خزل سفلي تشنجي وراثي (HSP) أو متلازمة شترومبل-لورين هو الاسم الذي يطلق على مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات الوراثية التي الميزة السريرية الرئيسية هي التدريجي أقل التشنج أطرافهم. قبل مجيء الدراسات الجينية الجزيئية في هذه الاضطرابات، كانت قد اقترحت عدة تصنيفات، استنادا إلى الوضع في الميراث، سن ظهور الأعراض، ووجود أو غير ذلك من الميزات سريرية إضافية. وقد وصفت العائلات مع جسمية مهيمنة، راثي متنحي، والوراثة المرتبطة X.
الجوانب التاريخية
في عام 1880 نشرت شترومبل ما يعتبر أول وصف واضح للHSP. وأفاد أسرة التي تأثرت شقيقين من قبل الشلل النصفي التشنجي. وقال الأب أن يكون "عرجاء قليلا"، مما يشير إلى جسمية نقل المهيمن.
1 كل شترومبل وورين أضاف الحالات المماثلة للأدب في السنوات اللاحقة.
2 3 بعد وقت قصير من هذه الأوصاف التاريخي، ظهرت العديد من الحالات المبلغ عنها من HSP في الأدب. ومع ذلك، وصفت برات، الذي كان يعتبر وجود ملامح العصبية إضافية لتكون متوافقة مع الوصف الأصلي، والعديد من هذه كما HSP بالإضافة إلى متلازمات.
4 التعليقات في وقت مبكر من هذه الحالات وغيرها محاولة لتحديد الحالات "النقية"، كما وصفت من قبل شترومبل . ومع ذلك، فإن تعريف "نقية" تنوعت بين المؤلفين.
5-8 وكان هاردينغ في عام 1981 الذي، بعد التقييم السريري مفصل من 22 عائلة، اقترح معايير لتصنيف HSP إلى أشكال نقية والمعقدة التي اعتمدت منذ ذلك الحين وتناقش أدناه.
9 واقترح كذلك تقسيم النقي HSP أيضا هاردينغ على أساس سن بداية المرض. وقد تبين أن الأسر يمكن فصلها إلى مجموعتين، واحدة مع بداية قبل 35 عاما (النوع الأول) والآخر مع بداية بعد 35 عاما (النوع الثاني). يبدو أن الاختلافات السريرية بين المجموعات، مع نوع هناك والمرضى الذين يعانون من دورة بطيء ومتغير مقارنة مع نوع المتطورة بسرعة أكبر II، والذي ضعف العضلات، والأعراض البولية، وفقدان الحواس كانت أكثر وضوحا.
9 أيا من هذه التصنيفات هي المثل الأعلى، مع العديد من الأسر ليس من السهل تركيب المعايير. كما هو الحال في غيرها من اضطرابات الاعصاب وراثية، فإن تفكك الآليات الوراثية الجزيئية الكامنة وراء خزل سفلي تشنجي وراثي توفر بلا شك تصنيف أكثر فائدة وذات الصلة.
انتشار HSP يختلف في الدراسات المختلفة. هذا الاختلاف هو على الارجح بسبب مزيج من اختلاف معايير التشخيص، منهجية الوبائية المتغيرة، والعوامل الجغرافية. وجدت بعض الدراسات التي تم توظيف معايير وأساليب مشابهة لprevalance من HSP / 100 000 إلى 2.7 في موليز إيطاليا، و 4.3 في ادي أوستا إيطاليا، و 2.0 في البرتغال.
10-12 هذه الدراسات استخدمت معايير التشخيص التي اقترحتها هاردينغ وتستخدم جميع المؤسسات الصحية ومختلف العاملين في مجال الرعاية الصحية في حالات التأكد من منطقة محددة. لعبة البولو
وآخرون في عام 1991 سجلت أعلى معدل انتشار 9.6 / 100 000 في كانتابريا، إسبانيا.
13 في تقريرهم فقط تم استخدام سجلات المستشفيات للتأكد من الحالات، على الرغم من أن تم تحديد العديد من الحالات الثانوية عن طريق فحص جميع أقارب في خطر.
يتم تضمين المعايير التي تم اقتراح لتشخيص النقي HSP في الجدول
1. معظم المرضى الحالي مع صعوبة في المشي أو اضطراب بالمشي، لاحظ إما من تلقاء نفسها أو أحد الأقارب. في تلك مع بداية مرحلة الطفولة، وهو تأخير في المشي ليس من غير المألوف. وتشمل الأعراض الأخرى تصلب الساقين، والاضطرابات البولية، وارتداء سابق لأوانه على الأحذية. ما يصل إلى 25٪ من المرضى المصابين هي أعراض، مع التأكيد على الطبيعة في كثير من الأحيان حميدة من المرض وأهمية التقييم السريري الدقيق للأسر المدرجة في الدراسات الجينية. سن بداية يمكن أن يكون من الطفولة إلى العقد الثامن.
9 وكان الاختلاف interfamilial ملحوظ في سن بداية واحدة من مؤشرات مبكرة لعدم التجانس الوراثي في هذه الحالة. قد يكون هذا الاختلاف يعود في جانب منه إلى صعوبة في التأكد من الموعد المحدد لبدء، لا سيما في المرضى كبار السن الذين لديهم هذا المرض لعدة عقود، أو قد تعكس آخرين حتى الآن غير معروفة عوامل التعديل وراثية أو بيئي.
الجدول 1
معايير التشخيص المقترحة لالنقي خزل سفلي تشنجي وراثي والسمات السريرية التي من شأنها أن تنبه الطبيب إلى التشخيص البديلة الممكنة
وتشمل تشوهات الكاردينال على فحص المرضى مع خالص HSP التشنج، فرط المنعكسات، وردود أخمصي الباسطة، مع ضعف التوزيع الهرمي في الأطراف السفلية. الجزء الأسفل من التشنج أطرافهم هو النتيجة بارز على الفحص، وخاصة في أوتار الركبة، الفخذ، والكاحلين. هذا النمط من فرط هو المسؤول عن مشية الكلاسيكية مع الشخص المصاب مما يدل ديرورة والقدمين المشي. ضعف العضلات عندما ينظر موجودة في العضلة القطنية، الظنبوبي الأمامي، وإلى حد أقل، وأوتار الركبة. هناك سمة من سمات HSP، والتي أكد من قبل العديد من الكتاب، هو التباين الشديد بين التشنج في كثير من الأحيان شديد وضعف العضلات معتدل فقط أو غائبة.
8 14 وهذا ما يتضح من المريض مع HSP الذي هو على كرسي متحرك ملزمة بسبب التشنج ولكن على اختبار العضلات اليدوي لديه قوة طبيعية.
الميزات الأخرى التي شملت بعض الكتاب تحت مظلة النقي HSP تشمل: تشوهات خفيفة الحسية في الأطراف السفلية، الهزات الكاحل غائبة، قدم جوفاء، والأعراض البولية، وترنح خفيف في الأطراف العلوية، وتلف العضلات البعيدة معتدل.
+9 15-18 ويبدو أن هذا النهج أكثر شمولا ليتم التصديق عليها من قبل إصابات أجهزة متعددة اقترحه التحقيقات اسريرية والنتائج عصبية مرضية. ويعتبر حسي في 10٪ -65٪ من حالات النقي HSP ويوجد أكثر شيوعا، ولكن ليس على سبيل الحصر، في المرضى الذين يعانون من المرض منذ فترة طويلة. وهو يتألف عادة من شعور الاهتزاز تقلص وبشكل أقل في كثير من الأحيان، تضاءل الشعور موقف مشترك في الأطراف من الأطراف السفلية.
9 15 16 في معظم المرضى دراسات التوصيل العصبي طبيعية.
9 15 19 20 وهذا يشير إلى أن شذوذ وجدت في الفحص ومن المقرر إلى axonopathy المركزية بدلا من مشاركة الأعصاب الطرفية. هذا الاكتشاف النادر من الهزات الكاحل غائبة في المرضى الذين يعانون من HSP ربما يعكس نفس العملية.
9 16 قدم جوفاء ليس لتقصي شائعة مثل واقترح في الأصل. هاردينغ في مسلسلها جدت قدم جوفاء في الثلث فقط من المرضى.
9 قد يعكس وجودها شدة أو مدة المرض. يحدث البولية العاصرة اضطراب في ما يصل إلى 50٪ من المرضى. هذا يظهر عادة على أنها مزيج من الاستعجال، تردد، وتردد، وأكثر شيوعا في مرض منذ فترة طويلة.
+9 15-17 21 22 مشاركة العضلة العاصرة الشرجية غير عادي في HSP، على الرغم من Schetlens
آخرون فعلت الإبلاغ عن الأسرة التي كانت إلحاح البرازي وسلس البول وكان شوارتز الحالي، ووصف في وقت سابق من رجل أصاب بالمثل. في كلا التقريرين كانت الأعراض البولية موجودة أيضا.
23 24 فقط وقد تم وصف الخلل الوظيفي الجنسي في عائلة واحدة. وقعت حوالي 10-15 سنة بعد ظهور المرض، وهكذا لم تتأثر قدرة المريض الإنجابية بشكل كبير. المشكلة في الذكور المتضررة تتألف من فشل الانتصاب مع القدرة المحتجزة إلى القذف.
25 يتم الاعتراف تلف العضلات معتدل بشكل جيد على الرغم من غير المألوف في HSP. عندما تكون موجودة انها وجدت في العضلات البعيدة في الأطراف السفلية، وعادة عضلات صغيرة من القدم والظنبوبي الأمامي. وهو أكثر شيوعا في المرضى الذين لديهم المرض لأكثر من 10 عاما.
9 15 إذا تلف العضلات هو بارز وموجود في مسار المرض في وقت مبكر، ينبغي إعادة النظر في التشخيص. مشاركة الطرف العلوي غير شائع نسبيا ويتكون عادة من فرط المنعكسات معتدل، والتي قد تكون موجودة في مرحلة مبكرة من المرض. تتبع من خلل القياس محطة يمكن أيضا العثور عليها في الأطراف العلوية، ولكن لا ينظر إلى علامات المخيخ أكثر مزهر. هناك تقارير متفرقة عن ضمور العضلات البعيدة معتدل ولكن تورط أكثر وضوحا من الأطراف العلوية مع التشنج، والضعف، أو ضمور عضلي لا ينظر عادة في الخالص HSP.
9
النتائج سلبية مهمة على الفحص طبيعية وظيفة العصب القحفي وأي دليل على تورط الجهاز القشري. لم يدرس احتمال تورط الجهاز العصبي اللاإرادي في HSP بشكل منهجي، على الرغم من Cartlidge والعظام، عند الإبلاغ عن العثور على العضلة العاصرة اضطراب في المرضى الذين يعانون من HSP يعتبر تورط الجهاز العصبي اللاإرادي في ثلاثة مرضى وأداء البطارية وظيفة اللاإرادي الاختبارات التي كانت طبيعته.
17
التشخيص وشدة HSP يختلف بين الأسر، وإلى حد أقل، ضمن العائلة الواحدة، على الرغم من أن متوسط العمر المتوقع أمر طبيعي. وقد دعمت العديد من الكتاب والمراقبة التي هاردينغ أنه في بداية مبكرة HSP (<35 عاما)، تطور المرض بطيء مع معظم المرضى المتبقي متنقل من خلال معظم حياتهم، ومع نسبة صغيرة فقط أصبح يقتصر على كرسي متحرك في الحياة المسنين. وهذا يتناقض مع العديد من المتأخر HSP (> 35 عاما)، ومنهم من تقدم المرض يمكن أن يكون سريعا، مع معظم المرضى يفقدون القدرة على المشي في 60S بهم و 70s الحالات.
9 16 20 في حين أنه في الخالص HSP وخزل سفلي تشنجي هو سمة بارزة في التعقيد HSP هذا هو عنصر واحد من النمط الظاهري متغير أكثر من ذلك بكثير. بعض أنواع معقدة HSP نادرة للغاية، وربما فقط تم وصفها في عائلة واحدة. في بعض الحالات يمكن القول أن أكثر من اضطراب وراثي يمكن أن تسهم في المظاهر السريرية. ارتبط خزل سفلي تشنجي وراثي مع العديد من الشروط بما في ذلك ضمور العصب البصري، واعتلال الشبكية وأمراض خارج الهرمي، ضمور عضلي، والخرف، وترنح، والتخلف العقلي والصمم والسماك، والاعتلال العصبي المحيطي، والصرع. يتم إعطاء المراجع وصفا موجزا لالمظاهر السريرية الإضافية الواردة في الجدول
2.
الجدول 2
المظاهر السريرية التي يمكن أن ينظر إليها بالإضافة إلى خزل سفلي تشنجي في التعقيد خزل سفلي تشنجي وراثي
لم تذكر الصرع المرتبطة HSP في الاستعراضات السابقة، ربما لأنه مع فقط تقارير حالة نادرة من واحد أو اثنين من أفراد المتضررين في النسب، جمعية يمكن أن يكون من قبيل الصدفة، نظرا لارتفاع معدل انتشار الصرع في المجتمع. تقارير الحالات ولكن، على مدى العقد الماضي قد نشرت العديد من الكتاب حيث متلازمات الصرع وHSP يبدو أن يرتبط ارتباطا وثيقا.
39 41-44 تم العثور على أي نمط واضح بين الأسر التي توجد فيها هذه الجمعيات. كل من ينظر الميراث المهيمن ومقهورة. لا يوجد أي نوع الاستيلاء ثابت المرتبطة HSP والرمع العضلي والصرع الجزئي، معقدة جزئية، والمعمم بسيط تم الإبلاغ عنها. في بعض الأحيان وصفت أنواع مختلفة من المضبوطات في أعضاء المتضررين ضمن العائلة الواحدة. وبالمثل، هناك تفاوتا فيما يتعلق عندما تبدأ المضبوطات، مع أمثلة من المضبوطات التي سبقت واللاحقة لظهور بداية اضطراب المشية. وكثيرا ما وصفت تتعايش التخلف العقلي أو ضعف الادراك في هذه الأسر. الصرع هو سمة مميزة للأمراض الميتوكوندريا (على سبيل المثال، MERRF)، وهي مجموعة من الأمراض التي غالبا ما تتظاهر أعراض متنوعة لا تختلف معقدة HSP. كما سيتم مناقشته لاحقا، وقد تم العثور على أدلة عن تورط الميتوكوندريا في بعض جسمية الأسر HSP المتنحية، وسيكون من المثير للاهتمام أن تحديد ما إذا كان ضعف الميتوكوندريا يسهم في التسبب في أشكال أخرى من HSP.
هناك عائلات مع HSP الذين لا يبدو أن لديها تورط الأعصاب الطرفية. ذكرت شادي وسميث أسرة بمشاركة الحسي غير متناظرة الكشف على الفحص السريري. كل تلك داخل الأسرة الذين خضعوا لدراسات التوصيل العصبي قد انخفضت إمكانات العمل الحسية. خضع ثلاثة مرضى خزعة الأعصاب، والذي أظهر انخفاض أعداد الألياف مياليني الكبيرة والمتوسطة الحجم مع عدم وجود دليل على إزالة الميالين، مما يدل على الاعتلال العصبي المحاور.
50 وتمثل هذه الأسر أمثلة معقدة HSP. ووصفت تقارير سابقة الاعتلال العصبي الحسي الشديد بالتعاون مع HSP، مع تقرحات جلدية مؤلمة المزمنة والأعصاب ارتشاف العظام التي تحدث في مرحلة الطفولة المبكرة.
51 وفي شكل أقل حدة التغيرات الجلدية الغذائي وتقرحات في القدمين تتطور في حياة الكبار فرضه على المنشأة منذ مدة أطول تشنجي خزل سفلي.
52 53
ارتبط الخرف مع HSP في الأنساب حيث يجوز لأعضاء تظهر ميزات إضافية مثل ترنح،
65 التلفظ،
66 التلفظ والجمود الوجه المعتدل،
40 أمراض القلب،
32 الصرع،
39 وفي متلازمة الصاري الذي يتكون من الشلل النصفي التشنجي مع الخرف، التلفظ وكنع.
62 كما تم الإبلاغ عن الخرف في كل جسمي العائلات المهيمنة والمتنحية، كمرافقة معزولة لخزل سفلي تشنجي.
35-38 وفي هذه الأسر، تم العثور على أنماط مماثلة من العجز المعرفي. وتشمل هذه توليفات مختلفة من الذاكرة التالفة الأخيرة، وضعف الانتباه، وضعف سرعة الإدراك الحسي، وضعف التنسيق visuomotor، والنسيان. في أوصاف الأشخاص المتضررين كان هناك غياب للميزات يشير إلى تورط كبير القشرية مثل عسر، عمه، وخلل الحساب. وهو ما يوحي بأن الخرف تحت القشرية قد تميز النمط الظاهري HSP معقدة من الشلل النصفي التشنجي مع الخرف. فمن الممكن أن درجة أخف من الضعف الادراكي قد تكون أكثر شيوعا مما كان معروفا من قبل في متضررين من HSP.
38 ولم يتم بعد تقييم هذه المشكلة بشكل منهجي. في واحدة من عدد قليل من الدراسات التي قيمت بعناية الوظيفة الإدراكية، وقد تجلى ضعف اعرضي في خمسة من أصل سبعة مرضى من أربع عائلات مع خالص HSP.
67 ويبدو من المرجح، بالتالي، أنه إذا تم تقييمها بعناية المرضى لمشاكل في الادراك تحت الإكلينيكي، أنه حتى نقية سوف HSP تتحول إلى اضطراب أجهزة متعددة، بمشاركة خارج نظام المحرك. وقد تم الاعتراف بشكل متزايد هذه الظاهرة في الاضطرابات الحركية يبدو انتقائية الأخرى، بما في ذلك مرض العصبون الحركي.
68 69 تحقيقات مفيدة في تشخيص باستثناء بديلة، ولكن لا خلاف ذلك إضافة إلى اليقين التشخيص HSP. تم الإبلاغ مرات التوصيل المحرك المركزي لعدد من المؤلفين لإظهار أي ردود unrecordable، أو تأخر من الأطراف السفلية، مع القيم عادة طبيعية من الأطراف العلوية.
70-73 أثارت الحسية الجسدية تم الإبلاغ الإمكانات إلى أن تكون صغيرة أو غائبا، مع شذوذ مرة أخرى ينظر أساسا في الأطراف السفلية.
20 72 74 دراسات التوصيل العصبي وEMG طبيعية في معظم الحالات من الذهب الخالص HSP.
9 20 73 75 76
تحليل السائل النخاعي عادة ما يكون غير ملحوظة في HSP. ومع ذلك، فقد تضمنت تقارير متفرقة عن شذوذ زيادة تركيزات البروتين في الأسر معقدة وأثار تركيزات هوموكارنوزين في عائلة معقدة مع الشلل النصفي التشنجي، القصور العقلي التدريجي، وتصبغ الشبكية.
18 29 77 78
على MRI قد تظهر في النخاع الشوكي صغير، ولكن لا ينظر إلى تشوهات أخرى عادة. هناك تقارير متفرقة من خفيفة الى معتدلة ضمور هياكل داخل الجمجمة، وخصوصا الجسم الثفني، وأيضا من آفات المادة البيضاء في نصفي الكرة المخية.
15 71 79 80 ومع ذلك، تميز ضمور أو تغييرات في المادة البيضاء على MRI تتطلب استبعاد شامل من الشروط الأخرى .
يتم إحراز تقدم سريع في علم الوراثة الجزيئية من HSP، والتي سوف تؤثر على الطريقة التي تحقق وتشخيص HSP في المستقبل، وهذا يتم مناقشتها في وقت لاحق.
وينبغي النظر خزل سفلي تشنجي وراثية تشخيص الاستثناء. من المهم أن تنظر الاضطرابات التي يمكن علاجها التي يمكن أن تقدم بطريقة مماثلة، مثل نقص B12، دوبا خلل التوتر استجابة، واضطرابات الحبل الشوكي الهيكلية. كما ينبغي استبعاد الاضطرابات، والتكهن من الذي يختلف كثيرا عن HSP، مثل التصلب المتعدد ومرض العصبون الحركي العائلي. وضرورة إجراء تحقيقات تختلف اعتمادا على الصورة السريرية الفردية. الجدول
3 تفاصيل التحقيقات التي قد تكون مفيدة في استبعاد اضطرابات أخرى في المرضى الذين يعانون معين. مرة واحدة فقط يتم استبعاد التشخيصات الأخرى بثقة يمكن نصح المرضى وأسرهم بشكل مناسب.
الجدول 3
التشخيص التفريقي من خزل سفلي تشنجي وراثي
خزل سفلي تشنجي وراثي هو مرض والذي يتوافق مع متوسط عمر متوقع طبيعي، مع معظم المرضى يموتون في سن الشيخوخة من الأمراض من قبيل الصدفة. وبالنظر إلى الإزمان للحالة وندرة خيارات العلاج، ونسبة كبيرة من المرضى قد لا تكون قيد الاستعراض المنتظم من قبل طبيب أعصاب. ولذلك فإنه ليس من المستغرب أن هناك عدد قليل نسبيا من التقارير المرضية في HSP. استعرض شوارتز ولوي التقارير المرضية في وقت مبكر في عام 1952، وتحديد سبع حالات HSP نقية وأضاف وصف الخاصة بهم من الحالات في عام 1956.
81 24 فقط وقد تم نشر عدد قليل من التقارير المرضية منذ ذلك الحين.
80 82-84 ميزة عصبية مرضية الرئيسية من الذهب الخالص HSP هو انحطاط المحاور التي هي القصوى في الأجزاء الطرفية من أطول الهابطة (مساحات القشري) والصعود (مسارات العمود الظهري) مساحات داخل الحبل الشوكي. إزالة الميالين ودباق يمكن أن تصاحب فقدان محور عصبي. مسارات الأكثر تضررا هي مساحات القشري عبرت وامتصالب إلى الأطراف السفلية وfasiculus الناحلة الألياف من الأطراف السفلية (الشكل). ويعتبر إشراك مساحات مخيخي شوكي في حوالي 50٪ من الحالات. انخفضت غيرها من النتائج ذكرت أقل شيوعا وشملت عدد من خلايا بيتز في الطبقة الخامسة من القشرة الحركية في أربع حالات، تميزت فقدان الخلايا العصبية في العمود كلارك في أربع قضايا أخرى، وحالة واحدة في الذي أظهر المخيخ والعقد القاعدية فقدان الخلايا العصبية.
85 الظهرية العقد الجذرية والجذور الخلفية، والأعصاب الطرفية وعادة ما تكون طبيعية، وكذلك خلايا القرن الأمامي، على الرغم من أن تقرير واحد لم تثبت انحطاط خلايا القرن الأمامي في جميع أنحاء الحبل الشوكي من الشخص المتضرر.
24
Midcervical قسم الحبل الشوكي من حالة من كروموسوم 2 وراثي مرتبط بالجنس المهيمنة نقية HSP (SPG4)، ملطخة للالمايلين مع Luxol الأزرق سريع. هناك منتشر شحوب المايلين مساحات القشري عبرت وامتصالب. بالإضافة إلى ذلك، الحزم النواة الناحلة في وسط الأعمدة الظهرية تظهر شحوب المايلين بارز. خلايا القرن الأمامي طبيعية في عدد والتشكل.
في الدراسة الكمية فقط، تم العثور على حجم الأهرامات في الشخص المتضرر الذين تتراوح أعمارهم بين 57 إلى تكون قابلة للمقارنة مع حجم في المتوسط 2 سنة من العمر. وكان العدد الإجمالي من الألياف العصبية مياليني في الهرم 376 055 مقارنة مع 625 700 في رجل 20 سنة من العمر. في نفس الدراسة تم تخفيض عدد الخلايا بيتز إلى 23 652 في منطقة المحرك الأيسر مقارنة مع 34 562 في 22 سنة للنساء القديمة. طبيعة الضمور الخلوي غير مؤكدة. ويمكن تفسير الحد من خلايا بيتز من قبل انحطاط إلى الوراء، وهو ما يمكن ملاحظته عندما يحدث تلف في الحبل الشوكي عن طريق عدة آليات. وبالنظر إلى أن الجزء الأعلى من المحاور الطويلة في مساحات القشري، والممرات الحسية ومخيخي شوكي تتأثر بشكل تفضيلي في HSP، وقد اقترح أن عملية "الموت مرة أخرى" يحدث، مع انحطاط بدأت بشكل أقصى ومن ثم المضي نحو جسم الخلية .
24
وقد كشفت التقارير المرضية في بعض الأحيان مشاكل غير متوقعة سريريا مثل ظهري العمود انحطاط في المرضى دون تشوهات الحسية للكشف خلال الحياة. قد حالة واحدة موثقة المخيخ والقاعدية أمراض العقد في التشريح، دون أي مترابطة سريرية موثقة.
85
في الآونة الأخيرة، وقد وصفت التغيرات المرضية جديدة في قضية النقي HSP، مع راثي الميراث المهيمن، مرتبطة بموضع كروموسوم 2. كان المريض صفت التاريخ المبكر متوافق تماما مع خالص HSP وتطوير خزل سفلي تشنجي التدريجي من العمر 19 عاما. ومع ذلك، في سن 72 عاما طور dementing المرض التدريجي بسرعة مع عدة نوبات الصرع في المراحل مشارف للموت. كان علم الأمراض الحبل الشوكي تماما تمشيا مع خالص HSP. إلا أن أمراض الدماغ غير عادي. وتشمل الميزات المثيرة للاهتمام فقدان الخلايا العصبية في المادة السوداء مع الهيئات ليوي وشاحب المرتبطة بها، والتغيرات الحصين مع تاو مناعيا التشابك الليفي العصبي. وهناك سمة أخرى جديرة بالملاحظة وجود تاو الهيئات إدراج إيجابية في مجال الحوفي والقشرة المخية الحديثة. لم يسبق أثبتت هذه التغييرات في HSP، وكذلك لا تتوافق مع ما يميز أمراض أشكال أخرى محددة من الخرف. كان ذلك ممكنا، بالتالي، أن هذه الميزات المرضية الدماغية هي نتيجة مباشرة للتعبير عن الشاذ المنتج SPG4 الجينات.
40 يتم مطابقة التجانس السريري للHSP كتبها التجانس الوراثي. يتم التعرف على العائلات المهيمنة، المتنحية، وX المرتبطة مقهورة بشكل جيد مع عدة مواضع وصفها. يتم عرض ملخص للتصنيف الجيني الحالي للHSP في الجدول
4.
الجدول 4
التصنيف الجيني الحالي للخزل سفلي تشنجي وراثي
ميراث السائد هو الأكثر شيوعا طريقة الميراث في HSP وارتبط إلى مواضع على الصبغي 2P (SPG4)،
38-40 71 86-94 كروموسوم 14Q (SPG3)،
88-90 95-97 كروموسوم 15q (SPG6)،
98 8Q كروموسوم (SPG8)،
99 chromosome10q (SPG9)،
64 وكروموسوم 12q (SPG10).
100 موضع كروموسوم 2 (SPG4) هو إلى حد بعيد الأكثر شيوعا موضع التي ترتبط الأسر ADHSP، وهو ما يمثل حوالي 40٪ من الأنساب. مؤخرا تم التعرف على الجين المسؤول عن HSP في موضع SPG4 باستخدام استراتيجية استنساخ الموضعية. الجينات، spastin، ويقع على الكروموسوم 2p22-P21 ويتكون من 17 الإكسونات التي تغطي منطقة 90 كيلو بايت.
101 Spastin هو عضو في مجموعة من البروتينات المعروفة باسم ATPases المرتبطة بالأنشطة الخلوية المتنوعة (AAA). البروتينات AAA تعمل في مختلف الوظائف الخلوية، بما في ذلك تنظيم دورة الخلية، وتدهور البروتين، عضية نشوء حيوي، والحويصلة بوساطة وظيفة البروتين.
102 كل هذه الآليات الخلوية إشراك التجمع وظيفة البروتين المجمعات واقترحت أن أفراد الأسرة AAA تعمل كما البروتينات كوصي في هذه المجمعات.
103 البروتينات AAA تشترك في مجال الحمض الأميني الذي يضفي 230 وظيفة أتباز. خارج هذا النطاق يعتبر التماثل قليل جدا، إلا بين البروتينات ترتبط ارتباطا وثيقا من نفس البروتين AAA فصيلة.
102 ومن المثير للاهتمام paraplegin، عضو AAA البروتين فرعية أخرى، وقد تبين أن تشارك في SPG7 راثي متنحي HSP (انظر لاحقا).
104 سهم Spastin تناظر قليلا مع paraplegin بصرف النظر من داخل المجال AAA وعلى عكس paraplegin، ومن المتوقع أن يكون هناك توطين النووية. يظهر Spastin أكبر تناظر لفئة فرعية معينة من البروتينات AAA التي تشمل 26S الخميرة مفارز proteasome و.
101 وقد اقترحت البروتينات AAA النووية التي تظهر التماثل إلى 26S مفارز proteasome وتلعب دورا غير مباشر في تنظيم الجينات، الأمر الذي أدى تنشيط بروتين أو تدهور عوامل النسخ .
105
حتى الآن الطفرات spastin حددت تشمل مغلطة، هراء، والطفرات موقع لصق في مختلف الإكسونات مما يؤدي إلى تغييرات كبيرة في تسلسل الأحماض الأمينية في المجال AAA. هذا يشير إلى أن SPG4 يسببه فقدان وظيفة مما يعني أن مستوى عتبة spastin التعبير البروتين ضروري للحفاظ محور عصبي في الجهاز القشري.
101
على الرغم من أن معظم الأنساب SPG4 لها النقي HSP، كانت هناك ثلاث عائلات مع الظواهر معقدة ترتبط أيضا في هذا الموضع.
38-40 وفي الأسر HSP النقية مرتبطة بهذا الموضع وضعت هناك interfamilial والاختلاف داخل الأسرة في شدة وجود أو غياب ميزات مثل أعراض المثانة والشعور اهتزاز تقلص.
ليست كل الدراسات التي نشرت التعليق على شدة ضعف الحركية في الأشخاص المتضررين وتلك التي تفعل في كثير من الأحيان ليس من السهل للمقارنة مباشرة تقارير مختلفة. هناك يميل إلى أن يكون مجموعة من شدة مع غالبية المتضررين الإبقاء على القدرة على المشي بشكل مستقل أو مع الحد الأدنى من الدعم. في هذه الحالات هم المرضى الذين يعانون أعراض مع وجود علامات الهرمية في الأطراف السفلية مع طبيعية أو غير طبيعية فقط مشية قليلا وعدد قليل من المرضى الذين هم chairbound أو طريح الفراش.
71 94
هناك تفاوتا ملحوظا في سن ظهور الأعراض في كروموسوم 2P الأسر المرتبطة. عدة الأنساب نشرت تظهر في سن ظهور الأعراض تتراوح ما يزيد على 5 أو أكثر من الزمن في أعضاء مختلفة من نفس العائلة. متوسط العمر عند ظهور الأعراض من الأنساب نشرت يتراوح 12-43 عاما، مما يدل على اختلاف interfamilial أيضا. سبب هذا interfamilial والاختلاف داخل الأسرة غير معروف. قد تمثل alleic عدم التجانس أو وجود تعديل جينات أو عوامل بيئي. قد تكون عامل آخر لصعوبة واضحة في الاعتراف التوقيت الدقيق لظهور الأعراض التي تبدأ دهاء، وكانت غالبا ما تكون موجودة لسنوات عديدة.
في بعض العائلات وذكرت تحسبا حيث سن في بداية النقصان في الأجيال اللاحقة.
40 71 89 92 هذا وينظر في الاعصاب الأمراض الأخرى، على سبيل المثال، مرض هنتنغتون، وضمور مسنني حمراوي-pallidoluysian (DRPLA)، ومرض ماتشادو يوسف (MJD) . ومع ذلك، تسبب هذه الأمراض عن طريق توسيع CAG تكرار غير طبيعي وهذا هو الزيادة في طول توسع تكرار الذي يرتبط مع بداية الأصغر من المرض في الأجيال اللاحقة.
106-108 قبل اكتشاف الجين spastin كانت هناك عمليات تفتيش واسعة ل دليل على أن SPG4 كان اضطراب ثلاثي النوكليوتيد تكرار. كلا الأدلة الوراثية السريرية والجزيئية ما إذا كان يكرر CAG توسيع كانت الممرضة في SPG4 كانت غير حاسمة.
109-111 ومع ذلك، لا تحتوي على الجين spastin تكرارا CAG توسعت بشكل غير طبيعي وتفسير بديل للتحسبا الظاهر ينظر في بعض العائلات SPG4 يجب التماس. هذا يمكن أن يكون ببساطة أنه عندما يقال الترقب، هذا قد تمثل في الواقع التحيز التثبت، التي يلاحظ المرض في وقت مبكر من الأطفال من الآباء المتضررين.
ومن المثير للاهتمام، في ثلاث عائلات كروموسوم 2P المرتبطة، وارتبط HSP مع ضعف الادراك. وصف ويب
آخرون عائلة كبيرة مع 12 عضوا المتضررين. توفي أحد المرضى من dementing المرض تم العثور الذين تتراوح أعمارهم بين 62 و أربعة من أفراد أسرته مع HSP أن يكون الخرف من نوع تحت القشرية على التجارب العصبية.
38 في الأسرة الفرنسية، التي وصفها Heinzleff
وآخرون، وكان أربعة من أصل سبعة أفراد الأسرة المتضررين الادراكي في حين كان واحدا الخرف الشديد مع بعض ميزات القشرية. وكان ثلاثة أعضاء المتضررين يعانون من ضعف الادراك أيضا الصرع.
39 في الأسرة التي أبلغ عنها وايت
وآخرون، توفي عضو مؤشر HSP مع المتأخر dementing المرض شديد مع ميزات القشرية وخارج هرمية. كان اثنان من أفراد الأسرة الآخرين ضعف الذاكرة في الشيخوخة، على الرغم من أن معلومات مفصلة عن الأعراض الحركية في هؤلاء الأعضاء لم تكن متوفرة. وكان أحد أفراد الأسرة الآخرين مع HSP صعوبات التعلم الشريط الحدودي مع ضعف بسيط في جميع جوانب الذاكرة. كما في عائلات أخرى كانت هناك أفراد الأسرة مع HSP دون التغيرات المعرفية. وقد نوقشت النتائج المرضية في المرضى الذين يعانون من الخرف في هذه النسب في وقت سابق.
40 أول مكان ADHSP من يكتشفها كان SPG 3 على الصبغي 14Q، وقد تم ربط خمسة فقط الأسر التي نشرت في هذا الموضع. وقد ضاقت موقع الجين SPG3 على chromosome14q11.2-q24.3 إلى منطقة 7 سم.
88 90 95-97 ومن بين الأسر خمس هناك لا يبدو أن هناك اتجاها لسن مبكرة نسبيا في بداية المرض، مع متوسط عادة في غضون العقد الأول أو الثاني. لم يكن هناك أي أدلة تشير إلى توقع العمر عند بداية في الأجيال المتعاقبة. في البداية كان يعتقد أن النمط الظاهري SPG 3 قد يكون أيضا أكثر شدة من أنواع فرعية أخرى من HSP. ومع ذلك، وهوانغ
آخرون والأنساب Gispert قد نشرت
آخرون فيها نسبة الحالات المصابة بشدة (تلك التي تتطلب كرسي متحرك) هي لا تختلف عن تلك التي شوهدت في بعض الأنساب SPG4 المرتبطة.
مقارنة مع مواضع أخرى، حيث تم ذكر ذلك، يبدو أن هناك غياب المثانة أو إشراك الحواس في النمط الظاهري SPG 3.
واحد فقط، كبيرة في أمريكا الشمالية، وقد تم ربط الأسرة SPG6. تم تعيين مكان لسم الفاصلة ~7.3 في منطقة القسيم المركزي من كروموسوم 15q.
98 وكان متوسط العمر عند بداية 22 سنوات (12-35) وعلى العموم كان النمط الظاهري من الذهب الخالص HSP، على الرغم من أن النمط الظاهري شديد نسبيا . تقريبا ثلث أعضاء المتضررين مطلوبة على كرسي متحرك، وبعض في وقت مبكر من 40 عاما من العمر. وقدم جوفاء دائما تقريبا موجودة في أفراد المتضررين، وربما انعكاس لشدة المرض.
وقد تم ربط عائلتين إلى مكان SPG8 على الصبغي 8q24. عائلة واحدة كبيرة في أمريكا الشمالية، ومؤخرا عائلة بريطانية، والتي مكنت من مكان وراثي ليتم تكريره في منطقة 3.4CM.
99 112 متوسط العمر عند ظهور الأعراض في SPG8 ترتبط الأنساب وقابلة للمقارنة مع الأسر SPG4. ويبدو أن النمط الظاهري لتكون شديدة إلى حد ما، وخاصة في الأسرة الأمريكية، التي 10/15 أعضاء المتضررين أكثر من 40 عاما يتطلب استخدام كرسي متحرك، ثمانية منهم لأكثر من 50٪ من الوقت.
113 وفي كلا الأنساب المظاهر السريرية كانت نموذجية من الذهب الخالص HSP مع بعض أفراد العائلة الذين لديهم نقص شعور الاهتزاز، وأعراض المثانة، وقدم جوفاء. أظهر التصوير بالرنين المغناطيسي ضمور النخاع الشوكي ملحوظ في مريض واحد مع أعراض معتدلة من عائلة أمريكية مرتبطة كروموسوم 8Q. ، تم العثور على انخفاض في مساحة المقطع العرضي لل50٪ على مستوى T9، مقارنة مع العمر والجنس الضوابط الملائمة.
113
لم يتم العثور على دليل على ضعف الميتوكوندريا كآلية من مرض في هذا الموضع على تحليل النسيجية أو البيوكيميائية خزعة العضلات مأخوذة من أحد أفراد المتضررين.
113 وقد تم ربط واحد نسب الإيطالي كبير إلى مكان SPG9 على الصبغي 10q23.3-24.2 في منطقة تمتد 12 سم.
64 متوسط العمر عند ظهور الأعراض تختلف من الأول إلى العقد الثالث من العمر ويقترح المؤلفان الدليل على الترقب على مدى ثلاثة أجيال. النمط الظاهري السريرية هي واحدة من التعقيد HSP مع خزل سفلي تشنجي ارتباطهم إعتام عدسة العين الثنائية، الجزر المعدي المريئي مع القيء المستمر، وضمور عضلي القاصي الثانوية ما يبدو انه محور عصبي اعتلال الأعصاب الحركية. ونسب مع النمط الظاهري معقدة مماثلة من إعتام عدسة العين الخلقية وخزل سفلي تشنجي قد سبق وصفها والتي قد يثبت أيضا أن يكون راجعا إلى نفس الجين في موضع SPG9.
114 أحدث موضع ADHSP من يكتشفها هو SPG10 على الصبغي 12q13 تمتد منطقة سم 9.2 في عائلة بريطانية.
100 وكان متوسط العمر عند ظهور الأعراض في أفراد الأسرة المتضررين الذين تقل أعمارهم عن تلك التي شوهدت في الأنساب SPG4، في 10.8 (SD 9.6) سنوات . كان النمط الظاهري واحد من الذهب الخالص HSP مع مجموعة واسعة من شدة المرض مع بعض المرضى الذين يحتاجون إلى كرسي متحرك في حين بقي آخرون عديمة الأعراض في سن 40 عاما.
ريد
وآخرون وصفت نسب مزيد من الذي الربط لجميع الخمسة المعروفة مواضع ADHSP استبعدت، مما يشير إلى وجود واحد على الأقل أكثر لم تكتشف حتى الآن ADHSP مكان.
100 المرض المتنحي هو أقل شيوعا بكثير من الشكل السائد. كل من ينظر إلى الظواهر نقية ومعقدة. هناك عائلات الأقارب مرتبطة ثلاثة مواضع، SPG5 على الصبغي 8P،
115 SPG7 على الصبغي 16q
116، ومكان اكتشافها مؤخرا على الصبغي 15q، 117 والتي ليس لديها تعيين قاعدة بيانات الجينوم البشري الرسمي في الوقت الحاضر.
موضع SPG5 على الكروموسوم 8p12-Q13 وأنه يمتد فاصل من 32CM. العائلات التونسية الأربعة مرتبطة SPG5 هي من النمط الظاهري النقي مع متوسط العمر عند بداية تتراوح 1-20 سنة. لا يبدو أن هناك فرقا بين المظاهر السريرية لADHSP نقية وARHSP نقية.
115 موضع SPG7 على الكروموسوم 16q24.3 وفي الوقت الحاضر ثلاث عائلات وقد تم ربط هذا الموضع. النمط الظاهري هو غير متجانس مع العائلات على حد سواء نقية والمعقدة التي وجدت. وقد وصفت العائلة الأولية مرتبطة SPG7 كما نقية بالرغم من وجود ميزات إضافية، لا ينظر عادة في الخالص HSP، موجودة في هذه العائلة، التي أبلغ عنها DeMichele
وآخرون، والتي شملت التلفظ. 116
وقد أعطيت البروتين المشفرة بواسطة SPG7 اسم paraplegin. في الآونة الأخيرة وقد وصفت لمتماثل الحذف 9.5 كيلو بايت في الإكسونات الخمسة الأخيرة من الجينات على الكروموسوم paraplegin 16q في هذا SPG7 الأسرة الأصلية المرتبطة. عندما تم عرض المزيد من المرضى لا علاقة لها مع HSP باستخدام واحد الذين تقطعت بهم السبل تعدد الأشكال التأكيد (SSCP) التحليل، تم تحديد اثنين من طفرات انزياح الإطار إضافية في الجين paraplegin. حدث واحد في الأسرة ARHSP نقية من إيطاليا، تم العثور على أعضاء المتضررين مما يدل على الحذف 2 سنة مضت في اكسون 6. آخر في الأسرة ARHSP المعقدة التي ملامح سريرية إضافية شملت ضمور العصب البصري، مع ضمور المخيخ القشرية وينظر في التصوير. وتألفت هذه الطفرة من الإدراج في المنطقة ترميز اكسون الماضي. كل ثلاثة SPG7 طفرات تؤدي إلى تشوهات كبيرة من البروتين paraplegin. Paraplegin هو عضو في metalloproteases الميتوكوندريا، التي هي مجموعة فرعية من عائلة بروتين AAA. ومن بين الأعضاء الآخرين من هذه المجموعة الفرعية الخميرة بروتينات الميتوكوندريا Afg3p وRcalp، والتي تظهر على حد سواء بروتين وكوصي مثل النشاط وتوطين إلى الغشاء الداخلي الميتوكوندريا. وقد أثبتت الدراسات استهداف والتعريب أن البروتين paraplegin localises إلى مقصورة التحت خلوية الميتوكوندريا. بعد العثور على أدلة على ضعف الميتوكوندريا في خزعة الأنسجة العضلية من أعضاء المتضررين من هذه العائلات يدعم مشاركة الميتوكوندريا في عملية المرض. تشوهات العضلات تتكون من وجود ألياف السلبية للأوكسيديز السيتوكروم والألياف الحمراء الممزقة والتي أظهرت تلطيخ مكثفة لسكسينات نازعة، والتغيرات التي تشير إلى انخفاض OXPHOS الميتوكوندريا.
104 A خزعة العضلات من مريض مصاب ARHSP مرتبطة كروموسوم 8Q لم تظهر أي دليل على الميتوكوندريا اختلال وظيفي، مما يشير إلى وجود آلية بديلة للمرض في هذا النوع من HSP.
113
تم التعرف ضعف الميتوكوندريا في بعض الاضطرابات العصبية. في بعض الأمراض مثل مرض باركنسون يبدو أنه قد يكون هناك مشاركة مباشرة من المجمعات السلسلة التنفسية. في رنح فريدريك ومرض هنتنغتون العيوب في OXPHOS يبدو أن الثانوية إلى تغييرات في البروتينات الأخرى من سلسلة الأنزيمات في الجهاز التنفسي.
118
مؤخرا تم التعرف على paraplegin المتعلقة AFG3L2 الجينات على الكروموسوم 18p11.
119 منتج الجين تنبأ له التماثل مع paraplegin، وATPases الخميرة الميتوكوندريا، Afg3p وRcalp، وAFG3L1، جين ذات الصلة.
119 120 كما تم أظهرت AFG3L2 في توطين لل مقصورة التحت خلوية الميتوكوندريا. مطلوب مزيد من التحقيقات لتحديد كيفية paraplegin شيوعا العيوب هي في أشكال مختلفة من HSP وإقامة إذا كان الأمر ينطوي AFG3L1 أو AFG3L2 أيضا في التسبب HSP، وخاصة في الأسر التي لديها النمط الظاهري معقدة، حيث قد تكون إصابات أجهزة متعددة تذكرنا المظاهر السريرية وجدت في اضطرابات الميتوكوندريا أخرى.
هذا النوع من الجينات يمكن أن تشارك في أمراض عصبية أخرى، ومن المثير للاهتمام أن AFG3L2 تقع داخل المنطقة من كروموسوم 18P الذي ارتبط شكل من أشكال مجهول السبب التواء خلل التوتر.
121 بعد اكتشاف SPG5 وSPG7 لا يزال هناك ظلت الأسر ARHSP غير المرتبطة بأي مواضع. Murrilo
آخرون اكتشفوا مؤخرا ما في الوقت الحاضر يبدو أن الأكثر شيوعا مكان لARHSP على الصبغي 15q13-15.
117 فحصوا ثماني عائلات وجدت أدلة على الربط هذا موضع جديد في سبعة.
النمط الظاهري في هذه الأسر هو متغير مع كل من الأشكال النقية ومعقدة يجري وصف. في الأسر نقية كان العمر عند بداية في العقد الأول في واحدة ويبلغ من العمر 43 عاما في الآخر، والذي تأثر واحد فقط من أفراد الأسرة. كان هناك أيضا التباين المظهري بين الأسر معقدة، وإن كانت هناك بعض ميزات مشابهة موجودة في أكثر من عائلة واحدة. وكان الأكثر إثارة للاهتمام ضمور أو عدم تخلق من الجسم الثفني البرهنة على التصوير بالرنين المغناطيسي، وينظر في كل الأشقاء المتضررين من أسرة واحدة وأحد أفراد المتضررين من آخر. في هذا العضو الأخير، تم العثور أيضا حول البطينات الدماغية تغييرات المادة البيضاء. وكان كل من هذه العائلات الأعمار مماثلة في بداية اعراض المرض في عقدهم الثاني وكان التخلف العقلي لاحظت ميزة في عضو واحد من كل عائلة. وكانت جمعيات أخرى مع الشلل النصفي التشنجي في هذا الموضع المحرك المختلط والاعتلال العصبي الحسي في عائلة واحدة وخلل المخيخ معتدل في اثنين آخرين.
رابطة HSP مرتبطة كروموسوم 15q مع عدم تخلق من الجسم الثفني والتخلف العقلي هي مثيرة للاهتمام لأنه قد ثبت أن الجين لمتلازمة Andermann أو عدم تخلق من الجسم الثفني والاعتلال العصبي المحيطي (ACCPN) لدينا أيضا الربط كروموسوم 15q.
122 و قد يكون أن هذا الشكل من متلازمة HSP وAnderman هم اضطرابات أليلية مع طفرات مختلفة في نفس الجين مما أدى إلى الظواهر متفاوتة.
117 ويعتبر هذا في X-مرتبطة HSP حيث طفرات مختلفة في صعود العطاء حزب العمال التقدمي الجين إما إلى النمط الظاهري HSP أو بليزايوس-ميرتسباخر المرض.
على الرغم من X-مرتبطة HSP أمر نادر الحدوث، ويفهم جيدا نسبيا أساسها الوراثي الجزيئي.
هناك نوعان من مواضع مختلفة تم تحديدها لالعاشر مرتبطة HSP، SPG1 وSPG2.
60 123 أسر مع معقد HSP وقد تم ربط كل من SPG1 وSPG2، في حين تم فقط ربط النمط الظاهري نقية لSPG2.
HSP معقدة مرتبطة SPG2 يتكون من النمط الظاهري الأساسية من خزل سفلي تشنجي، متلازمة المخيخ، والتخلف العقلي. ويعتبر الاختلاف Interfamilial مع الميزات الأساسية التي تحدث بدرجات مختلفة مع أو بدون ميزات إضافية مثل ضمور العصب البصري. وبالمثل، يحدث الاختلاف داخل الأسرة.
124 125 قد تم الإبلاغ عن هذا الوصف في وقت سابق من الأسر المرتبطة X.
126
الجين في موضع SPG2 هو البروتين شحم بروتيني (حزب العمال التقدمي) الجينات. ومن المعروف أن الطفرات، والأكثر شيوعا الازدواجية، في هذا الجين لتسبب المرض بليزايوس-ميرتسباخر (PMD). هذا هو مرض dysmyelinating التي تؤثر على الجهاز العصبي المركزي الذي يتكون من المخيخ والهرمية علامات الظهور في وقت مبكر، مع التقدم السريع يؤدي إلى الوفاة عادة في مرحلة الطفولة أو في مرحلة الطفولة. وقد ثبت الأنساب HSP معقدة مرتبطة بموضع SPG2 أن الطفرات في الجين حزب العمال التقدمي في الإكسونات 3B، 4، أو 6.
127 128 طفرات مختلفة لذلك في نفس الجين يمكن أن تنتج أي النمط الظاهري PMD أو HSP النمط الظاهري تعقيدا. حزب العمال التقدمي هو بروتين النخاعين الرئيسية المشاركة في كل من النضج المايلين والصيانة في الجهاز العصبي المركزي. هو النمط الظاهري أقل حدة والتنمية في وقت لاحق من علامات في SPG2 مقارنة مع PMD يرجع ذلك إلى حقيقة أن حزب العمال التقدمي لديه الإسوي أصغر، DM-20. في كل SPG2 وPMD، يتم تخفيض تركيزات حزب العمال التقدمي، في حين يتم تقليل تركيز DM-20 بشكل كبير إلا في PMD. ويعتقد أن ايزومرات لهما تأثيرات مختلفة قليلا على المايلين. يبدو أن الإسوي DM-20 أن تكون المشاركة بشكل أساسي في المايلين النضج في حين شكل الإسوي حزب العمال التقدمي، وهو ما يعبر عنه في مرحلة لاحقة من التطور، له دور في الضغط رقة المايلين والصيانة. وسيتم تجميع الأغماد المايلين في عداد المفقودين البروتين حزب العمال التقدمي وعلى الرغم من أنها يمكن أن تعمل هذه دوران في نهاية المطاف الخضوع متسارعة.
129 قد تفسر هذه الاختلافات التباين المظهري تميز بين SPG2 وPMD.
تم العثور على أسرة تعقيدا مع الربط إلى المنطقة التي تحتوي على مكان SPG2، مع عدم وجود طفرة في جين تم تحديدها حزب العمال التقدمي. يقترح المؤلفان أن هذا قد يمثل دليلا على وجود مكان ثالث قريب لالعاشر مرتبطة HSP.
130 ومع ذلك، في نسبة من المرضى الذين يعانون من PMD لم يتم تحديد أي طفرات.
131 132 وهذا يمكن أن يكون بسبب وجود الطفرات غير المعترف بها في غير الترميز مجالات الجين، أو بسبب وجود طفرة في جين المجاور تشارك في أي حزب العمال التقدمي تنظيم الجينات أو تشكيل المايلين.
النقي HSP المرتبطة X هي نادرة جدا، مع خمس عائلات فقط وصفت في الأدب حتى الآن.
123 133-136 اثنان من هذه العائلات تم ربطها موضع SPG2.
123 133 في واحد فقط من هذه الأسر تم العثور على استبدال قاعدة واحدة في اكسون 5 من الجين حزب العمال التقدمي، تظهر هذه النسب من الذهب الخالص HSP أن تكون أليلية إلى تعقيدا HSP (SPG2) وPMD.
أسرة مع معقد HSP مرتبطة SPG1 اتسم الاختلافات المظهرية مقارنة مع النسب السابقة، والتي تضمنت عدم مشاركة المخيخ، والتخلف العقلي الشديد، والتشوهات العضلية الهيكلية الخلقية، وأبرزها غياب الباسطة الطويلة لإبهام القدم.
60 يعتبر هذا النمط الظاهري المقرر أن طفرة في اكسون 26 من L1 جزيء التصاق الخلية (L1CAM) الجينات.
61 L1CAM هو بروتين سكري transmembrame التي يعبر عنها بشكل رئيسي من قبل الخلايا العصبية وخلايا شوان. أنها تلعب دورا أساسيا في تطوير الجهاز العصبي، وتورطهم في نمو محور عصبي والاستطلاعية. طفرات مختلفة في هذا الجين تؤدي إلى متلازمات من MASA (التخلف العقلي، وفقدان القدرة على الكلام، خلط مشية، واعترض المقرب)، استسقاء الرأس X-مرتبط، وعدم التخلق X-ربط من الجسم الثفني. هناك الكثير interfamilial والتباين داخل الأسرة في الأسر التي لديها طفرات في الجين L1CAM. فمن الممكن أن يكون أعضاء مع مختلف الظواهر ضمن عائلة واحدة. ويشار إلى أن الأمراض الآن لأنها جزء من CRASH السريرية متلازمة (الجسم الثفني تنسج، والتخلف، اعترض المقرب، الشلل النصفي التشنجي، واستسقاء الرأس).
137 فإنه ليس من المستغرب أن هناك صعوبات مبكرة في محاولة لتصنيف HSP، التي تمثل مجموعة غير متجانسة من الأمراض التي قد تشارك في أفضل مسار مشترك النهائي في عملية التنكسية العصبية. التصنيف الوراثي الجزيئي بدأت الآن لتحديد حدود الشروط والارتباط الوراثي / ملامحهم.
في الوقت الحاضر، والطفرات في الجينات الأربعة. وقد تم تحديد L1CAM، حزب العمال التقدمي، paraplegin، وspastin كما لعب دورا في تطور النمط الظاهري HSP، مع هوية الجينات في سبعة مواضع أخرى لا تزال مجهولة. الاكتشاف الأخير من spastin وparaplegin الجينات يفتح حقبة جديدة من الفرص المثيرة التي يمكننا أن نبدأ في التحقيق في علم وظائف الأعضاء من الجهاز الحركي وعملية التنكسية التي تتعرض لها، ونأمل توفير فرص لتلقي العلاج. يمكن أن يتوقع في المستقبل القريب والتي سوف تعزيز فهمنا لهذه الأمراض اكتشاف الجينات المتبقية ومنتجاتها.
وجود هذا التباين الوراثي الكامنة HSP يذهب بعض طريقة لشرح التباين المظهري ملحوظ ينظر بين العائلات. ومع ذلك، فإن النتيجة المتمثلة في التباين داخل الأسرة مماثل لا يمكن تفسيرها إلا من خلال وجود عوامل التعديل وراثية أو تفاعل غير معروف مع البيئة. ماير
وآخرون أظهرت طفرات في نقل الغلوتامات EAAT2 الجينات، في اثنين من أصل سبعة أفراد الأسرة المصابين مع خالص HSP. أنها تفترض أن التفاعل مع البديل أليلية من EAAT2 والخلل الجيني الأساسي غير معروف قد تكون مسؤولة عن التباين المظهري ينظر داخل أسرهم.
138
على الرغم من التقدم في علم الوراثة من HSP، وحتى الآن لم يكن هناك القليل نسبيا من أهمية التشخيص. هذا قد يتغير الآن مع اكتشاف الجين spastin، والطفرات التي قد تكون مسؤولة عن ما يصل الى 50٪ من ADHSP. عند رؤية المريض مع الممكن HSP، تبقى الخطوة الأولى لاستبعاد الحالات المرضية الأخرى. والتحليل الجيني توفر إمكانية التشخيص الدقيق في الحالات التي يتم فيها تحديد الطفرات. هذا وسوف توفر في نهاية المطاف إمكانية تشخيص سابق للأعراض أو حتى قبل الولادة في الأسر الذين يرغبون في الخضوع لهذا الاختبار. ومع ذلك، حتى يتم فهم مجموعة تغيري الكامل لهذه الجينات، والجدوى التقنية لإقامة مثل هذه التحليلات لا يزال غير واضح. هذه هي الجينات multiexon مع مختلف التحولات، وبالتالي فإن تحديد طفرة قد لا تكون واضحة بشكل خاص. إمكانية التشخيص الدقيق بالرغم من ذلك تبشر مجالا جديدا للإدارة في HSP. في السنوات المقبلة يمكن أن يتوقع المزيد من التقدم السريع، سواء في تحديد جينات جديدة HSP ذات الصلة وفي بيولوجيا الخلايا الكامنة وراء انحطاط نظام المحرك.
« آخــر المشـاركــات »
11-22-2015, 07:52 PM
Spastin، البروتين تحور في مرض وراثي جسمي الشلل النصفي التشنجي وراثي، وتشارك في ديناميات أنيبيب
العرض المتطور
