إلى أن يتم إنشاء هذه الأنماط مثيلة في الأمشاج، مما يمثل تسلسل المرشح لمنح علامة أليلية يطبع
(57، 58).
وقد أدى جمعية راسخة بين العناصر التنظيمية ونوكلياز فرط الحساسية للمحققين استخدام تحليلات لونين للبحث عن العناصر التنظيمية. وتمشيا مع أنماط مثيلة لوحظ في جميع أنحاء موضع
SNRPN، المروج واكسون 1 (PWS-SRO) والحساسية لnucleases على أليل الأب وتسلسل مزيد من المصب هي نوكلياز شديدة الحساسية على أليل الأمهات
(60). في حين أن الأب فرط الحساسية أليل معين قد لا تعكس سوى حالة نشطة transcriptionally من الجين
SNRPN، فمن الممكن أيضا أن هذا جزء من IC تسيطر على epigenotype الأب محددة. ومن المثير للاهتمام، وAS-SRO شديد الحساسية لnucleases على أليل الأمهات
(60). وهكذا، فإن فرط الحساسية نوكلياز من PWS-SRO وAS-SRO في IC يدعم الاقتراح بأن هذه المناطق تعمل للتوسط في التبديل بين الأب والأم epigenotypes.
SNRPN وPWS / AS عرض المنطقة الخصائص الأخرى التي هي سمة من الجينات مطبوع. العديد من الجينات في المنطقة تؤوي عناصر المتكررة. على سبيل المثال، إنترون الأول من الفأرة والجينات
SNRPN الإنسان يحتوي يكرر G الغنية المحفوظة هيكليا
(32، 59). كما اقترح لجينات مطبوع أخرى، قد تصاب يكرر في تأسيس يطبع أو الحامض النووي أنماط من هذا الجين
(61). بالإضافة إلى ذلك، الإنسان كروموسوم 15 homologs تكرار بشكل غير متزامن وتبدي جمعية تفضيلية خلال المرحلة المتأخرة S من دورة الخلية
(62، 63). في الآونة الأخيرة وقد تبين المنطقة التي تشمل PWS-SRO لإسكات النشاط الجيني عند اختباره في نظام
ذبابة الفاكهة (64). على الرغم من أن هذه النتيجة لن يكون متسقا مع الأب محددة دور تفعيل المفترضة من PWS-SRO في البشر والفئران، قد تعكس العلاقة بين تسلسل السيطرة يطبع حاسمة وآليات إسكات تسيطر تطويريا
(64). بدلا من ذلك، وقد اقترح أن هذه المنطقة تؤوي عنصر الأنسجة محددة لإسكات التعبير في الأنسجة غير العصبية
(25). الظواهر المعقدة للPWS وAS جنبا إلى جنب مع طبيعة غير عادية ومبتكرة من IC تضفي أهمية في تطوير نماذج الماوس أن ألخص الظواهر / المورثات من المرضى من البشر. ومثل هذه النماذج تسمح بتحديد الجينات المسؤولة عن كل متلازمة، وسوف تساعد أيضا لتوضيح آلية يطبع في هذا الموضع. وقد وصفت أول نماذج الماوس مرشح لPWS وAS قبل Cattanach
وآخرون (65، 66). واستخدم الباحثون intercrosses بين الفئران إيواء نقل المواقع لاستخلاص ذرية مع disomy أحد الأبوين لل/ المنطقة AS مثلي PWS في الفئران. بينما تعرض هذه الفئران الصفات المظهرية تدل على المتلازمات، وهما منطقة كبيرة من disomy أحد الأبوين يجعل من الصعب تعيين النمط الظاهري إلى الجينات الفردية.
يانغ
وآخرون قد ولدت نموذج الفأر لPWS وIC الطفرات باستخدام إعادة التركيب مثلي في الجذعية الجنينية (ES) الخلايا لهندسة حذف الجينات
Snprn والمنطقة الذي يتوافق مع الجزء الأعلى من IC (بما في ذلك PWS- SRO)
(67). وكانت الذكور خيالية مع الطفرة في الأليل المستمدة أمهات غير قادرة على عكس epigenotype الأم من أليل متحولة في سلالة الجرثومية، ووعلى هذا النحو، والنسل وراثة هذا الأليل من الذكور خيالية فشلت في التعبير عن الجينات كتب عادة حصرا من الأب أليل (أي
Snrpn، Zfp127، ان.دي.ان وIPW). هذه الفئران عرض بعض الظواهر المميزة لPWS. وهكذا، بالإضافة إلى توليد نموذج الفأر من PWS، والطفرات IC هذه الطفرة يقلد الإنسان، مشيرا إلى أن دور المركز وافترض من IC يتم حفظها بين الفئران والبشر. كما تم وصفها A نموذج الفأر الثاني لPWS التي كتبها RD نيكولز
وآخرون (اتصال شخصي). في هذا النموذج، أدى إدخال التحوير في حذف كبير من PWS / AS المنطقة المتجانسة والفئران التي ترث الحذف من خصائص العرض الد PWS.
على نموذجين الماوس أعلاه والبيانات من المرضى PWS توفر أدلة دامغة على أن تشارك في الاضطرابات متعددة الجينات وأعرب أبويا في التسبب في PWS. في اتفاق مع هذا الاقتراح، والفئران التي تؤوي والحذف داخل الجين من الجين
Snrpn طبيعية ظاهريا
(67). وهكذا، اضطرابات في
Snrpn التعبير الجيني وحدها ليست كافية لتسبب أعراض PWS في الماوس. لإثبات أن أكثر من جين واحد هو المشاركة، والفئران مع طفرات في جينات متعددة أعرب أبويا يجب أن تكون مشتقة.
كما تم استخدام تكنولوجيا خلايا ES لتوليد الطفرات في اثنين من الجينات المرشحة لAS،
Ube3a والوحيدات β 3 من GABA A مستقبلات
(Gabrb3). الفئران يعانون من نقص الأمهات من مطبوع عرض
Ube3a الجينات النمط الظاهري الذي يحاكي AS، بما في ذلك ضعف المحرك، والمضبوطات محرض وعجز التعلم التي تعتمد على السياق
(45). على الرغم من عدم وجود الجين مطبوع التي يعبر حصرا من أليل الأمهات (أي
UBE3A) هو الأكثر حظا AS الجينات مرشح، وβ 3 الوحيدات غير مطبوع من GABA يقع A مستقبلات
(GABRB3) الجينات في المنطقة الحذف كبيرة من غالبية AS المرضى ويمكن أن تسهم أيضا في النمط الظاهري. الفئران التي تفتقر إلى المضبوطات المعرض
Gabrb3 الجينات والتعلم والعجز في الذاكرة، المهارات الحركية الفقيرة وفرط النشاط، والميزات التي هي مشتركة بين AS
(68، 69). بالإضافة إلى ذلك، متخالف
Gabrb3 فئرانا معدلة وراثيا يحمل النمط الظاهري جزئي، مما يوحي بأن haploinsufficiency من الجين
GABRB3 يمكن أن يكون عاملا مساعدا في المرضى الذين يعانون AS الحذف. كما هو الحال مع نماذج الماوس PWS والفئران إضافي مع الطفرات في كل
Ube3a وGabrb3 مطلوبة لتحديد المساهمة النسبية لهذه الجينات إلى التعبير الكامل عن AS.
وخلال العام الماضي، العديد من المساهمات البحثية المتقدمة فهمنا من التسبب في PWS وAS. قدم تحديد الجين HERC2 والخادعة شرح الجزيئي لل15q11-Q13 كونه بؤرة لإعادة التركيب، وبالتالي توليد واحدة من الحذف الخلالي الأكثر شيوعا لدى البشر. يفسر عدم الخادعة أيضا لماذا لم يلاحظ نفس عدم الاستقرار الكروموسومات في الماوس. إن نظرة خاطفة على الخرائط الوراثية تكشف عن ندرة الجينات / محاضر في الماوس بالمقارنة مع البشر. ويمكن الاطلاع على الرواية بالمعنى والعقاقير Ube3a محاضر في الماوس؟ كما سيتم تحديدها homologs الوحدات النسخ Parsn، Par5 وPar1؟ أكثر لهذه النقطة، إذا كان IC يحتوي على المعلومات التي تمنح علامة يطبع الأولية، وتسلسل الهوية بين البشر والفئران أن كشف على المستوى الجيني؟ في حين الحفاظ على التسلسل هو بالتأكيد فكرة جذابة، لم يتم حتى الآن تحديد العناصر التي لم رابطة الدول المستقلة الحفظ -acting في الجينات مطبوع أخرى. توليد الطفرات الفئران التي تحاكي يطبع طفرات في البشر يوحي الحفاظ الوظيفي للIC. سيتم الحفاظ على الإكسونات Snrpn المنبع التي تشكل النصوص IC في الماوس؟ بدلا من ذلك، لا النسخ المجهولين تلعب دورا في تحديد هوية الوالدين؟ قد تساعد الدراسات فرط الحساسية نوكلياز لتحديد ما إذا كان هيكل لونين الأساسي مشابه في الماوس. مع ظهور الفئران PWS وAS النماذج، ويمكن معالجة هذه المسائل، وتوفير فهم أعمق للآلية الجزيئية المعقدة التي يحكم PWS وAS مطبوع التعبير الجيني.
« آخــر المشـاركــات »
10-20-2015, 12:37 AM
نحو فهم الجزيئي للبرادر ويلي وAngelman المتلازمات
العرض الشجري