عرض مشاركة واحدة
  #44  
قديم 11-19-2015, 12:47 AM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي مستقبلات الدوبامين d4 وضروري لفرط النشاط وتثبيط السلوك ضعف في نموذج الفأر من نقص الانتباه / فرط النشاط

 

http://www.nature.com/mp/journal/v9/.../4001474a.html




الطب النفسي الجزيئي (2004) 718-726. دوى: 10.1038 / sj.mp.4001474 نشرت على الانترنت 30 ديسمبر 2003
مستقبلات الدوبامين D4 وضروري لفرط النشاط وتثبيط السلوك ضعف في نموذج الفأر من نقص الانتباه / فرط النشاط

ME Avale TL Falzone DM غيلمان MJ منخفضة DK Grandy 3 وM روبنشتاين 4
  • 1 معهد التحقيقات أون INGENIERÍA GENETICA ذ Biología الجزيئية (CONICET) والتابعة لقسم Fisiología، Biología الجزيئية ذ متنقل، كلية الحقوق للعلوم Exactas ذ NATURALES، يونيفرسيداد دي بوينس آيرس، في Vuelta دي Obligado، بوينس آيرس، الأرجنتين
  • 2 معهد Vollum وزارة السلوكية العصبية، ولاية أوريغون للصحة والعلوم، OR، بورتلاند
  • 3 قسم علم وظائف الأعضاء وعلم الأدوية، أوريغون للصحة وجامعة العلوم، OR، بورتلاند
  • 4 مركز الدراسات Científicos، فالديفيا، شيلي
المراسلات: M روبنشتاين، INGEBI-CONICET، في Vuelta دي Obligado 2490، 1428، بوينس آيرس، الأرجنتين. البريد الإلكتروني: mrubins@dna.uba.ar
تلقى 15 يوليو 2003. المنقحة 30 سبتمبر 2003. قبلت 28 أكتوبر 2003؛ نشرت على الانترنت 30 ديسمبر 2003.

أعلى الصفحة ملخص

مستقبلات الدوبامين D4 و(D4R) هو جين مرشح لنقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD) على أساس الدراسات الجينية التقارير أن الأشكال معينة موجودة على تردد أعلى في الأطفال المصابين. ومع ذلك، لم يتم اختباره على المشاركة المباشرة للD4R في بداية أو تطور ADHD. هنا، ولدت لنا نموذج الفأر مع القيمة الاسمية عالية لفحص الجينات المرشحة للاضطراب السريرية التي تعطل حديثي الولادة من مسارات الدوبامين المركزية مع 6-hydroxydopamine (6-OHDA). الفئران lesioned عرضت فرط النشاط الذي تضاءل بعد البلوغ، والاستجابات hypolocomotor المتناقضة على المنشطات وميثيل، وسوء تثبيط السلوكية في اختبارات الصراع النهج / تجنب والعجز في أداء المهام باستمرار التنسيق الحركي. لتحديد ما إذا كان D4R يلعب دورا في هذه الظواهر السلوكية، أجرينا آفات 6 OHDA في الفئران حديثي الولادة تفتقر D4Rs (Drd4 - / -). وعلى الرغم من انخفاض محتويات الدوبامين الجسم المخطط والتيروزين هيدروكسيلاز إيجابي الخلايا العصبية الدماغ المتوسط ​​بالقدر نفسه في كل الأنماط الجينية، Drd4 - / - الفئران lesioned مع 6-OHDA لم تتطور فرط النشاط. وبالمثل، حالت دون D4R خصم PNU-101387G فرط النشاط في البرية من نوع الفئران 6-OHDA lesioned. وعلاوة على ذلك، من النوع البري الفئران lesioned مع 6-OHDA أظهرت عدم وجود إعاقة السلوكي عند اختباره في حقل مفتوح أو زائد متاهة مرتفعة، بينما هم Drd4 - أظهرت الأشقاء تجنب الطبيعي للمناطق غير محمية من هذه المتاهات - /. معا، نتائجنا من مزيج من الأساليب الوراثية والدوائية تثبت أن D4R إشارات ضرورية للتعبير عن فرط النشاط الأحداث وتثبيط السلوك ضعف، وميزات ذات الصلة الموجودة في هذا النموذج الماوس مثل ADHD.
الكلمات الدالة:

المنشطات، ميثيل، ADHD، 6-hydroxydopamine، D4R الماوس خروج المغلوب

أعلى الصفحة مقدمة

مستقبلات الدوبامين D4 (D4R) هو مستقبلات جانب G-البروتين أعرب أساسي في قشرة الفص الجبهي 2 في جميع الثدييات درس حتى الآن، بما في ذلك الجرذان والفئران، الرئيسات من غير البشر والبشر. 4 هذه المحافظة النشوء والتطور من الفص الجبهي التعبير القشرية تشير بقوة دورا رئيسيا لD4R في التشكيل الدوبامين (DA) وظائف بوساطة في هذا المجال الدماغ، مثل التصنيف على الانترنت، وتنقية منبهات البيئية وتنظيم الزمنية من السلوكيات الموجهة نحو هدف معين. 5 منذ D4Rs هي مترجمة في كل مثير الخلايا العصبية الهرمية glutamatergic وinterneurons GABAergic المثبطة للقشرة الفص الجبهي، 1 فمن المتصور أن مبالغ فيها أو نقص التحفيز D4R قد يغير من ضبط رائعة من الدوائر القشرية قبل الجبهية. في الآونة الأخيرة، وقد تم D4R المتورطين في نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD)، 7 حالة نفسية العصبية النمائية التي تتميز العجز في تصفية معلومات غير ذات صلة، وسوء تثبيط السلوك والنشاط المفرط. 8 التوأم، وقدر اعتماد والعزل الدراسات التوريث من 50-90٪ لADHD 9 وعدة أدلة تشير إلى أن الجينات المسؤولة عن النقل العصبي DAergic القشري المتوسطي قد يكون مرشحا للاستعداد وراثي لهذا الاضطراب. 10 أولا، وتثبيط السلوك ضعف، وفقدان الاهتمام وصعوبات في التركيز على الأعراض التي تشير إلى خلل في الفص الجبهي القشرية الدوائر تلقي DA تعصيب. 5 الثانية، والدوبامين غير مباشر منبهات الميثيلفينيديت والأمفيتامين تمارس الفوائد العلاجية في مرضى ADHD. 11 ثالثا، أظهرت دراسات التصوير تشريحي عصبي أن مناطق الدماغ الدوبامين الغنية مثل قشرة الفص الجبهي وظهري المخطط هي أصغر في مرضى ADHD. 12 وهناك سمة مميزة التي تشير إلى وجود D4R باسم الجينات المرشحة لADHD هو أنه في العديد من الحالات السيطرة والدراسات جمعية الأسرية، كانت معينة الأليلات D4R متعددة الأشكال الحالية بنسب أعلى لدى الأطفال الذين يعانون من ADHD مما كانت عليه في الأطفال العاديين. 7 A أكثر أكد مؤخرا التحليل التلوي من جميع الدراسات التي نشرت أجريت مع عينات سكانية مختلفة للدلالة إحصائية من هذه الجمعيات، 13 على الرغم من أنه أصبح أيضا واضحا أن تحمل هذه الأليلات ليس من الضروري ولا يكفي لحدوث ADHD. وعلاوة على ذلك، إذا كان D4R متورط مباشرة في ADHD لا يزال يتعين تحديدها.
ونظرا لارتفاع معدل انتشار ADHD في الأطفال في سن المدرسة (3-6٪) 14 وأن معظم هؤلاء المرضى الصغار العلاج المزمن مع psychostimulants، 11 هو من المصالح الأساسية للتحقيق في المساهمات الوراثية والآليات الجزيئية الكامنة وراء التغيرات النمائية العصبية التي تحدث أثناء بدايته والتقدم. منذ مسببات ADHD غير معروف تماما، وقد استخدمت عدد من النماذج الحيوانية خلال العقود القليلة الماضية لدراسة جوانب مختلفة من هذا المرض. 15، 16، 17، 18 من بينها، والفئران lesioned neonatally مع 6-hydroxydopamine (6 -OHDA) وقد سادت لأن تغيير ما بعد الولادة في وقت مبكر من وسط DAergic مسارات يقلد بصمات الرئيسية من الأمراض التي تصيب البشر، بما في ذلك فرط الحركة والاستجابة المتناقضة لpsychostimulants. 15، 16، 19، 20، 21 ومع ذلك، ونظرا للمساهمة وراثية هامة في بداية ADHD، وتوافر نموذج الفأر لاختبار مشاركة طفرات الجينات المستهدفة في تطوير الظواهر المرتبطة ADHD هي ذات قيمة عالية. والهدف من هذه الدراسة هو دراسة فرضية أن D4R تشارك في تطوير السلوكيات الشاذة التي هي أيضا موجودة في ADHD. تحقيقا لهذه الغاية، فإننا تكييفها في الماوس حديثي الولادة 6-OHDA آفة الدماغ نموذج وأثبتت أن يجمل الملامح الرئيسية الحالية في ADHD، بما في ذلك فرط النشاط، والتي يسببها نقص نشاطها منبه نفسي والعجز في تثبيط السلوك. هنا، ونحن التقرير أن هذه الظواهر يتم منع أو تعديلها من قبل الاجتثاث الجيني للجين D4R أو التلاعب الدوائي من هذه المستقبلات النوع الفرعي، مما يدل على التفاعل المباشر بين التحفيز D4R والدمغات سلوكية كبيرة موجودة في هذا النموذج مثل ADHD.

أعلى الصفحة المواد والأساليب

الحيوانات

وكانت جميع الفئران اختبار الأفواج الأخوة الذكور من CF-1 الفئران الأباعد التي تحتفظ بها عبور الأفراد nonrelated. ذكر Drd4 - / - والأشقاء من النوع البري من تم الحصول عليها عن طريق التزاوج Drd4 +/- الآباء backcrossed ل10/06 أجيال CF-1 الفئران. للحصول على تفاصيل بشأن توليد Drd4 - / - الفئران، انظر روبنشتاين وآخرون. 22 تم إيواء الفئران في مجموعات من خمسة في غرفة الحيوان في 20-22 درجة مئوية، تحت 12 ساعة ضوء / دورة الظلام (في الساعة 7: 00 ح)، مع إعلان بالمال وبالشهرة أيضا الحصول على الغذاء والماء. أجريت الإجراءات الحيوانية وفقا لدليل لرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية، الولايات المتحدة الأمريكية خدمة الصحة العامة (الولايات المتحدة الأمريكية).
الآفات حديثي الولادة مع 6-OHDA

كانت ولدت أربعة إلى ستة متزامنة CF-1 إناث الفئران للحصول على عدد كبير من الأفواج. في يوم ما بعد الولادة 2 (P2)، تلقت الجراء الذكور امتصاص بافراز مانع ديسيبرامين هيدروكلوريد (20 ملغ / كغ، SC، سيغما الدريخ، MO، الولايات المتحدة الأمريكية). بعد 30 دقيقة، تم تخدير الجراء عن طريق حرارة الجسم (وضعت على الجليد لمدة 1 دقيقة) ثم تلقى 25 غرام من 6 OHDA هيدروبروميد (سيغما الدريخ، MO، الولايات المتحدة الأمريكية) الذائب في 3 لتر من حامض الاسكوربيك 0.1٪ في واحدة من البطينات الجانبية، في 1.5 لتر / دقيقة. تلقت الفئران السيطرة على السيارة. أجريت الحقن يدويا عن طريق اختراق الجلد والجمجمة مع إبرة 30 G (Carpule، باير، أوساكا، اليابان) بالإضافة إلى 25 ل حقنة هاميلتون. تم تحديد موقع الحقن تجريبيا في 0.6 ملم الوحشي للخياطة السهمي وسطي، 1.5 مم منقاري إلى lambd و 1.1 مم في العمق من الجلد. بعد الحقن، وتحسنت الجراء عند 37 درجة مئوية على وسادة التدفئة حتى الشفاء، ثم عاد عشوائيا في مجموعات من ثمانية إلى أمهاتهم. بعد الفطام (P24) وخلال ال 5 أيام التالية، تم اختبار الفئران عن النشاط العفوي وبعد ذلك تم أكدت الآفات الناجحة التي قام بها HPLC أو هيدروكسيلاز التيروزين (TH) المناعية (انظر أدناه). بعد يوم حقن نموذجي، توفي 10٪ من الفئران lesioned قبل الفطام، بينما 60-75٪ ضعت فرط النشاط مع 80-90٪ استنزاف DA. استبعدت الفئران التي لم تستوفي هذه المعايير مشاركة ليحلل البيانات.
الاختبارات السلوكية

أجريت جميع التجارب بين 13:00 ساعة و18:30 ساعة تحت إضاءة خافتة في غرفة منفصلة السلوكية حيث تم نقل الفئران لا يقل عن 2 أيام مقدما.
حقل مفتوح

استخدمت صناديق النشاط (ميد شركاه المحدودة، وسانت ألبانز، VT، الولايات المتحدة الأمريكية) بالإضافة إلى واجهة الكمبيوتر لتقييم النشاط الأفقي والرأسي ونمطي. وضعت الحيوانات في إحدى خانات الاكريليك أربعة (40 40 تم قياس 40 سم) والأنشطة الأفقية والعمودية تعطل photobeams تحت الحمراء مفصولة 2.5 سم التي تعبر س - ص الطائرة في اثنين -levels ض. وقد تم قياس السلوك النمطي عن التقلبات المتكررة من أشعة تحت الحمراء واحدة. تم تنظيف صناديق بعناية بين الاختبارات للحد من رائحة العظة في الساحة.
بالإضافة إلى متاهة

تم إجراء هذا الاختبار كما هو موضح في مكان آخر. 23 لفترة وجيزة، وضعت كل الماوس في وسط المتاهة التي تواجه واحدة من الأسلحة مغلقة. وسجلت مقالات والوقت الذي يقضيه في بأذرع مفتوحة أو مغلقة لمدة 5 دقائق. وقد أحصى إدخال إلا إذا كانت جميع الكفوف الأربعة داخل الذراع. وسجلت الملاحظات يدويا من قبل محقق أعمى للعلاج أو حالة التركيب الوراثي.
Rotarod

8 أسابيع الفئران القديمة، وضعت بشكل فردي في موقف محايد على rotarod حلقة مفرغة متحرك (أوغو باسيلي، ميلان، IT، الولايات المتحدة الأمريكية). وزادت السرعة إلى 16 الثورات / دقيقة، وأعطيت كل فأر دورة تدريبية مدة 10 دقيقة. بعد كل سقوط، وأعادت الفئران على قضيب. تم اختبار الفئران في وقت لاحق 2 ساعة لمدة 3 دقائق.
ترنح

تم تقييم الحركي اتناسق في جهاز الشبكة اختبار، تتألف من 20 20 الاكريليك مربع 20 سم واضح تحتوي على الكلمة علقت بنيت مع 5 ملم قضبان اسطوانية البلاستيك مفصولة 1 سم. تم احتساب كل زلة القدم بين اثنين من قضبان كخطأ. تم استخدام نسبة من الأخطاء بما يتناسب مع النشاط الحركي كمقياس للترنح. تم حقن الفئران (IP) بمحلول ملحي أو 2 جم / كجم من الإيثانول (20٪ ت / ت) وضعت على الفور الى غرفة شبكة الاختبار لمدة الاختبار 30 دقيقة، مع البيانات التي تم جمعها في فترات 5-مين.
التجارب الدوائية

تم تحديد النشاط الحركي القاعدي لكل الماوس قبل إعطاء الدواء لمدة 30 دقيقة. ثم تلقت الفئران حقنة الملكية الفكرية للاختبار المخدرات أو مركبة ووضعت مرة أخرى في حقل مفتوح. في 5 دقائق بعد الحقن، وتسجيل النشاط الحركي استئناف. وكانت جميع الفئران التي عولجت سابقا المخدرات ساذجة DL كبريتات -amphetamine (سيغما الدريخ، MO، الولايات المتحدة الأمريكية) وميثيل. (ريتالين، نوفارتيس، الأرجنتين) حلت في المياه المالحة (كلوريد الصوديوم 0.9٪)، وPNU-101387G (التي تقدمها فارماسيا وأبجون ، تم حل MI، الولايات المتحدة الأمريكية) في 2-hydroxypropyl- -cyclodextrin 15٪ (سيغما الدريخ، MO، الولايات المتحدة الأمريكية).
فحوصات الكيميائية العصبية

تقرير DA بواسطة HPLC

وقد قتل الفئران عن طريق التفكك عنق الرحم، ومخططية تشريح ووضعها في -80 درجة مئوية حتى الاستخدام. أنجز تقرير HPLC كما هو موضح سابقا. 22 لفترة وجيزة، وكانت عينات متجانسة وdeproteinized في 0.2 M حمض البيركلوريك (1/40 ث / ت). تم حقن Supernatants في العمود مرحلة العكسي (المياه) وكان من المقرر إمكانات الكهربائي في +0.7 V. تم قياس مستويات الذروة التي كتبها البيانات جيت متكامل (أطياف الفيزياء) وكميا على أساس منحنيات القياسية باستخدام DATAFIT.
المناعية TH

أجريت إعداد الأنسجة وكشف TH كما هو موضح سابقا. 24 باختصار، كانت perfused الفئران transcardiacally مع 4٪ لامتصاص العرق. أزيلت العقول، postfixed وcryoprotected. أقسام الدماغ الاكليلية (20 م) تم جمعها باستخدام تجميد انزلاق مشراح (لايكا SM2000R، ألمانيا)، حضنت مع الأرنب بولكلونل مصل لمكافحة TH (Chemicon الدولي، CA، الولايات المتحدة الأمريكية) وضعت مع المعقدة البيروكسيديز مفتش المضادة للأرنب يعقبه أفيدين-البيوتين-الغلوثانيون تعقيدا (مختبرات المتجهات، CA، الولايات المتحدة الأمريكية) وdiaminobenzidine. احصي الخلايا العصبية TH-إيجابية على مستوى المخ الأوسط في لا يقل عن أربعة أقسام في الماوس.
التحليل الاحصائي

وقد تم تحليل البيانات باستخدام STATISTICA-النواة 5.5 (Statsoft، وشركة؛ OK، الولايات المتحدة الأمريكية). تم استخدام اختبار T المفردة اثنين الذيل الطالب عندما تمت مقارنة المجموعتين فقط. وقد استخدم في اتجاه واحد ANOVA تليها توكي HSD اختبار عندما تمت مقارنة أكثر من فريقين وتم جمع البيانات في محاكمة واحدة. تدابير المتكررة استخدمت ANOVAs عندما تم جمع البيانات في تجارب متعددة من جلسة واحدة، يليها اختبار فيشر LSD.

أعلى الصفحة النتائج

تعطل حديثي الولادة من الدوبامين مسار السوداوي المخططي يدفع فرط الحركة ومتناقضة ردا على psychostimulants

عند الفطام العمر (P24)، أظهرت الفئران 6-OHDA المعاملة على hyperlocomotion شقين عفوية عند اختباره في حقل مفتوح (الشكل 1A). وكانت هذه الزيادة في النشاط الأفقي بسبب وجود عدد أكبر من التلقين الحركة ولكن ليس إلى زيادة في سرعة. وزاد النشاط الاستكشافي الرأسي أيضا في الفئران DA المنضب وإن بدرجة أقل (58٪، الشكل 1B)، في حين كان السلوك النوعي والكمي النمطية مماثل بين الفئران التي عولجت neonatally مع سيارة (السيطرة على الفئران) أو 6-OHDA (لا تظهر البيانات ). في 5 أسابيع، وأظهرت الفئران مفرط وسودائي مخططي لا رجعة فيه DA فقدان الخلية تجلى ذلك من 83.0 انخفاض 2.7٪ في TH مناعية في المكتنزة بارس المادة السوداء (A9؛ الشكل 1C). كما تم تخفيض TH مناعية بشكل كبير في المخطط (1D الشكل) في اتفاق مع استنزاف 88٪ من محتويات الجسم المخطط DA يحددها HPLC (الشكل 1E، اليسرى). وكانت الخلايا العصبية DAergic في منطقة السقيفية البطنية (A10) أقل عرضة للسموم تظهر انخفاضا من 34.7 3.3٪ (الشكل 1C). عشرات Hyperlocomotor في 6 OHDA معاملة الفئران استمرت لعدة أسابيع، ولكن تضاءلت خلال فترة البلوغ حتى الوصول إلى المستويات الطبيعية التي كان عليها طوال فترة البلوغ (الشكل 1F)، على الرغم من أن محتويات DA الجسم المخطط ظلت أقل من 15٪ (الشكل 1E، يمين).
الشكل 1.

تعطل حديثي الولادة من الدوبامين مسار السوداوي المخططي. وتم تعزيز الأفقي (أ) والرأسي (ب) النشاط العفوي في الفئران 6-OHDA-حديثي الولادة-lesioned = 11) مقارنة مع الأشقاء سيطرتهم = 12) عند اختباره في المجال مفتوحا عند الفطام العمر (P24). (ج) TH المناعية في شرائح الدماغ الاكليلية من فئران عمرها 5 أسابيع في مستوى المكتنزة بارس المادة السوداء (A9) ومنطقة الجوفية السقيفية (A10) أو المخطط (د). (ه) محتويات العقدة المخططة DA في السيطرة و6-OHDA lesioned الفئران في 5 أسابيع (يسار، والسيطرة، = 6)؛ 6-OHDA، = 8)) أو 12 أسابيع من العمر (اليمين؛ = 5 ) في كلا المجموعتين). (و) النشاط الأفقي للسيطرة والفئران 6-OHDA lesioned-تقييمها على فترات أسبوعية في التصميم الطولي ومقارنات أجريت بين المواضيع ((ن = 6) في جميع الفئات، * P <0.001 **، P <0.01 مقابل السيطرة ؛ ر الطالب اختبار). الحانات تمثل متوسط ​​+ SEM. تمثل أشرطة سوداء السيطرة على الفئران وتمثل أشرطة بيضاء الفئران 6-OHDA المعاملة.
الرقم الكامل وأسطورة (131 K)

الفرق شقين في درجات النشاط الأفقية بين السيطرة والفئران 6-OHDA lesioned قد استمر لمدة 60 دقيقة وحتى بعد حقنة الملكية الفكرية من المياه المالحة (الشكل 2A). ثم اختبرنا مجموعة مختلفة من الفئران مع المنشطات أو ميثيل، وهما psychostimulants التي تزيد من مستويات DA خارج الخلية عن طريق حفز الإفراج DA من المحطات العصبية أو من خلال إعاقة إعادة امتصاص الناقل DA، على التوالي. عندما تعطى للسيطرة على الفئران، هذين العقارين يسببها زيادة كبيرة في النشاط الحركي (2B الشكل وج). على العكس، نفس جرعات من المنشطات (4 ملغ / كغ، والملكية الفكرية) أو ميثيل (10 ملغ / كغ، والملكية الفكرية) التي يسببها تأثير hypolocomotor متناقض عندما تعطى للفئران DA المنضب (2B الشكل وج، على التوالي). لم يلاحظ أي السلوكيات النمطية في التحكم أو الفئران 6-OHDA lesioned-في هذه جرعة من المنشطات وميثيل.
الرقم 2.

استجابة hypolocomotor المتناقضة لpsychostimulants في الفئران DA المنضب. (أ) الفئران DA المنضب = 6) أظهر فرط النشاط من شقين مقارنة للسيطرة على الفئران = 6) في 4 أسابيع (فرق المجموعة، F (1،21) = 27.71، P <0.001، تدابير المتكررة ANOVA )، والتي استمرت بعد الحقن بالمحلول الملحي. (ب) الأمفيتامين (4 ملغ / كغ، والملكية الفكرية) hyperlocomotion يتسبب في السيطرة على الفئران = 6)، ولكن hypolocomotion في 6 OHDA lesioned الفئران = 6) (المنشطات تفاعل مجموعة، F (1،10) = 184.58، P <0.0001، تدابير المتكررة ANOVA. يليه اختبار فيشر LSD، تأثير الأمفيتامين في السيطرة على الفئران P = 0.001؛ في 6 OHDA-lesioned الفئران P <0.001). وقد لوحظ (ج) تأثير مماثل مع إدارة ميثيل (10 ملغ / كغ، والملكية الفكرية) (ميثيل تفاعل مجموعة، F (1،13) = 358.45، P <0.0001، تدابير المتكررة ANOVA. فيشر LSD الاختبار: السيطرة P <0.001 = 8)؛ 6-OHDA P = 0.003، ن = 7)). دوائر تمثل المتوسط SEM.
الرقم الكامل وأسطورة (38 K)

تحفيز D4Rs يلعب دورا حاسما في فرط النشاط

للتحقيق في ما إذا كان D4R متورطا في الظواهر السلوكية والدوائية لوحظ في هذا النموذج الماوس، كنا نعامل P2 Drd4 - / - الفئران الذكور والأشقاء من النوع البري مع 6-OHDA أو مركبة. كان حديثي الولادة العلاج 6-OHDA نفس القدر من الفعالية في Drd4 - / - الفئران كما في البرية من نوع الفئران لتعطيل الخلايا العصبية DA السوداوي المخططي كما يتضح من انخفاض في محتويات DA الجسم المخطط يحدد في 5 أسابيع (السيطرة Drd4 - / -: 55.37 1.50، ن = 6 مقابل 6-OHDA Drd4 - / -: 8.12 1.02 بمول الأنسجة / ملغ، ن = 6؛ 85٪ نضوب). ومن المثير للاهتمام، neonatally DA-المنضب Drd4 - / - لم الفئران لم تتطور hyperlocomotion، ولكن ظهور متطابقة عشرات النشاط الأفقي لتلك التي لوحظت في الفئران السيطرة على كل المورثات (الشكل 3). عندما تعامل مع المنشطات (4 ملغ / كغ، والملكية الفكرية)، والسيطرة Drd4 - / - أظهرت الفئران تأثير hyperlocomotor الكلاسيكية، في حين أن 6-OHDA-lesioned Drd4 - / - انخفضت الفئران الحركي عشرات نشاطهم بنسبة 50٪ (الشكل 3B) كما كان لوحظ في الأشقاء من النوع البري من (الشكل 3A). وكانت مجموعة مراقبة من Drd4 - / - أظهرت الفئران لا فرق في النشاط الحركي بعد تلقي الملكية الفكرية المالحة (لا تظهر البيانات)، على غرار ما شاهدناه مع البرية من نوع الفئران (الشكل 2A).
الرقم 3.

تحفيز D4Rs يلعب دورا حاسما في فرط النشاط. (أ، ب) من النوع البري وDrd4 - / - تم اختبار الفئران، 4 أسابيع من العمر، وتعامل مع سيارة (السيطرة) أو 6-OHDA للنشاط الحركي العفوي خلال 30 دقيقة ثم حقن المنشطات (4 ملغ / كغ، والملكية الفكرية ). 6-OHDA-lesioned Drd4 - / - لم الفئران لا يتم عرض hyperlocomotion مميزة لوحظ في الأشقاء lesioned البرية من نوع (الوراثي التفاعل الآفة، F (1،35) = 32.02، P <0.0001، تدابير ANOVA المتكررة). المنشطات تعزيز الحركة في السيطرة على الفئران كل من المورثات (فيشر LSD الاختبار، لالنوع البري: P = 0.008 = 10)؛ Drd4 - / -: P = 0.0018 = 10)) وانخفاض النشاط في 6 OHDA lesioned- الفئران كل من المورثات (فيشر اختبار LSD لنوع البرية: P = 0.024 = 8)؛ Drd4 - / -: P = 0.014 = 11)). تظهر الأشكال إجمالي النشاط الأفقي خلال 30 دقيقة الأولى. (ج، د) كانت تدار خصم D4R PNU-101387G (10 ملغ / كغ، والملكية الفكرية) أو مركبة للسيطرة البرية من نوع (ج) و 6-OHDA -lesioned (د) الفئران بعد 30 دقيقة من النشاط الحركي العفوي. انخفاض PNU-101387G النشاط الحركي في كلا المجموعتين (تأثير المخدرات في السيطرة على الفئران: F (1،10) = 5.53، P <0.04 = 7)؛ في 6 OHDA: F (1،9) = 10.04، P < 0،001 = 6)، والتدابير المتكررة ANOVA)]. لم PNU-101387G المعالجة لن يؤثر على استجابة لالمنشطات في أي من المجموعتين. رموز تمثل المتوسط SEM.
الرقم الكامل وأسطورة (63 K)

لمزيد من الدراسة على أهمية التحفيز D4R في فرط الحركة والاستجابة المتناقضة لpsychostimulants لوحظ في هذا النموذج الماوس، كنا نعامل والفئران البرية من نوع 6-OHDA lesioned-مع خصم D4R PNU-101387G. 25 ألف جرعة العمل من 10 مغ / كغ، وقد تم اختيار الملكية الفكرية بعد أن أظهرت دراسات تجريبية أي آثار ما بين 1 و 5 ملغ / كغ وعدم الانتقائية أكثر من 10 ملغ / كغ لما لها من آثار hypolocomotor ملحوظة في Drd4 - / - فئرانا معدلة وراثيا. خفضت السيطرة على الفئران عفوية عشرات النشاط الحركي من قبل 50٪ بعد تلقي PNU-101387G (10 ملغ / كغ، والملكية الفكرية)، ولكن لا يزال عرض الناجم عن المنشطات hyperlocomotion (الشكل 3C). وهذا يختلف عن ما لاحظناه باستخدام اانتقائي D2 مثل هالوبيريدول خصم أن يتسبب بطء الحركة، وأيضا منع الناجمة عن المنشطات وفرط النشاط (لا تظهر البيانات). في الفئران DA المنضب، وعادت فرط النشاط التي كتبها PNU-101387G لالحركي عشرات مماثلة لتلك التي لوحظت في السيطرة على الفئران تلقي سيارة (الشكل 3D). لم المنشطات لا تنتج مزيدا من التخفيض في درجات النشاط الحركي في 6 OHDA- والفئران PNU-101387G المعاملة وربما يرجع ذلك إلى تأثير الكلمة (الشكل 3D).
تثبيط السلوك ضعف في الفئران DA المنضب يعتمد على التحفيز D4R

تحليل الطبوغرافية النشاط الماوس عبر X - كشف محاور ص الحقل المفتوح أنه في حين تجنبت السيطرة على الفئران عبور المنطقة الوسطى (28٪ من المسافة الإجمالية سافر) وبدلا من ذلك فضلت محيط، وعلى وجه الخصوص، زوايا؛ أنفقت 6-OHDA lesioned الفئران 47٪ من المسافة المقطوعة في المنطقة الوسطى (الشكل 4A وب). في المقابل، تحليل نمط النشاط في Drd4 - / - كشفت الفئران أن كلا من السيطرة و6-OHDA lesioned الفئران الطافرة تجنب زيارة المنطقة الوسطى من حقل مفتوح (الشكل 4A وب). معا، وأشارت هذه النتائج الفقراء تثبيط السلوك من الفئران البرية من نوع 6-OHDA lesioned للدخول إلى جزء أقل من المحمية بيئة جديدة. السلوك العادي لوحظت في الفئران DA المنضب تفتقر D4Rs أشار لنا أن ضعف السلوك الذي أبداه 6-OHDA lesioned الفئران من النوع البري تعتمد على التحفيز D4R.
الرقم 4.

DA المنضب البرية من نوع (WT) ولكن ليس Drd4 - / - الفئران تبدي تثبيط السلوك المخفف. وكان كميا (أ، ب) النشاط الأفقية في حقل مفتوح في المنطقة الوسطى والمحيط خلال 10 دقيقة الأولى في فئران عمرها 4 أسابيع. (أ) سافر نسبة المسافة في المنطقة الوسطى من قبل من النوع البري وDrd4 - / - الفئران lesioned مع سيارة (السيطرة؛ WT ن = 6، Drd4 - / - ن = 4) أو 6-OHDA (WT ن = 6، Drd4 - / - ن = 5) (F (3،31) = 7.154، في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار HSD توكي، و* P <0.01). (ب) مسارات التمثيلية للالفئران من كل مجموعة. (ج، د) الفئران، 8 أسابيع من العمر، من المجموعات الأربع وقد تم الطعن في مرتفعة بالإضافة إلى متاهة. (ج) النسبة المئوية من الإدخالات في بأذرع مفتوحة (F (3،39) = 7،58؛ في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار HSD توكي، و* P <0.01)؛ أظهرت (د) مجموع الإدخالات في جميع الأسلحة لا فرق بين جميع الفئات (WT: السيطرة ن = 10، 6-OHDA ن = 10؛ Drd4 - / -: السيطرة ن = 6، 6-OHDA ن = 6). الحانات تمثل متوسط ​​+ SEM.
الرقم الكامل وأسطورة (103 K)

مواصلة دراسة آثار حديثي الولادة DA إزالة التعصيب ومشاركة D4R في تثبيط السلوكي، اعترضنا الفئران كل من المورثات على مرتفعة بالإضافة إلى متاهة، واختبار آخر نهج / الصراع تجنب أن يتم حلها على أساس التقييم السليم للمنبهات البيئية . يتفق جميع المجموعات التجريبية الأربعة إلى فئران عمرها 8 أسابيع والتي أظهرت عشرات الحركي الطبيعي في حقل مفتوح. في حين السيطرة أظهرت البرية من نوع الفئران أعلى تجنب لأسلحة غير المحمية مفتوحة من المتاهة، عرض الفئران 6-OHDA lesioned-أي تفضيل لأي نوع من الذراع، مما يشير إلى تقييم غير طبيعي للمخاطر المحتملة الموجودة على بأذرع مفتوحة من المتاهة ( الشكل 4C). على العكس من ذلك، Drd4 - / - الفئران التي عولجت neonatally مع 6-OHDA تجنب الدخول في بأذرع مفتوحة، مما يدل على أن تقييم الطبيعي للبيئة ذات المخاطر العالية كما عرفتها السيطرة على الفئران من كل الأنماط الجينية. وكان العدد الإجمالي للإدخالات إلى جميع الأسلحة لا تختلف بين المجموعات الأربع، مشيرا إلى أن النشاط الحركي والدافع لاستكشاف أن الاسلحة كانت متجهة من المتاهة مماثلة في أنحاء العلاجات والمورثات (الشكل 4D). النتائج الملاحظة في المجال مفتوحا وبالإضافة إلى متاهة مرتفعة تشير إلى أن العجز في تثبيط السلوكية التي لوحظت في 6 OHDA lesioned الفئران تعتمد على D4R الإشارات.
هو ضعف الأداء الحركي المستمر في DA الفئران المنضب بطريقة D4R مستقلة

لتقييم ما إذا نضوب DA بذوي الإعاقات إجراء باستمرار التنسيق الحركي، اعترضنا التحكم القديمة لمدة 8 أسابيع والفئران 6-OHDA المعاملة على Rotarod. أداء 6-OHDA معاملة الفئران سيئة بالمقارنة مع الأشقاء سيطرتهم كما يتضح من عدد أكبر من السقوط وخفض الكمون بالسقوط من قضيب الدورية (الشكل 5A وب، ​​يسار). وبالمثل، Drd4 - / - عرض السيطرة على الفئران التنسيق العادي المحرك المستمر، في حين Drd4 - أظهرت 6-OHDA lesioned الفئران العجز في Rotarod قد تكون أقسى من نظرائهم من النوع البري على (- / 5A الشكل وب، يمين). عند اختباره في نموذج الخطأ القدم الانزلاق تستخدم لصالح فريق ترنح، والسيطرة والفئران 6-OHDA lesioned-أظهرت انخفاض عدد الاخطاء السهلة (الشكل 5C) أن زيادة مماثل في كل من المجموعتين بعد العلاج الايثانول. معا، وهذه النتائج تشير إلى أن الفئران 6-OHDA lesioned-أظهرت عجزا التنسيق الحركي فقط في المهام التنفيذية مستمرة وأن هذا العجز بشكل مستقل عن وجود D4Rs.
الرقم 5.

الأداء المستمر في مهمة التنسيق الحركي. عدد السقوط (أ) والحد الأقصى للوقت بين السقوط (ب) تم إحصاء خلال اختبار 3 دقائق في السيطرة القديمة لمدة 8 أسابيع والفئران 6-OHDA lesioned من كل من التراكيب الوراثية (في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار HSD توكي، و * P <0.001؛ WT: السيطرة ن = 5، 6-OHDA ن =Drd4 - / -: السيطرة ن = 6، 6-OHDA ن = 6). (ج) نسب رنح (أخطاء تم تقييم التهم 10 / النشاط) خلال 5 دقائق في البرية من نوع التحكم (ن = 5) والفئران 6-OHDA lesioned (ن = 7) تلقي المالحة (خط شغل) أو الإيثانول (2 جم / كجم، والملكية الفكرية، خط منقط ). الحانات والدوائر تمثل المتوسط SEM.
الرقم الكامل وأسطورة (47 K)


أعلى الصفحة نقاش

تحدي D4R فرضية الجينات المرشحة في نموذج الفأر لADHD

بهدف دراسة مشاركة D4R في تطوير الأعراض السلوكية المتعلقة ADHD، كنا مجموعة من النهج الوراثية والدوائية في نموذج الفأر التي تنتجها الآفة حديثي الولادة من الخلايا العصبية DAergic الدماغ المتوسط. تم استنساخ عدة بصمات السلوكية التي لوحظت في الأطفال الذين يعانون من ADHD في هذا النموذج: (1) الفئران الأحداث (3-6 أسابيع من العمر) عرض فرط النشاط العفوي، (2) ورد الفئران مع وجود تأثير hypolocomotor متناقض إلى منبه نفسي الأدوية مثل الأمفيتامين أو ميثيل، ( 3) بدأ النشاط المفرط ليزول عند البلوغ، على الرغم من علامات أخرى من متلازمة استمرت طوال فترة البلوغ، (4) أثبتت DA إلى أن المتورطين في متلازمة الماوس هذا منذ محتوياته وانخفضت بشدة في الجسم المخطط في جميع الأعمار، عرض (5) الفئران الفقراء تثبيط السلوكي يتضح من رد فعل ضعاف إلى العظة السياقية مكره في نماذج الصراع النهج / الإبطال، (6) وأظهرت الفئران صعوبات في تنفيذ مهمة التنسيق الحركي الأداء مستمرة دون علامات ترنح. مظهر من مظاهر هذه المتلازمة لوحظ فقط عندما سقطت مستويات DA الجسم المخطط ما بين 80 إلى 90٪ من قيم السيطرة؛ تم التغلب على استنفاد DA أكثر اعتدالا من قبل آليات تعويضية، في حين أدى إزالة التعصيب أشد DA إلى حالة تعذر الحركة وامتناع الطعام الذي لوحظ عند تناول جرعات أعلى (50-60 غرام من 6 OHDA) في الدراسات التجريبية الأولية الرامية إلى إيجاد الجرعة عمل مناسبة (لا تظهر البيانات).
باستخدام الفئران الطافرة التي تفتقر إلى D4Rs، لاحظنا أن تحفيز D4Rs ضروري لبداية التنموي من فرط النشاط الأحداث التالية لحديثي الولادة 6-OHDA الآفة. وعلى النقيض من فرط النشاط لوحظ في البرية من نوع الفئران lesioned، وعشرات النشاط الحركي من 6 OHDA lesioned-Drd4 - - / كانت الفئران العادية ويمكن تمييزها عن تلك البرية من نوع أو Drd4 - / - السيطرة على الفئران في جميع الأعمار اختبارها. ومع ذلك، الفئران كل من التراكيب الوراثية شهدت ما يعادلها من DA استنزاف وإزالة التعصيب الناجم عن عصبي. بالإضافة إلى ذلك، إدارة D4R خصم انتقائي PNU-101387G إلى البرية من نوع الفئران lesioned انخفضت hyperlocomotion إلى مستويات النشاط الطبيعية، مما يؤكد على أهمية D4R يشير للتعبير عن فرط النشاط. في الجرعة المستخدمة، ظهرت PNU-101387G لمنع D4Rs انتقائي ليس فقط لأنها تنتج أي آثار الحركي في Drd4 - / - الفئران (لا تظهر البيانات)، ولكن أيضا لأنه يسمح المنشطات للحث على hyperlocomotion في السيطرة على الفئران وعلى النقيض من الكلاسيكية اانتقائي "D2 مثل" حاصرات التي حالت دون عكس bradikinesia حتى بجرعات عالية من المنشطات (لا تظهر البيانات). لذلك، إما غياب مزمن أو حاد في الحصار D4Rs كشف العجز الصافي في التحكم في المحركات DA بوساطة التي قد تكون مفيدة لتخفيف فرط النشاط النمو العصبي الناجم. وبالإضافة إلى ذلك، خفضت PNU-101387G عشرات الحركي في الفئران nonlesioned، مشيرا إلى أن D4Rs أيضا المشاركة في النشاط الحركي العام من الفئران العادية. هذه التفسيرات هي في الاتفاق مع الدراسات الأولية لدينا أداء على Drd4 - / - الفئران (C57BL / 6J 129SvEv F2S) والتي أظهرت انخفاضا صغيرا ولكن هاما في النشاط الأفقي عفوية بالمقارنة مع الأشقاء من النوع البري بهم. 22 التوهين من فرط النشاط في 6 OHDA كما لوحظ الفئران -lesioned مع الآخر antagonistsf D4R، 21 وما إذا كان سيتم استخدام حاصرات D4R توفر فوائد العلاجية للأطفال المتضررين من ADHD لا يزال يتعين التحقيق فيها.
نماذج أخرى ذكرت الماوس من فرط النشاط مثل نقل DA (DAT) بالضربة القاضية 17 وDAT ناقص المفعول الفئران 18 ترتبط بمستويات مرتفعة من متشابك DA فيها نقص DAT يؤدي إلى فرط النشاط الذي لا يزال قائما طوال فترة البلوغ. في DAT الفئران خروج المغلوب، وقد تم تفسير تأثير مهدئ للpsychostimulants كزيادة في نقل 5-HT، في حين أن الفئران ضربة قاضية DAT وقد فضل فرضية التحفيز autoreceptor أن يقلل الإفراج DA. آلية "العلاجية" تهدئة "الآثار psychostimulants في الأطفال ADHD هو مجال هام للنقاش. 26 ومن غير المرجح أن autoreceptors DA تلعب دورا لأنه قد ثبت أن منبهات الدوبامين غير المباشرة لا تمارس العمل تفضيلية على قبل المشبكي DA مستقبلات 27 و، ولا سيما في نموذج hypodopaminergic لدينا هو تناقص كثافة محطات DA بشكل كبير جدا أن يكون مثل هذا التأثير القوي. ومع ذلك، لا يمكننا استبعاد آلية المتعلقة 5-HT-لاننا لاحظنا زيادة كبيرة في 5-HT كثافة محطة و5-HT المستويات في المخطط في الفئران lesioned (لا تظهر البيانات) كما لوحظ في الجرذان. 28 على الرغم من أن هناك ما يكفي من الأدلة لدعم الفكرة القائلة بأن نموذج حيواني يشبه جزء على الأقل من الميزات التنموية للADHD يجب أن انخفاض قيمة انتقال DAergic، فإنه ليس من الواضح ما إذا كان فرط أو دولة hypodopaminergic موجود في ADHD. 10 الزوار دراسات باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي في أدمغة الأطفال ADHD لا يزال جالسا 12 أو أداء مهمة مستمرة 29 أظهرت أحجام أصغر من المناطق المستهدفة DA، بما في ذلك قشرة الفص الجبهي والمخطط والعجز في العقد القاعدية.
وقد تجلى نقص D4R أيضا أن تكون حاسمة في النمط الظاهري لوحظ في هذا نموذج الفأر التي يمكن أن تفسر على أنها عدم تثبيط السلوك السليم. المجال مفتوحا وبالإضافة إلى متاهة مرتفعة نوعان من الاختبارات الصراع النهج / تجنب فيها الفئران تقييم المكافآت المحتملة أو المخاطر المرتبطة مناطق أكثر أمنا أو أقل أمانا من الساحات الرواية. وأظهرت الفئران السيطرة على كل المورثات النفور لاستكشاف المناطق غير المحمية من هذه المتاهات. بشكل ملحوظ، من النوع البري الفئران lesioned مع 6-OHDA لم تظهر أي علامة السلوكي للتدخل مثل هذا الصراع بشكل عشوائي على المناطق المحمية أو غير المحمية سواء. معا، ويمكن تفسير هذه النتائج كما لو التقليل من الفئران lesioned المخاطر المحتملة الموجودة في المناطق غير المحمية من المتاهة، أو بدلا من ذلك، وضعت الفئران lesioned عجز لمنع السلوك تقترب بهم عندما يواجه 'محظورة' إشارة. تثبيط السلوك الفقراء وربما كان السمة المميزة أكثر اتساقا من الأطفال المتضررين من ADHD 11 وغالبا ما يشخص بعد كشف عجز الأداء دفعة و/ الذهاب توجد اختبارات، 30 علامة نسبت إلى الفص الجبهي عطل. لافت للنظر، والفئران التي تعاني من نقص D4R lesioned مع 6-OHDA أظهرت رد فعل طبيعي للبيئة ذات المخاطر العالية نسبيا الموجودة في المناطق غير المحمية من كلا متاهات. لذلك، كل من المحركات ذات الصلة وميزات العاطفية لهذا النموذج الماوس مثل ADHD تعتمد على Drd4 التعبير. لم يقدر مراقبة تثبيط السلوك ضعف في الفئران lesioned مع 6-OHDA سابقا في الفئران 16 ويعزز فائدته باعتباره نموذجا مثل ADHD. فإنه لا يزال يتعين تحديد ما إذا كان الماوس 6-OHDA lesioned-ستكون أداة قيمة لدراسة دور الجينات المرشحة في نقص الانتباه والاندفاع.
آلية العصبية النمائية المحتملة التي تنطوي على D4R

في القوارض، والنشاط DAergic من الخلايا العصبية السوداوي المخططي خلال الأسابيع الأولى 2 للتنمية ما بعد الولادة هو أمر حاسم لنضوج النهائي من نقاط الاشتباك العصبي مثير قشري مخططي من خلال خفض احتمال الافراج عن الغلوتامات. 31 تعطل الانتقائي لهذا المسار DAergic خلال هذا الإطار الزمني يحافظ على فعالية مرتفعة من glutamatergic الإرسال. 32 وهكذا، فإن الانحرافات السلوكية التي لوحظت في الفئران المعرضة neonatally ل6-OHDA هي على الأرجح بسبب عدم كفاية نضوج DA بوساطة من نقاط الاشتباك العصبي glutamatergic الصادرة عن القشرة إسقاط على المخطط و / أو النواة المتكئة. 32، 33 وغياب hyperlocomotion لوحظ في 6-OHDA-lesioned Drd4 - / - الفئران مع عدم وجود اختلال السلوك في النهج / اختبارات الصراع تجنب هي أقوى الظواهر السلوكية التي تم تحديدها حتى الآن في هذه الفئران خروج المغلوب. هذه الظواهر البارزة يجب أن تفسر في ضوء الدور الذي تلعبه D4R داخل قشرة الفص الجبهي ودوائر تحت القشرية من العقد القاعدية. يتم التعبير عن D4Rs في كل من الخلايا العصبية الصادرة عن القشرة glutamatergic وكذلك في GABAergic interneurons القشرية 1 التي قد بذل لائحة سلبي على الخلايا العصبية الهرمية مثير. منذ D4Rs لحث فرط الخلايا العصبية من خلال تفعيل G-بروتين بالإضافة باطنه تصحيح K + قنوات، 34 نفترض أن D4R يشير مخازن استثارة القشرية. 6-OHDA التأثيرات السامة ليست كما حادة في الخلايا العصبية DA من VTA بالمقارنة مع المادة السوداء، مما يوحي بأن D4Rs القشرية والحوفي لا يزال يجري تحفزها DA في الفئران lesioned. بالإضافة إلى المتبقية DA موجودة في الفئران 6-OHDA lesioned، يمكن أن تسهم بافراز العصبي للآثار D4R بوساطة لمحطات بافراز موجودة في قشرة الفص الجبهي والمخطط وأظهرت هذه المحطة أن متساوية الفاعلية مع DA لربط D4Rs و تحفيز بوساطة D4R أدينيليل محلقة كبت. 35 لذلك، وعدم تثبيط D4R بوساطة من GABAergic interneurons القشرية من شأنها أن تقلل بشكل غير مباشر على مدخلات glutamatergic مبالغ فيه في العقد القاعدية والجهاز الحوفي والسماح للتعبير عن تثبيط السلوك الطبيعي والحركة. بدلا من ذلك، فإن غياب التحفيز D4R في ventropallido مهادي الخلايا العصبية GABAergic 2 قد تزيد من تثبيط إدخال مهادي glutamatergic في القشرة 36 توفير تأثير مماثل. الظواهر الأخرى الموجودة في هذا النموذج الماوس مثل ADHD التي هي السمة المميزة لهذا المرض البشري مثل استجابة المتناقضة لpsychostimulants والعجز في المهام التي يؤديها بشكل مستمر من التنسيق الحركي مستقلة عن التحفيز D4R، ربما لأنها ترتبط بشكل مباشر إلى آليات الجسم المخطط الجوهرية التي تنطوي البعض مستقبلات DA أو الناقلات العصبية.
معا والنتائج المسجلة هنا تثبت أن الأطفال حديثي الولادة الفئران 6-OHDA lesioned-تشكل منصة قيمة لدراسة أهمية الجينات المرشحة الفردية لحدوث ADHD، وعلى وجه الخصوص، أن D4R يلعب دورا مباشرا في إنشاء الجوانب الحاسمة هذا النموذج. وبالتالي، فمن المغري إلى التكهن بأن مختلف المتغيرات متعددة الأشكال الإنسان من D4R تشارك بشكل مختلف خلال ظهور ونضوج الدوائر الكهربائية في المخ التي يمكن أن تتغير في الأمراض التي تصيب البشر.

أعلى الصفحة المراجع

  • Mrzljak L، برغسون C، بابي M، R هوف، فينسون R، غولدمان راكيتش PS. توطين مستقبلات الدوبامين D4 في الخلايا العصبية GABAergic من الدماغ الرئيسيات. الطبيعة 1996؛ 381: 245-248. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Ariano MA، وانغ J، Noblett KL، لارسون ER، سيبلي DR. توزيع الخلوية من D4 الفئران البروتين مستقبلات الدوبامين في الجهاز العصبي المركزي باستخدام المضادة للمستقبلات أمصال مضادة. الدماغ الدقة 1997؛ 752: 26-34. | المادة | مجلات |
  • ترزي FI، Baldessarini RJ. . الدوبامين في الدماغ D (4) مستقبلات: الحالة الأساسية والسريرية كثافة العمليات J Neuropsychopharmacol 1999؛ 2: 41-58. | المادة | مجلات |
  • البلوط JN، Oldenhof J، فان تول HH. الدوبامين D (4) مستقبلات: عقد واحد من البحوث. اليورو J Pharmacol 2000؛ 405: 303-327. | المادة | مجلات |
  • فوستر JM. وقشرة الفص الجبهي، تحديثا: الوقت هو جوهر المسألة. نيورون 2001؛ 30: 319-333. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • LaHoste G، J سوانسون، Wigal S، Galbe C، T Wigal الملك N وآخرون. ويرتبط الدوبامين D4 تعدد الأشكال جين مستقبلات مع اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. مول الطب النفسي 1996؛ 1: 121-124. | مجلات | ISI | ChemPort |
  • سوانسون JM، Sunohara GA، كينيدي JL، رجينو R، فاينبرغ E، Wigal T وآخرون رابطة مستقبلات الدوبامين D4 (DRD4) الجينات مع النمط الظاهري المكرر من اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD): النهج القائم على الأسرة مول الطب النفسي عام 1998؛ 3: 38-41. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • باركلي RA. . تثبيط السلوكي، والاهتمام المتواصل، والتنفيذية وظائف: بناء نظرية موحدة من ADHD Psychol الثور 1997؛ 121: 65-94. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Solanto MV. اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: المظاهر السريرية. في: Solanto MV، Arnsten AFT، كاستيلانوس X. (إد) المنشط بالمخدرات وADHD: علم ​​الأعصاب الأساسية والسريرية. مطبعة جامعة أكسفورد: نيويورك، 2001 ص 3-30.
  • Solanto MV. ضعف الدوبامين في AD / HD: دمج البحوث الأعصاب الأساسية والسريرية. Behav الدماغ الدقة 2002؛ 130: 65-71. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • كاستيلانوس FX، تانوك R. علم الأعصاب من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: البحث عن endophenotypes. نات القس Neurosci 2002؛ 3: 617-628. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • كاستيلانوس FX، Giedd J، مارش WL، همبرغر SD، Vaituzis A، D Dickstein آخرون تصوير الدماغ بالرنين المغناطيسي الكمي في نقص الانتباه وفرط النشاط اضطراب. قوس الجنرال الطب النفسي عام 1996؛ 53: 607-616. | مجلات | ISI | ChemPort |
  • FARAONE SV، دويل AE، ميك E، بيدرمان J. ميتا-تحليل العلاقة بين أليل 7-تكرار الدوبامين D (4) اضطراب مستقبلات الجينات ونقص الانتباه وفرط النشاط. آم J الطب النفسي 158: 1052-1057. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس