عرض مشاركة واحدة
  #27  
قديم 11-23-2015, 10:12 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي السرطان والتشوهات الكلوي في أقارب المرضى الذين يعانون من متلازمة بارديه-بيدل

 

http://ndt.oxfordjournals.org/content/15/12/1977.full




الخلفية. متلازمة بارديه-بيدل (BBS) هو اضطراب وراثي جسمي مقهور مع خمسة مواضع التعرف عليهم حتى الآن. الطيف من الأمراض تشمل تشوهات متنوعة في الكلى والمسالك البولية السفلي. الإصابة BBS حوالي 1/100 000 مع تردد متغايرة المتوقعة لل1/160، وقد اقترح أن الزيجوت هي في زيادة خطر الإصابة بالسمنة وارتفاع ضغط الدم.
طرق. وصفنا المرض الكلوي في أقارب من 109 مريض في المملكة المتحدة BBS. باستخدام PCR مع الواسمات الوراثية الفلورسنت نحن تضخيم DNA المستمدة من أورام الكلى من الآباء المتضررين لتحديد ما إذا كان هناك فقدان تغاير في أي من أربعة مواضع BBS واثنين من مواضع الجينات الأخرى المرتبطة خلية واضحة سرطان الخلايا الكلوية (CC-RCC).
النتائج. تم تشخيص CC-RCC في ثلاث من 180 الآباء BBS، وكان هناك فقدان تغاير في BBS1 (11q13) في أنسجة الورم واحد من هذه المواضيع. وبالإضافة إلى ذلك، كان هناك تم تحديد وجود نسبة عالية من عدم تخلق الكلوي في الأشقاء المرضى BBS وعائلتين BBS مع الإرث المهيمن على ما يبدو من تشوهات الكلى. في عائلة واحدة كنا قادرين على إثبات أن تشوهات الكلى فصلت مع موضع BBS2 (16q21).
الاستنتاجات. وبما أن جميع الآباء والأمهات وثلثي الأشقاء المرضى BBS يجب أن يكون متخالف للطفرات BBS، ملاحظاتنا قد تورط الجينات BBS في التسبب في كلا سرطان الكلى والتشوهات، سواء اضطرابات في نمو الخلايا السلائف والتمايز. نقترح قد يكون هذه الملاحظات آثار هامة لفحص ناقلات BBS المحتملة لأمراض الكلى، وقد تؤدي إلى فهم أفضل للعوامل المسببة لأمراض الكلى في عموم السكان.
الكلمات الدالة

مقدمة

متلازمة بارديه-بيدل (BBS) (MIM 209900) هو شرط مقهورة مع طائفة واسعة من المظاهر السريرية. المظاهر الأساسية في متماثل الأفراد (المتضررين) تشمل، ضمور قضيب / مخروط، والسمنة، polydactyly، قصور الغدد التناسلية، وصعوبات التعلم وعيوب الكلى [1، 2]. وتشمل الميزات طفيفة داء السكري، تليف كبدي، عجز الكلام، بتشوهات في الأسنان والسلوك المغاير. يتم التشخيص من خلال وجود أربعة معايير رئيسية [3].
وقد وصفت تشوهات الكلى في ما يصل الى 100٪ من المرضى BBS [2]، والفشل الكلوي هو السبب الرئيسي للمرض والوفاة المبكرة في BBS [2]. وقد تم الإبلاغ عن خلل التنسج، التهاب كبيبات الكلى المزمن، ومرض أنبوبي الكيسي، وكأسي وانخفاض تشوهات المسالك البولية، وعيوب أنبوبي التركيز قدرة [4].
BBS هو مرض غير متجانسة وراثيا مع مواضع التي أمكن التعرف عليها حتى الآن على 11q13 (BBS1)، 16q21 (BBS2)، 3p13 (BBS3)، و15q23 (BBS4)، كل منها مرتبط مع النمط الظاهري مماثلة في الدراسات حتى الآن [+5 - +8]. مؤخرا جدا، تم تعيينها موضعا الخامس ل2q31 (BBS5) في عائلة نيوفاوندلاند واحدة [9].
في العديد من الحالات المتنحية، وقد لوحظت مظاهر المرض جزئية في ناقلات متغايرة. ناقلة للترنح توسع الشعريات عرضة لخطر متزايد للإصابة بسرطان الثدي [10]، وحملة راثي متنحي من نوع متلازمة آلبورت قد يكون البيلة الدموية "حميدة" [11]. وقد اقترحت الآثار الناقل في الأسر BBS مع زيادة في حدوث السمنة، وارتفاع ضغط الدم ومرض السكري [12، 13]. أكملنا دراسة سريرية 109 مريض BBS وأقاربهم الذين يعيشون في المملكة المتحدة [14]، ولاحظ ارتفاع معدل انتشار واضح خلية سرطان الكلى الخلية (CC-RCC) وتشوهات الكلى بين الأقارب تتأثر. نحن الآن وصف عدة حالات واثنان من الأنساب من تشوهات الكلى وتقديم نتائج بحث عن فقدان الأليل في BBS المكاني في ثلاث الآباء الناقل تلزم الذي طور CC-RCC. نقترح أن الأفراد متخالف للطفرات BBS معرضون لخطر متزايد من هذه الاضطرابات. ملاحظاتنا آثار لفهم التسبب في اضطرابات النمو الكلى والتمايز، ولها آثار العملية تنطوي على أهمية لفحص أقارب BBS.

المواد والأساليب

المواضيع

وأجريت مقابلات مع أفراد BBS وأقارب من الدرجة الأولى من خلال الاستبيان من خلال قاعدة بيانات غي مستشفى بارديه-بيدل وقائمة أعضاء لورانس-مون بارديه-بيدل المجتمع "، وقد ذكرت في مخطوطة منفصلة [14]. وتشكل هذه الدراسة أكبر استطلاع واحد من الذين يعيشون المرضى BBS. تناول الاستبيان معرفة مسبقة من التاريخ الطبي للعائلة كبيرة. وقد سعى الملاحظات الطبية، مع موافقة المرضى، للتحقق من التشخيص والعلاج وأمراض الكلى. في حالات التشوهات ذكرت الكلى، والتقارير الإشعاعية والتصوير بالموجات فوق الصوتية وpyelograms تم الحصول عليها عن طريق الوريد. ومع ذلك، تم إجراء أي التصوير بالموجات فوق الصوتية الكلوي المنتظم على أقارب probands BBS. تم إرسال مائة وخمسة وعشرين probands من 105 أسرة الاستبيانات مع رسالة تفسيرية دعوة المشاركة، وعاد منهم 111 الانتهاء. لم المرضى اثنين فقط لا تفي معايير الاشتمال. حيث شوهدت المناسب والمرضى وأقاربهم في العيادة أو في المنزل، أو تم الاتصال به هاتفيا للحصول على مزيد من التفاصيل. أجريت جميع التحاليل النسيجية من قبل الأطباء الكلى.
استخراج الحمض النووي

كنا استراتيجيتين الجزيئية للتحقيق في قبائل وأفراد مختارين. أولا، سعينا دليل على فقدان تغاير في ثلاث عينات الورم في BBS1-4 (مواضع المعروف أن تترافق مع BBS في وقت هذه الدراسة)، وهيبل لينداو فون (VHL) و3p14 المنطقة (المنطقتين المرتبطة العائلية RCC). تم استخراج DNA من كتل جزءا لا يتجزأ من البارافين الثابتة الفورمالين الكلى طبيعية وورم كلوي. بعد الدقيقة تشريح للأقسام 20 ميكرون، وعثر على الحمض النووي من الورم والأنسجة الكلى طبيعية، وذلك باستخدام طريقة استخراج الفينول كلوروفورم. لفترة وجيزة، تم إلغاء مشمع-العينة في الزيلين لمدة 30 دقيقة ثم يغسل ممهى متتابعة في 100، 80، 50٪ من الإيثانول وأخيرا في الماء المقطر. ثم خضع العينة الهضم من خلال إعادة تعليق في تحلل العازلة (150 ملي كلوريد الصوديوم، و 25 ملي EDTA، ودرجة الحموضة 8.0) مع بروتين K (10 ملغ / مل) و 10٪ SDS. وحضنت المزيج على 55 درجة مئوية لمدة 72 ساعة. وقد تحقق تنقية، أولا عن طريق إضافة الفينول، كلوروفورم، isoamylalcohol (25: 24: 1) إلى الأنبوب ثم الطرد المركزي لبيليه. وطاف ثم إزالتها، وأضاف أن حجم مساو من كلوروفورم، isoamylalcohol (24: 1). بعد الطرد المركزي أخرى، يضاف 2.5 مجلدات من الايثانول البارد لتترسب في الحمض النووي. كان هذا ثم غسلها في 70٪ من الإيثانول ومعلق في TE جاهزة للاستخدام في PCR.
ثانيا، سعينا ربط الكلوي تشوه النمط الظاهري إلى BBS مواضع الأربعة التي تم الاعتراف بها في وقت الدراسة. لهذا، تم استخراج DNA من الكريات البيض في الدم الطرفية ومرمزة كما هو موضح سابقا [15].
الاشعال

واستخدمت خريطة Genethon المستمدة تسلسل التمهيدي كما وصفها Beales وآخرون. [15]. وكان الاشعال تصنيعه تجاريا (لايف تكنولوجيز شركة) وكان يسمى التمهيدي واحد من كل زوج في موقف 5 'مع phosphoramidite صبغ (FAM، HEX أو النظم البيولوجية TET التطبيقية). وأخيرا تم تنقيته كل التمهيدي باستخدام HPLC.
البلمرة سلسلة من ردود الفعل والكهربائي للهلام

تم تضخيم كل تسلسل الحمض النووي الهدف من تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) تتضمن الواسمات الوراثية fluorescently المسمى المرافقة مواضع معروفة. تم تضخيمه في حجم رد فعل 10 ميكرولتر تحتوي على 1 ميكرولتر PCR العازلة (× 10) (670 ملي تريس، حمض الهيدروكلوريك درجة الحموضة 8.0، 166 ملي NH: أربعون نانوجرام من الحمض النووي الجيني أو قسامة 1 ميكرولتر من الحمض النووي المستمدة من الورم (20 المخفف 1) 4 SO 4، 67 ملي MgCl 2، 1،7 ملغ / مل BSA)، 5 ملي من كل dNTP (dATP، dCTP، dGTP، dTTP)، 2 بمول من كل التمهيدي فلوري (LTI) و 0.6 U من بوليميريز طق (شركة PROMEGA) . تم تنفيذ PCR في أحد الحرارية cycler على PTC-100 (الوراثية البحوث الأجهزة المحدودة). وكانت ظروف التفاعل النموذجية على النحو التالي، تمسخ الأولي في 94 درجة مئوية لمدة 10 دقيقة ثم 24 دورات من 94 درجة مئوية لمدة 45 ثانية، درجات الحرارة الصلب 54-60 درجة مئوية لمدة 45 ق والإرشاد عند 72 درجة مئوية لمدة 2 دقيقة تليها مباراة نهائية تمديد 72 درجة مئوية لمدة 10 دقيقة. تم تحسين عدد دورة لكل عينة DNA المشتقة من الأنسجة لتوليد قمم المنتجات المماثلة في تقرير من فقدان الأليل.
بولي أكريلاميد الكهربائي للهلام

وقد تم جمع عينة (1 ميكرولتر) من الناتج PCR مع 2 ميكرولتر من غير المتأينة الفورماميد و 0.5 ميكرولتر من حجم علامة فلوري (GS500-طمرة، النظم البيولوجية التطبيقية). بعد 3 دقائق تمسخ في 94 ° C، تم تحميل العينة على هلام 6٪ بولي أكريلاميد تغيير طبيعة (Sequagel-6، تشخيص الوطني) في 1 × TBE العازلة. تم تشغيل الجل على الآلية DNA الفلورسنت جزء محلل (نموذج 373A، النظم البيولوجية التطبيقية) لمدة 5 ساعات في 35 W و 40 درجة مئوية. تم تعيين الأليلات الأحجام، ومرتفعات النسبية ومجالات القمم باستخدام GENESCAN وGENOTYPER البرمجيات (ABI).
نسب أليل وتحديد LOH

تم تحديد ارتفاع ذروة أعلى أليلين (إذا متخالف) في الاقتران عينات طبيعية والورم. في حالة واحدة (متماثل) الذروة، تم تحديد منطقة لعينات المزدوجة. تم احتساب نسبة الأليلات لكل عينة طبيعية وورم كما وصفها Cawkwell وآخرون. [16]. يتم التعبير عن النتائج في مجموعة 0،00-1،00، حيث نسبة 0.50 أو أقل تشير فقدان أليلية كبيرة. كان PCR المتكررة للمرة الثانية لاستبعاد القطع الأثرية.
الكشف عن الطفرات VHL

وقد سعى سلالة الجرثومية الطفرات الجينية VHL كما هو موضح سابقا [17]. باختصار، تم إجراء التحليل الجنوبي لأول مرة على DNA الدم للكشف عن الجينات الحذف، وأجريت ضفيرة واحدة التشكل تعدد الأشكال (SSCP) تحليل للكشف عن الطفرات داخل الجين. تم تنفيذ التسلسل المباشر في المنطقة الترميز كاملة لتوصيف طفرة في المرضى الذين يعانون من الفرقة التحول SSCP واستبعاد طفرة في تلك مع تحليل SSCP العادي. ويتوقع لهذه التحقيقات إلى تحديد الطفرات في 80٪ على الأقل من سلالة الجرثومية الطفرات VHL الجينات [17].
إحصائيات

حسبت خمسة وتسعين في فترات الثقة في المائة (CI) لالخطر النسبي للوضع CC-RCC. لمقارنة النسب، استخدمنا الاختبار الدقيق ذي الحدين أو χ 2 الاختبار. -values ​​P <اتخذت 0.05 لتكون كبيرة.

النتائج

السرطان

وكان ثلاثة من 180 الآباء، كل القوقازيين، الذين تتراوح أعمارهم بين 37 عاما (الأم 1، الذكور)، 52 سنة (الأم 2، الذكور) وأنثى عمرها 40 عاما (الأم 3) غدية الكلى، مع كل الأنسجة الخلية واضحة. كان الوالد 1 بدون أعراض، وتشخيص عن طريق الفحص بالموجات فوق الصوتية عندما طلب منه المشاركة في برنامج البحوث التي تنطوي على ابنته، الذي لديه BBS والمزمن الفشل الكلوي. كان هذا الأصل أيضا أدلة من تشوه، مع الكلى والحالب الوجهين. سرطان بلده مقطوعة تماما وانه لا يزال خالية من الأمراض بعد 3 سنوات استئصال الكلية (الشكل 1 ⇔). عند التشخيص، كان الوالد 2 أعراض، مع المرض المنتشر، وتوفي بعد فترة وجيزة. تم تشخيص سرطان في الأصل 3 خلال تقييم الإشعاعي للتبرع بالكلى المحتملين لها BBS ابنة، الذي كان الفشل الكلوي في نهاية المرحلة. هذه الأم على قيد الحياة وبصحة جيدة 3 سنوات بعد استئصال الكلية. كانت تعرف أيا من هؤلاء الآباء والأمهات لديهم ما يلي عوامل الخطر المعترف بها لسرطان الكلى على النحو الذي استعرضه VOGELZANG وستادلر [18]: غسيل الكلى المزمن، والسمنة، التدخين، ارتفاع ضغط الدم الشرياني، الاستروجين، والتعرض المهني للمعادن الثقيلة والمنتجات النفطية.
كانت نسبة الآباء الذين لديهم أورام الكلى 1.67٪ (3/180). خطر السكان عموما من CC-RCC يرتفع بشكل حاد بعد 55 سنة [19]، في حين أن خطر التراكمي لتطوير CC-RCC تحت 55 سنة من العمر في عموم السكان 1 في 1041 [19]. هؤلاء الآباء الثلاثة، الذين كانوا صغار السن نسبيا في وقت التشخيص من CC-RCC، لذلك، لديهم خطر متزايد من CC-RCC (P = 0.0007، ثنائية nomial الاختبار المحدد (على الوجهين)). استقراء من هذا، فإن خطر التراكمي النسبي للآباء الأطفال BBS تطوير CC-RCC تحت 55 سنة هو 17 مرات (95٪ CI = 3،6 حتي 49،9) أن من عامة السكان.
ومن المهم تحديد ما إذا كان أي من هؤلاء الآباء والأمهات كانوا يحملون طفرة سلالة الجرثومية في جين VHL، والتي قد تساهم في تطوير CC-RCC. تم العثور على احد الوالدين (الأم 2) أن يكون طفرة مغلطة متخالف في جين VHL (C470G، Pro86Arg) على الرغم من أنه لم يكن هناك أي التاريخ الطبي أو العائلة سابقة تشير إلى مثل هذا التشخيص، وكما هو معروف في هذه الحالة. ولكن، حتى إذا تمت إزالة هذه الأم من التحليل، لا تزال هناك زيادة كبيرة في مخاطر CC-RCC. وعند مقارنة هذه النسبة من 1.11٪ (2/180) مع RCC مع خطر التراكمي العام للسكان تطوير RCC تحت 55 سنة (1/1041)، ويصبح الخطر النسبي 11 أضعاف (P = 0.017، اختبار دقيق ذي الحدين (اثنين -sided)).
باستخدام PCR (كرر مرة واحدة)، ونحن تضخيم DNA الورم مع الواسمات الوراثية من BBS1-4 ومن 3P. وكانت خسارة كبيرة أليلية الحالية في اثنين من الآباء BBS (2 و 3) مع CC-RCC (الشكل 2 ⇔). أظهر الأم 2 LOH في D11S480 (BBS1) مع نسبة أليلية من 0.33 وعلى D3S1300 (3p14) مع نسبة 0.50. تم العثور على الوالد 3 أن يكون LOH كبير في D3S1263 (VHL) مع نسبة 0.27 (ولكن لا تحور سلالة الجرثومية من VHL وجدت). لم يتم العثور على الوالدين 1 أن يكون LOH كبير في BBS1-4 ومواضع VHL. وبالإضافة إلى ذلك، كما نقوم بكتابته الآباء 2 و 3 باستخدام 38 STRPs عشوائي متباعدة بشكل متساو عبر الجينوم (في المتوسط ​​واحد لكل ذراع الكروموسوم) (الجدول 1 ⇔) وموثقة لا LOH كبير.

تين. 1.
(A) الموجات فوق الصوتية فحص ابنته مع BBS والفشل الكلوي في نهاية المرحلة تظهر صغيرة والكلى التنسج. (B) الموجات فوق الصوتية والد المريض BBS (A) يصور الورم الكيسي الكلوي. (C، D) هي أقسام ملطخة haematoxylin وحمض الدوري شيف من استئصال الكلية في الكلى هو مبين في (B). (C، D) منخفضة على التوالي (× 20) وارتفاع (× 63) صور قوة طبيعية أنسجة الكلى بالقرب من الورم تصور الكبيبات والأنابيب القريبة. (E، F) صور منخفضة وعالية الطاقة من ورم مجاور تظهر الأنابيب واصطف مع الخلايا مع السيتوبلازم واضح: ينظر إلى أي الكبيبات العادية أو الأنابيب القريبة.


تين. 2.
تم العثور على خسائر كبيرة في تغاير في D11S480 BBS1 علامة (11q13) في الأصل 2، في D3S1300 (3p14) في الأصل (2) وD3S1263 (VHL المنطقة 3p25) في الأصل 3. تم الكشف لا LOH في أي مكان في الأم 1.


الجدول 1.
الواسمات الوراثية المستخدمة في الدراسة
التشوهات

من 109 المواضيع BBS، وكان خمسة من 123 الأشقاء غير المصابين (4.1٪) واحد أو أكثر التشوهات الخلقية الكلى. وكان اثنان (1.6٪) عدم تخلق الكلوي من جانب واحد، منهم واحد لديه تشوه معقد المسالك البولية الانفرادي تتألف من الازدواجية وureterocoele (الجدول 2 ⇔). وفقا لKiprov وآخرون. في مسح 9200 التشريح وقوع عدم تخلق الكلوي من جانب واحد في عموم السكان حوالي واحد في 1000 [20]. لذلك، وقوع غياب من جانب واحد تعمل أنسجة الكلى في 2/123 الأشقاء BBS يمثل زيادة بنسبة 20 أضعاف (P = 0.007). وبالإضافة إلى ذلك، كان ثلاثة (2.4٪) جزر مثاني حالبي وثلاثة (2.4٪) لديهم ازدواجية في الحالب والحوض. ومع ذلك، قد تكون هذه الحوادث تقع في تلك المعترف بها لعامة الناس [21، 22]. وبالإضافة إلى ذلك، فإنه من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن هذه الأشقاء الخمسة، وكان جد واحد لاتكون الكلوي من جانب واحد، مع الكلى الانفرادي في الفشل الكلوي في نهاية المرحلة، وكان آخر الأصل (الأم 1 أعلاه) على الجهاز الكلوي مزدوج. وكانت هذه التقارير من تشوه الكلوي كل العرضية، وكان قد تم فحص لا الوالدين ولا الأشقاء بهدف مراقبة تشوهات الكلى. وبالإضافة إلى ذلك، سجلنا تاريخ بارز من تشوهات الكلى في اثنين من القبائل، الآن وصفا تفصيليا.

الجدول 2.
مجموعة من التشوهات الكلى ذكرت في 123 الأشقاء المرضى BBS
الأسرة A

والمستلفت تتميز في البداية من قبل رونج وآخرون. [23]، كان صبيا BBS البالغ من العمر 4-الذين لقوا حتفهم من الفشل الكلوي الثانوي إلى خلل التنسج الكلوي. توفي والده (الأم 2) من CC-RCC، ولكن لم يكن معروفا لديهم أي تشوه الكلوي وليس هناك تاريخ تشوه الكلوي في أسرته. والدة المستلفت هي صحية، ولكن لديها تاريخ عائلي قوي من تشوهات الكلى، والتي يبدو أنها ورثت بطريقة جسمية مهيمنة مع التعبير متغير (الشكل 3 ⇔). وتشمل هذه التشوهات مجموعات من عدم التخلق الكلوي وخلل التنسج الكلوي المقابل أو الازدواجية الجهاز الكلوي. الأم نفسها لديها بنية طبيعية الكلى وظيفة (المقررة من قبل الفحص بالموجات فوق الصوتية والكرياتينين البلازما). ومن المؤسف أن عينات من الحمض النووي أو المواد بعد الوفاة لم تكن متاحة من أي عضو من أعضاء الأم المشابهة كما فرضيتنا يمكن أن تدعم مزيدا من تبادل واحدة أو أكثر BBS الأليلات بين الأم وأقاربها مع تشوهات الكلى.

تين. 3.
الأسرة A. يوضح هذه النسب والميراث المهيمن اثنين من تشوهات الكلى. الازدواجية في الكلى والكلى المسالك وطرف واحد / لاتكون الكلوي الثنائي في عائلة الأم والمستلفت ل. لم يكن هناك تاريخ عائلي من تشوهات الكلى على الجانب الأبوي. ومع ذلك، فقد تم العثور على والد المستلفت لتحمل طفرة VHL سلالة الجرثومية.
الأسرة B

هذه العائلة (الشكل 4 ⇔) يتألف التوائم ثنائي الزيجوت مع BBS. اشتكى شقيقة يتأثر بهم من آلام الخاصرة اليسرى عندما كان مراهقا، ووجد أن ارتفاع ضغط الدم. على التحقيق، تم العثور على الكلى خلل التنسج صغير اليسار وفيما بعد إزالتها، وارتفاع ضغط الدم لها حل. وقالت انها أيضا جزر مثاني حالبي الى بلدها الكلية اليمنى، مع التهاب الحويضة والكلية المتكررة. ابنها الأصغر (الآن 2 سنة من العمر) كان التضيق الأبهري حرجة وتتطلب بضع الصمام في يوم 5. Antenatally، لوحظ ان لديه خلل التنسج multicystic يقم الكلى، والتي كانت غير وظيفية (أكد بعد الولادة عن طريق النظائر المشعة المسح الضوئي) وصورة المثانة micturating كشف الجزر المثاني الحالبي، في نظام المقابل. بعد ستة أشهر، قد الكلى multicystic ملتف حيث تم الإبلاغ عنها في غيرهم من الأفراد [24]. ووجد تحليل النمط الفرداني هذه الأسرة أن تكون متسقة مع الربط BBS2 (16q21)، الذي يحظى بدعم من جراء الاستبعاد من ثلاثة مواضع أخرى [15]. لتحديد حالة الناقل للأخت غير متأثر، والتنميط الجيني أيضا هي وعائلتها (الشكل 4 ⇔). انها، ابنها وابنة أخرى قد ورثت الجزء الكروموسوم نفسه، وهو من أصل الكبرى، الأب، كما أن تتقاسمها التوائم المتضررة. ويبدو أنها تحمل كل المنطقة التي تحتوي على الجين BBS2. ومع ذلك، فإن ابنة لديها بنية الكلى العادي على تصوير الحويضة الوريدي.

القسم السابق القسم التالي

تين. 4.
الأسرة B. هذه النسب مع اثنين من التوائم غير المتطابقة المتضررة (4.1 و 4.2) يتسق مع الربط BBS2 على 16q21 (استبعاد من BBS1، 2، 3 و 4). والنمط الفرداني في 4.1 يظهر الحدث إعادة التركيب بين D16S3034 وD16S408. يظهر مزيد من التحليل أختهم تتأثر (4.3) واثنين من أطفالها (4.7، 4.8) يحملون BBS2 الجينات المحتملة (بعد أن ورثت المرض grandpaternal يحمل كروموسوم). 4.7 لديها هيكل الكلى الطبيعية.

نقاش

خلية واضحة سرطان الخلايا الكلوية

حساب سرطان الكلى لمدة 2٪ من جميع حالات السرطان وعن 80-85٪ من الأورام الخبيثة الكلى [25]. وتشمل عوامل الخطر المعروفة لCC-RCC غسيل الكلى المزمن، والسمنة، التدخين، ارتفاع ضغط الدم الشرياني، الاستروجين، والتعرض المهني للمعادن الثقيلة والمنتجات النفطية [18]. يتم التعرف على العوامل الوراثية بشكل متزايد على أنها حاسمة في التسبب في العديد من الأورام، وخطر الإصابة CC-RCC يزيد على متوسط ​​1.6 أضعاف حيث هناك المتضررة من الدرجة الأولى النسبية [18].
الشكل الأكثر شيوعا من العائلي RCC خلية واضح هو مرض VHL، ولكن تم التعرف على عدم VHL المتغير خلية واضحة أيضا [26]. وقد أظهرت الدراسات التي أجريت مؤخرا من تسع قبائل مع خلية واضحة غير VHL-الأسرية مجلس قيادة الثورة (HCRC) أن معظم المرضى تطوير RCC <50 سنة من العمر (EM، الملاحظات غير منشورة). الأساس الجزيئي للHCRC غير معروف ولكن هذا المرض لا أليلية مع مرض VHL أو العائلي حليمي سرطان الخلايا الكلوية [26؛ EM، الملاحظات غير منشورة] وأنه من الممكن أن BBS مواضع قد تكون متورطة في HCRC أو تمثل منخفضة انتفاذ خلية واضحة RCC قابلية أليل.
فيما يتعلق بالملاحظات رواية المحرز في هذه الدراسة، وهناك سؤالين رئيسيين للنظر فيها. أولا، هو وقوع غدية الكلى أعلى مما هو متوقع عن طريق الصدفة؟ ملاحظتنا من ثلاث حالات CC-RCC في كان 180 الآباء ذات دلالة إحصائية (P = 0.0007) مقارنة مع، التراكمي الخطر السكاني العام المرتبط بالعمر. حتى إذا أردنا إزالة الوالدين 2 على أساس أن الاستعداد له لمجلس قيادة الثورة وكان من المقرر بالكامل لنقل طفرة VHL وأنه لا يوجد أي مساهمة BBS، تبقى الملاحظات ذات دلالة إحصائية. وعلاوة على ذلك، فإن سن مبكرة نسبيا من التنمية من CC-RCC في هؤلاء الآباء والأمهات (37 و 40 و 52 عاما) لافت للنظر (CC-RCC تسود عادة في عقود 7-8TH الحياة [25])، ويشير إلى وجود المسببات المرضية الوراثية. حيث وصل سعر الناقل للBBS في المملكة المتحدة ما يقرب من 1 في 160، فإننا نتوقع أن يكون هناك نحو 350 000 ناقلات الجينات BBS (سكان المملكة المتحدة ~56 مليون دولار). وبناء على هذه الأرقام، 1 في 90 من شركات الطيران قد تكون في خطر لتطوير CC-RCC (3889 في المجموع). نسبة المبكر بداية RCC الذي يمكن أن يعزى إلى الزيجوت BBS قد يكون مرتفعا كما 6،9٪.
ثانيا، هناك أدلة الجزيئي لتوريط BBS مواضع في التسبب في هذه السرطانات؟ منذ BBS هو متلازمة المتنحية، كل من الوالدين هو متخالف لطفرة BBS. العديد من الاضطرابات الوقاية من الاصابة بالسرطان ناتجة عن ورم القامع تعطيل الجينات وفقدان البرية من نوع أليل (الكشف عن طريق تحليل LOH) غير متكررة في الورم. سيكون لدينا دليل على LOH كبير في موضع BBS في سرطان الكلى من الأم 2 تدعم الفرضية القائلة بأن الأليلات BBS متورطة في التسبب في RCC خلية واضح. على الرغم من أن الأم 2 زيارتها طفرة VHL سلالة الجرثومية، وLOH في BBS1 هو موح من تأثير المعدلة. واعتبر LOH أيضا في الأنسجة السرطانية الأم 2 لفي 3p14 (D3S1300)، وهي منطقة تورط سابقا في CC-RCC التنمية ولكن ليس على 3p25 (D3S1263 بالقرب من VHL). خرائط BBS3 إلى 3p13. ترتبط طفرات في جين سلالة الجرثومية VHL مع ارتفاع مخاطر من المبكر بداية وعديد المراكز CC-RCC وجسدية الطفرات الجينية VHL أو مثيلة وجدت في ما يصل إلى 70٪ من خطوط الخلايا CC-RCC والأورام الأولية [27]. ومع ذلك، VHL تثبيط الجين غير كاف لبدء CC-RCC وLOH في 3p12-P21 غير متكررة في CC-RCC مع وبدون تعطيل VHL الجينات [27]. الفاصل الزمني 3p12-P21 يحتوي على العديد من المناطق المرشحة CC-RCC TSG: 3p12 و3p21.3 الذي يتم حذف homozygously في خطوط خلايا الثدي وسرطان الرئة و3p14 الذي يحتوي على موقع FRA3B الهش [28] وهذا الجين FHIT [29]. ومن المثير للاهتمام أن D3S1300 (3p14) حذفت في الورم الأم 2، ولكن من غير الممكن معرفة مدى أهمية هذا التطور CC-RCC في هذه الحالة. وبالإضافة إلى ذلك، كان هناك ربما LOH في BBS4 في نفس الورم، إلا أن نسبة أليلية من 0.65 لن تبلغوا المستوى التقليدي للأهمية. على الرغم من أن المناطق ما يصاحب ذلك من LOH تم وصفها بشكل جيد في العديد من الأورام [30، 31]، وأهمية، والتفاعل بين، ومواضع مختلفة غير معروفة.
نستنتج أن LOH في BBS مواضع في CC-RCC في الزيجوت BBS من غير المرجح أن نشأت عن طريق الصدفة، والتحليل على نطاق كروموسوم عشوائي لم تكشف LOH على نطاق واسع (الجدول 1 ⇔). إذا ظيفة الجينات BBS كما ورم المكثفات، ثم يجب أن يكون أصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل BBS في خطر متزايد من CC-RCC. لقد واجهنا حالة واحدة فقط من CC-RCC في المريض BBS (PLB، والمراقبة الشخصية) وذكرت حالة واحدة فقط في الأدب [32].
الفرضية البديلة قد يكون أن هناك تفاعلات روكبي بين BBS المكاني (والجينات التنموية الكلى ربما غيرها) بحيث فقدان أليل الطبيعي في مكان واحد أو أكثر يزيد من خطر CC-RCC. إذا كان الأمر كذلك، ثم الخطر النسبي لتطوير CC-RCC في كل الزيجوت وأصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل سيتوقف على وتيرة فقدان أليلية في موضع الثاني (interactor ل). النتيجة طفرة مغلطة VHL في الأصل 2، وكذلك LOH في علامة -associated VHL في الأصل 3 يتسق تماما مع هذه الفرضية. الآن أن الجينات BBS الخامس (2q31) تم تعيين [9]، سيكون من المثير للاهتمام أيضا لدراسة هذا الموضع في هذه الأورام.
تشوهات الكلى

مصطلح "تشوه الكلى" يصف الشذوذ المختلفة [33]. في عدم تخلق الكلوي الكلى غائب. وتشير "الكلى خلل التنسج" إلى أجهزة سيئة متباينة، والتي تحتوي على كثير من الأحيان الخراجات ('الكلى خلل التنسج multicystic'). وتشمل التشوهات التي تؤثر على المسالك البولية السفلي الازدواجية، جزر مثاني حالبي وureterocoele. كما تجدر الإشارة إلى أن الكلى خلل التنسج multicystic يمكن مطوي قبل أو بعد الولادة [24]، مدفوعا الخلايا الزائدة [33]، لإعطاء مظهر "عدم تخلق". قد تكون موروثة تشوهات الكلى الإنسان، إما في عزلة أو كجزء من متلازمات (على سبيل المثال عدم تخلق الكلوي وحاسة الشم لمبة تشوه في متلازمة كالمان [33]، وجزر مثاني حالبي مع ثلامات العصب البصري في هذه المتلازمة الكلوية-ثلامة [33]). الجينات المشفرة بواسطة BBS مواضع ربما يؤثر على نمو الخلايا السلائف والتمايز في الكلى الجنينية. لكن، وكما أمراض الكلى في المرضى الذين يعانون BBS يتراوح بين، وحتى داخل القبائل، جينات أخرى أو العوامل البيئية يجب أن تشارك في تحديد النمط الظاهري النهائي.
حالات التشوهات الكلى في عموم السكان هي عدم تخلق الكلوي من جانب واحد، 1/1000. من جانب واحد الكلى خلل التنسج multicystic، 1/5000. عدم تخلق الثنائية و / أو النمو الشاذ، 1 / ​​5000-10 000؛ جزر مثاني حالبي، 1/100. الحالب مزدوج من جانب واحد، 1/20 [20 - +22، 36]. لذلك، وقوع غياب من جانب واحد من نسيج الكلى تعمل في اثنين من الأشقاء 123 BBS يمثل زيادة بنسبة 20 أضعاف كبيرة. كما لا الفحص بالأشعة أو الموجات فوق الصوتية الرسمي للأقارب في هذه الدراسة وقعت، ومن المرجح أن تكون تحت تقدير هذه المخاطر. شاشة الموجات فوق الصوتية المنهجية لهؤلاء الأقارب هو مخطط لها ويمكن أن تكشف عن وجود نسبة أعلى بكثير من تشوهات الكلى. العثور ارتداد مثاني حالبي في 3/123 الأشقاء BBS المثير للاهتمام، ولكن ارتفاع نسبة هذا الاضطراب في عموم السكان يحول دون أي استنتاجات قاطعة فيما يتعلق BBS.
لدينا وصف عائلتين مع تشوهات الكلى على ما يبدو يورث هو فضول. في الأسرة A (الشكل 3 ⇔)، توفي والد المستلفت من CC-RCC لكن كان له تاريخ عائلي عادي خلاف ذلك، في حين أن والدته لا يوجد لديه تشوه الكلى نفسها، لكن لديه تاريخ عائلي قوي من تشوه الكلوي. الأم قد تمثل عدم انتفاذ-لاتكون الكلوي / عسر تصنع الجينات [35، 36]. عائلة B (الشكل 4 ⇔) يدل بوضوح على أن شريحة الكروموسومات من أصل الكبرى، الأب، التي تحتوي على BBS2 على 16q كان، شارك في رثته التوائم ثنائي الزيجوت المتضررة، أختهم تتأثر (مع ارتداد مثاني حالبي وخلل التنسج الكلوي)، ابنها الأصغر مع ملتف multicystic الكلى خلل التنسج وجزر مثاني حالبي، وابنتها التي تبدو طبيعيه الكلى. مرة أخرى، انتفاذ غير مكتملة قد تفسر السبب في أن ابنة لديها بنية الكلى العادي. ومع ذلك، فإن نمط الميراث أدلة دامغة لتشغيل الجينات التنموي الكلوي شيوعا في هذه العائلة. الاخوة التوأم في هذه العائلة لها نموذجي التركيبية الكلى (أي تفصص الجنين والخراجات كأسي) ولكن وظيفة الكلى طبيعية. فشلت دراسات الربط السابقة لتمييز أي اختلافات في أمراض الكلى في المرضى المتضررين من موضع [15، 37، 38].
الآثار المترتبة على الفحص الصحي

ويبدو أن ناقلات متخالف الجينات BBS لتكون في خطر متزايد من CC-RCC والمسالك البولية والتشوهات. إذا يمكن تأكيد هذه النتائج في مزيد من الأسر BBS، نقترح أن جميع الأقارب من الدرجة الأولى من حالات BBS ينبغي فرزها مع التصوير بالموجات فوق الصوتية للغامض تشوهات الجهاز الكلوي، لأن هذه قد تترافق مع ارتفاع ضغط الدم أو الفشل الكلوي. وعلاوة على ذلك، فإن سرطان الكلى يجب أن تكون مستبعدة في جميع الآباء والأمهات المرضى BBS، لأن الاكتشاف المبكر والعلاج قد تؤدي إلى تحسين أحوال الطقس.

ملاحظة المضافة في الدليل

منذ قبول هذه الورقة، ونحن قد ذكرت رسم الخرائط لمكان جديد BBS (BBS6) والتعرف على الجينات وما شابه ذلك. تم العثور على طفرات حادة في MKKS (McKusick-كوفمان متلازمة) الجين على 20p12 في 40٪ من الأسر نيوفاوندلاند BBS. الآلية المقترحة من التعطيل من قبل الجمعية مثل chaperonin المشفرة تشير إلى أن misfolding من البروتينات الوليدة حاول التعمق في الكلى، وشبكية العين والأطراف برعم والدماغ تنمية يحدث [39].

شكر وتقدير

ونود أن نشكر الدكتور كاثرين لويس، والدكتور شيلا فيشر للحصول على الدعم الإحصائي، وملكة جمال آه مون كوان لحساب المعدل التراكمي للسرطان الكلى تصل إلى 54 عاما، والدكتور ستيوارت بلاكي لتوفير عينات المرضية، والدكتور روز دي بروين، للحصول على المشورة الإشعاعية و السيدة جنيفر اليسون للمساعدة في جمع العينات. وأيد PLB من قبل زمالة من مجلس الأبحاث الطبية وحاليا، ويلكوم ترست. مشروع بحث عمل جرانت (S / P / 8178) تدعم ASW. ونحن ممتنون للجمعية لورانس-مون بارديه-بيدل متلازمة لما قدموه من مساعدة والتشجيع وللمرضى وأقاربهم الذين شاركوا في هذه الدراسة.

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس