عرض مشاركة واحدة
  #17  
قديم 10-18-2015, 03:53 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي تحليل 51 الجينات في dsm-iv مجتمعة نوع عجز الانتباه وفرط الحركة اضطراب: إشارات الجمعيات في drd4، dat1 و 16 جينات أخرى

 

http://www.nature.com/mp/journal/v11.../4001869a.html

https://translate.google.com.eg/tran...tml&edit-text=




اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD) هو اضطراب النمو العصبي شيوعا، بدءا من مرحلة الطفولة المبكرة والمستمرة في مرحلة البلوغ في غالبية الحالات. وقد أثبتت الأسرة ودراسات التوائم أهمية العوامل الوراثية والدراسات جمعية الجين مرشح قد حددت عدة مواضع التي تمارس آثار صغيرة ولكنها كبيرة في ADHD. لتوفير مزيد من التوضيح من الجمعيات المبلغ عنها وتحديد رواية المرتبطة الجينات، درسنا 1038 الأشكال واحدة النوكليوتيدات (النيوكلوتايد) التي تغطي 51 الجينات المرشحة تشارك في تنظيم الممرات العصبي، وخاصة الدوبامين، النورادرينالين والسيروتونين مسارات، بالإضافة إلى جينات إيقاع الساعة البيولوجية. التحليل المستخدمة في الاختبارات الأسرة الجمعيات في عينة من 776 DSM-IV ADHD جنبا إلى جنب الحالات نوع التحقق لموضوع الوسط الدولي مشروع ADHD الجينات. وجدنا أهمية رمزية مع واحد أو أكثر من تعدد الأشكال في 18 الجينات، من بينهم اثنان من أكثر النتائج تكرارها في الأدب: DRD4 وDAT1. اختبارات واسعة الجينات، وتعديل لعدد من تعدد الأشكال التي تم تحليلها في كل الجينات والجمعيات التي تم تحديدها مع TPH2، ARRB2، ليرة سورية، DAT1، ADRB2، HES1، MAOA وPNMT. وستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتأكيد أو دحض الجمعيات وحظ وتعميمها على عينات أخرى.
الكلمات المفتاحية:

ADHD، دراسة تكوين الجمعيات، والدوبامين، النورادرينالين والسيروتونين، الجينات مرشح، الربط اختلال التوازن

أعلى الصفحة تقديم

اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD) هو اضطراب النمو العصبي شيوعا والوراثية إلى حد كبير 1 الذي يصيب 3-10٪ من الأطفال و2-4٪ من البالغين، 3 اعتمادا على معيار يستخدم والسكان عينات. ويتميز هذا الاضطراب قبل بداية الطفولة من العمر غير مناسب وإضعاف فرط النشاط والاندفاع وعدم الانتباه. وكثيرا ما يقترن ADHD مشاكل التنموية، بما في ذلك عسر القراءة وصعوبات التعلم المحددة والعامة ومستويات عالية من الاعتلال المشترك مع المعادي للمجتمع، والمزاج، والقلق واضطرابات تعاطي المخدرات. أطفال ADHD هم في خطر كبير من النتائج السلبية على المدى الطويل بما في ذلك التحصيل الأكاديمي، والبطالة، ومعدلات الحوادث المرتفعة وصعوبة الحفاظ على علاقات مستقرة. 4 الاعتراف والعلاج المناسب من ADHD عبر عمر ولأهمية كبيرة هو. 6
تم تأسيس خطر عائلي لADHD مع نسبة خطر الأخوة المقدرة ( الصورة = خطر على الأشقاء من probands ADHD / الخطر السكاني) لADHD يعرف على نطاق واسع من حول ثلاثة إلى أربعة أضعاف. وتقدر القيم الصورة لDSM-IV بالنوع الثالث أن تكون أعلى قليلا، بين خمسة إلى ستة أضعاف. 7 التحليل من تود وآخرون. 7 تشير إلى أن DSM-IV مجتمعة نوع ADHD قد تكون مجموعة فرعية متجانسة وراثيا، لأن هذا النوع الفرعي سقطت داخل المستمدة تجريبيا الطبقة الكامنة واحدة التي أظهرت مستويات عالية من سلالة التوافق في مجموعة البيانات الخاصة بهم من أحادي الزيجوت والتوائم ثنائي الزيجوت. وانتهت مراجعة 20 دراسة التوأم التوريث من ADHD أن يكون 76٪. 8 heritabilities المجموعة، والمستمدة من دي فرايز وFulker (DF) تحليل الانحدار مع عتبات مختلفة على جداول ADHD الأعراض، تشير إلى أن التأثيرات الجينية على ADHD توزع بشكل مستمر في جميع أنحاء عدد السكان. كلا الفروق الفردية وDF النهج لثنائي المتغير تحليل التوأم إيجاد مستوى عال من التأثيرات الجينية المشتركة بين ADHD ومختلف الاضطرابات المرضية / الصفات بما في ذلك عسر القراءة، 10 اضطرابات السلوك والقدرة المعرفية العامة. 11
حتى الآن، كانت هناك أربع مسح الجينوم الربط نشرت من ADHD. ثلاث دراسات زوج شقيقتها المصابة واحدة من 16 الأنساب متعددة. 12، 13، 14، 15، 16، 17، 18 وقد أبرزت هذه الدراسات عدد من المناطق الربط المحتملة لمزيد من الاستكشاف، على الرغم من أن هناك حتى الآن أي توافق واضح في مختلف وقد تم تحديد مجموعات البيانات وليس الجينات التي تمثل إشارات الربط. العديد من مناطق الربط تتداخل في اثنين أو أكثر من هذه الدراسات، بما في ذلك مناطق من الكروموسومات 5P، 6Q، 7P، 11q، 12q و17P، مما يشير إلى أن مواضع واحد أو أكثر من تأثير كبير بشكل معتدل قد تكون موجودة.
وقد حددت التحليلات التحويلية للدراسات الجينات مرشح بنجاح عدة جينات تأثير صغير المرتبطة ADHD. وتشارك الجينات التي تم تحديدها حتى الآن في تنظيم الكاتيكولامين ومسارات الناقلات العصبية الأخرى ومتابعة على من فرضيات مسبقة من دور مسارات الدوبامين على وجه الخصوص. كل من الأطفال والبالغين الذين يعانون من ADHD تظهر استجابة علاجية سريعة لالميثيلفينيديت والأمفيتامين، وهو بوساطة الحصار الدوبامين إعادة امتصاص مع زيادة لاحقة في الدوبامين متشابك.
واقترح دور للنظام السيروتونين منذ فمن المعروف للتفاعل مع الدوبامين في السيطرة على السلوك المتهور، 19 ويتوسط استجابة المنشطة من فرط النشاط في نقل الدوبامين الفئران خروج المغلوب. 20 التأثيرات العلاجية لاتومكيسيتين، وهو نورأدريني reuptake المانع محددة، مباشرة توريط بافراز. الجينات المرشحة التي اقترحها هذه الملاحظات تشمل الجينات التي تكود للمستقبلات الكاتيكولامين العصبي، والإنزيمات تشارك في عملية التمثيل الغذائي وتدهور الناقلات العصبية والجينات التي تنظم الافراج الحويصلي من الناقلات العصبية (البروتينات synaptosomal)، 21 وتأثير العصبية سيولة الغشاء والاستجابة (الأحماض الدهنية إنزيمات دياستيريز). 22
وجد التحليل التلوي من المتغيرات الجينية ذكرت أن تترافق مع ADHD في ثلاثة أو أكثر من الدراسات متوسط ​​نسب الأرجحية (OR) عبر الدراسات إلى أن يكون في أمر من 1،2-1،4. المتغيرات الجينية الواردة في هذه الدراسة تشمل أليل 7-تكرار لاكسون 3 متغير عدد جنبا إلى جنب تكرار (VNTR) في الدوبامين D4 جين مستقبلات (DRD4)، أليل مشترك من علامة الصغرية في المنطقة المجاورة للدوبامين D5 جين مستقبلات (DRD5)، أليل 10-تكرار علامة VNTR في المنطقة 3'UTR من الجينات نقل الدوبامين (DAT1)، وتكرار طويلة من VNTR في المنطقة PROMOTOR من السيروتونين نقل الجين (HTTLPR) واحدة النوكليوتيدات تعدد الأشكال (النيوكلوتايد) الموجود في البروتين synaptosomal المرتبطة بها (SNAP-25) وجين مستقبلات السيروتونين 5HT1B (HTR1B). على افتراض نموذج بسيط مضافة ويقدر حجم التأثير المشترك عبر المتغيرات الجينية المرتبطة بها للمساهمة حوالي 3-4٪ من التباين المظهري ترك جزء كبير من التأثيرات الجينية المضافة على ADHD الى شرح (Kuntsi وآخرون، قيد الاستعراض).
مجموعة أخرى من الجينات المرشحة التي لم يتم التحقيق فيها هي الجينات إيقاع الساعة البيولوجية. الأساس المنطقي لإدراجها في الدراسات الجينية من ADHD هو أن الأرق يحدث في ما يصل إلى 54٪ من الحالات، لافتا إلى اضطراب ممكن من إيقاعات الساعة البيولوجية. 23 ويتألف نظام الساعة البيولوجية ثلاثة عناصر رئيسية هي: مؤشرات التذبذب الذاتية (الساعات) توليد إيقاع الساعة البيولوجية، مسارات إدخال الجر إيقاع الساعة البيولوجية لليوم الفيزياء الفلكية، ومسارات الإنتاج توزع إشارات من مذبذب إلى المحيط. نماذج حيوانية تشير إلى دور محتمل للجينات إيقاع الساعة البيولوجية في أعراض ADHD عبر تنظيم الافراج عن أستيل كولين في قرن آمون، الذي يرتبط مع الانتباه والتعلم والذاكرة. 24
لمزيد من التحقيق الجينات المرتبطة سابقا مع ADHD وتوسيع نطاق التحليل لجينات مرشحة إضافية، أكملنا في تحليل معمق من 51 الجينات في عينة متعددة المواقع الأوروبية من ADHD جنبا إلى جنب نوع probands والأشقاء والآباء. استخدمت الدراسة أول مجموعة من 674 أسرة تم جمعها للمشروع الدولي متعددة المواقع ADHD جين (المشروع IMAGE). اخترنا الجينات المرشحة أولوية عالية على أساس الأدلة مسبق من التحقيقات الدوائية، العصبية الحيوية والجينية. 25 عن طريق اتخاذ النهج "النظم البيولوجية" لاختيار الجينات مرشح، بما في ذلك الجينات الواعدة التي تم تحديدها حتى الآن، ونحن تهدف إلى تحقيق أقصى قدر من فرصنا في الكشف عن جمعيات متعددة مع جينات معروفة أو افترض للمشاركة في تنظيم الناقلات العصبية الممرات (الدوبامين، النورادرينالين والسيروتونين)، وإيقاعات الساعة البيولوجية. نحن تهدف للاستفادة من ارتفاع الكثافة خرائط SNP المعاصرة لتوفير التغطية واسعة النطاق من كل جين، عن طريق فحص كل من تعدد الأشكال علامات مختارة من هاب ماب، 26 وتعدد الأشكال داخل المناطق الوظيفية المعروفة.

أعلى الصفحة المواضيع والأساليب

المواضيع وجمع العينات

تم تعيين موضوعات القوقازية الأوروبية من 12 مركزا متخصصا في ثمانية بلدان هي: بلجيكا، ألمانيا، هولندا، ايرلندا، اسرائيل، اسبانيا وسويسرا والمملكة المتحدة. سجلت الموافقة الأخلاقية لهذه الدراسة تم الحصول عليها من المعهد الوطني للصحة مجالس المراجعة الأخلاقية لكل مركز. وقدمت ورقة معلومات مفصلة والموافقة المستنيرة الحصول عليها من غالبية الأطفال ومن كل من والديهم. وكانت أعمار جميع probands ADHD وأشقائهم 5-17 عاما في ذلك الوقت للدخول إلى الدراسة وكان مطلوبا الحصول على أحد الوالدين أو كليهما البيولوجي لجمع الحمض النووي. وكانت معايير الدخول لprobands التشخيص السريري لDSM-IV مجتمعة ADHD النوع الفرعي وجود واحد أو أكثر الكاملة الأشقاء المتاحة لالتثبت من المعلومات السريرية وجمع الحمض النووي. معايير الاستبعاد التي تنطبق على كلا probands والأشقاء وتشمل التوحد، والصرع، IQ <70، واضطرابات الدماغ وأي اضطراب وراثي أو طبي المرتبطة السلوكيات خارجيا التي قد تحاكي ADHD.
مجموعة البيانات النهائية المستخدمة في هذه الدراسة يتكون من 674 DSM-IV نوع جنبا إلى جنب مع probands 808 الأشقاء. وكان مائة واثنين من أشقائه أيضا جنبا إلى جنب نوع ADHD اتخاذ مجموعة من البيانات الكلي 776 الأفراد المتضررين.كان DNA متاحة لكل من الآباء والأمهات في 614 أسرة (90٪) ومن أحد الوالدين في 49 أسرة (7٪). كانت 93.5٪ من الحالات ADHD المواضيع الذكور. الفئة العمرية لكلا probands والأشقاء تراوحت 5-17 سنوات مع متوسط ​​أعمارهم 11.2 (SD = 2.7) لprobands و 11.2 (SD = 3.1) للأشقاء.
منذ قمنا بتقييم كل الأشقاء المتاحة = 808)، بما في ذلك مجموعة من DSM-IV نوع مجتمعة الحالات ADHD = 102)، قدرنا الصورة قيمة DSM-IV بالنوع الثالث أن يكون حول خمسة باستخدام انتشار عدد سكانها 0،024 المقدرة من دراسة أجريت مؤخرا في المملكة المتحدة. 27 وقبل الدخول في الدراسة، خضع كل probands التقييم السريري من قبل طبيب الأطفال أو طبيب نفسي والطفل على حد سواء القائمة وأدرجت المرضى الجدد في الدراسة. حيثما كان ذلك ممكنا، انسحبت الأسر الأدوية المنشطة لل1 أسبوع قبل تقييم البحوث للسماح التثبت أكثر دقة من المستوى الحالي من أعراض ADHD والسلوكيات. بدلا من ذلك، ونحن ضمان قدر الإمكان أن التقييم تم على أساس فترات خالية من الدواء. تم استبعاد Probands من الدراسة إذا كانت فترة حرة الدواء الماضي قبل أكثر من 2 سنوات.
الإجراءات السريرية

حساب الوالدين من أعراض في مرحلة الطفولة (PACS)

PACS هو semistructured، موحدة، مقابلة القائم على محقق المتقدمة كأداة لتوفير مقياس موضوعي لسلوك الطفل. 28 A المقابلة تدريب تدير PACS مع الآباء والأمهات، الذين طلب وصفا مفصلا للسلوك الطفل النموذجي في مجموعة من الحالات المحددة . وتعرف مثل هذه الحالات إما عن طريق أحداث خارجية (مثل مشاهدة التلفزيون أو قراءة كتاب أو كوميدي، ولعب وحده، واللعب مع الأصدقاء، والذهاب إلى الفراش، والسفر) أو عن طريق السلوكيات هو موضح (على سبيل المثال البكاء، والحديث قلق، الغضب، والقتال مع الأشقاء). المقابلات ثم جعل تصنيفاتها الخاصة على أساس التدريب الرسمي والتعاريف خطية من السلوكيات أن يتم تقييم، على نطاق وأربع نقاط من شدة وتواتر في الأسبوع الماضي والعام الذي سبقه. الموثوقية بين التصنيفات عالية مع الارتباط المنتج لحظة لأزواج من المقابلات تتراوح 0،79-0،96. ويتكون فرط النشاط الفروع الجانبية يصل لمدى اهتمام (الوقت المستغرق في نشاط واحد، وصنف على حدة لأربعة أنواع مختلفة من النشاط)، والأرق (تتحرك حول خلال نفس الأنشطة)، التململ (حركات أجزاء الجسم خلال نفس الأنشطة) ، ومستوى النشاط (تصنيفا لحالات المهيكلة مثل تناول وجبات الطعام والرحلات سيارة)، مع الفروع الجانبية الأخرى التي تغطي الاضطرابات المرضية على تحديها والعاطفية وغيرها بما في ذلك اضطرابات طيف التوحد.
جداول تصنيف

وتضمنت مقاييس ومعايير التقييم المستخدمة لقياس أعراض ADHD النسخة طويل من كونرز "تصنيف الرئيسي مقياس (CPRS-R: L)، نسخة طويلة من كونرز" المعلم تصنيف مقياس (الظهور-R: L)، 29 نسخة الأصل من نقاط القوة والصعوبات الاستبيانات (SDQ) ونسخة المعلم من SDQ. 30 من أجل استبعاد اضطرابات طيف التوحد التي قد يتغلب على تحليل ADHD، كما تم عرض كل من probands والأشقاء باستخدام استبيان التواصل الاجتماعي (15) جنبا إلى جنب مع حجم الموالية للمجتمع من SDQ (4). تم تقييم الأفراد يسقط فوق هذه العتبات باستخدام مزيد من القسم اضطراب طيف التوحد من المقابلة PACS.
تشخيص DSM-IV

تتركز جميع البيانات الخام وتخزينها في قاعدة بيانات آمنة في مركز الأبحاث MRC الوراثية الاجتماعي التنموي الطب النفسي في لندن. يتم تطبيق خوارزمية موحدة لPACS لاستخلاص كل من 18 بنود ADHD DSM-IV، وتوفير التعاريف التشغيلية لكل الأعراض السلوكية. يتم الجمع بين هذه مع العناصر التي سجل 2 أو 3 من المعلم تقييما كونرز "ADHD الفروع الجانبية، إلى توليد عدد من العناصر من DSM-IV أعراض المرجعية. وقد عرفت انتشار الظرفية إلى بعض الأعراض التي تحدث داخل اثنين أو أكثر من حالات مختلفة من المقابلة PACS، فضلا عن وجود واحد أو أكثر من الأعراض سجل 2 أو أكثر من الفروع الجانبية ADHD المعلم تقييما كونرز ". لم تستخدم غيرها من المقاييس ADHD أعراض والتدابير من شارك في الاعتلال في الخوارزمية التشخيصية للتحليلات في هذه الورقة.
جمع الحمض النووي وفحوصات النمط الجيني

وأرسلت عينات دم المجموعة التالية مباشرة عن طريق خدمة البريد السريع الدولي إلى خلية جامعة روتجرز ومستودع DNA، نيو جيرسي (RUCDR). واستخدمت هذه إما لتوليد خطوط الخلايا اللمفاوية التي تم استخراج DNA، أو تم استخراج DNA مباشرة من جزء من عينة الدم والخلايا الليمفاوية cryopreserved للانتعاش في المستقبل. في حالات قليلة حيث كان الأفراد غير قادرين على تزويد عينة الدم، استخدمنا تقنية أخذ العينات الفم مسحة واستخراج الحمض النووي في مختبرات SGDP في لندن. وتم ضم الأسهم DNA لمجموعة البيانات بالكامل في لندن حيث تم تخزينها وتنظيمها ومطلي خارج لمزيد من التحليل. Geneservice المحدودة، يقوم كامبريدج (UK) كامل الجينوم التضخيم في جميع العينات مع <100 DNA ز الأوراق المالية، وذلك باستخدام REPLI-ز مجموعة (Quiagen المحدودة، كراولي، المملكة المتحدة). تم المحتشدة عينات DNA إلى لوحات 96-جيدا بتركيز 50 نانوغرام / لتر وتسليمها إلى البورشيد شركة (سان دييغو، الولايات المتحدة الأمريكية) تحت الثلج الجاف. بالإضافة إلى عينة IMAGE شملنا لوحة من 30 CEPH ثلاثيات من أصل أوروبي شمالي المستخدمة في المشروع هاب ماب. 26
تم الانتهاء من جميع المقايسات الوراثي SNP على مجموعة مخصصة باستخدام البورشيد جولدن جيت الفحص TM (البورشيد شركة، سان دييغو، الولايات المتحدة الأمريكية). بالإضافة إلى ذلك، نحن وشملت تحليل الأشكال VNTR من اكسون ثلاثة من DRD4، ومنطقة 3'untranlsated وإنترون 8 من DAT1، والمنطقة PROMOTOR من ناقل السيروتونين (سرت) الجينات، التي سبق المرتبطة ADHD. 8، 28 كانت تستخدم البروتوكولات القياسية PCR لجميع علامات VNTR وتضخيم المنتجات تصور على 2٪ الاغاروز تحت ضوء الأشعة فوق البنفسجية، كما هو موضح سابقا. 31، 32، 33
SNP اختيار

اعتمدنا نهجا "النظم البيولوجية" من ​​خلال ترشيح 46 الجينات التي يحتمل أن ممارسة تأثير من خلال تنظيم الدوبامين والسيروتونين والنورادرينالين العصبي، فضلا عن ستة جينات إيقاع الساعة البيولوجية. انخفضت الجينات المحددة في المجموعات الوظيفية التالية: مستقبلات الدوبامين، مستقبلات السيروتونين، مستقبلات بافراز، التمثيل الغذائي العصبي والإنزيمات تقويضي، النقل العصبية، متشابك الحويصلة البروتينات المرتبطة بها، الأحماض الدهنية الانزيمات desaturase والجينات إيقاع الساعة البيولوجية (المدرجة في الجدول 1). وشملت جينات منتقاة 23 التي سبق أن ذكرت لاحتواء متغيرات متعددة الأشكال المرتبطة ADHD في الدراسات واحد أو أكثر، بالإضافة إلى 28 الجينات التي لم يتم التحقيق في ADHD أو لم تظهر إشارة الجمعية في الدراسات السابقة.
الجدول 1 - معظم الجينات التي ستدرج في هذه الشاشة SNP سبق التحقيق فيما يتعلق ADHD.

الجدول الكامل

لSNP اختيار نحن تهدف إلى تحليل شامل للكل الجينات باستخدام نهجين رئيسيين. أولا، تحليل الارتباط المباشر لتعدد الأشكال التي تقع في المناطق الوظيفية، ويكون لها فرصة زيادة أهمية وظيفية بحكم موقعها. لهذا النهج الذي استهدف تعدد الأشكال التي تقع داخل الترميز مناطق (مرادف وnonsynonymous)، 5 'و 3' المناطق غير مترجمة، إنترون تسلسل مسافة 300 سنة مضت من الحدود إنترون / اكسون، وSNP واحد لكل كيلوبايت تغطي 5 كيلو بايت المنبع من بداية النسخ أو المعروف 5 "المناطق التنظيمية بما في ذلك PROMOTOR.
ثانيا، نحن تهدف إلى استخدام الجمعيات غير المباشرة للكشف عن بالتعاون مع الاختلاف الجيني المشترك عبر كل الجينات. لهذا الأسلوب نحن استهدف مجموعة nonredundant من تعدد الأشكال علامات (tSNPs) الذي يرتبط بعلاقة متبادلة مع تعدد الأشكال مع تواتر الصبغيات القاصر (MAF) 0.05، وذلك باستخدام لوحة CEPH من قاعدة البيانات هاب ماب. اخترنا tSNPs باستخدام طريقتين. استخدمنا 'روتينية CompleteLink "ضمن CLUSTAG التي تطبق خوارزمية التجميع الهرمي (http://hkumath.hku.hk/web/link/CLUSTAG/CLUSTAG.html. 34 التجميع الهرمي يبدأ مع مصفوفة مربعة من مسافات الزوج الحكيم ( كما حددتها 1- R 2) بين تعدد الأشكال إلى التجمع. الأساس المنطقي هو أن المعلمة noncentrality (NCP) لtSNP هي نتاج لحزب المؤتمر الوطني في SNP السببية وR 2. ومن أجل ضمان فرصة كبيرة للكشف عن جمعية غير المباشرة، استخدمنا عتبة R 2 من 0.8.والطريقة الثانية المستخدمة لtSNP اختيار خوارزمية الافتراضي في Haploview (http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview) مأخوذ من غابرييل وآخرون (2002). 35 ثقة 95٪ على حدود-D رئيس ل ولدت ويسمى كل مقارنة "LD قوية '،' حاسمة 'أو' إعادة التركيب القوي". يتم إنشاء كتلة إذا 95٪ من المقارنات بالمعلومات تندرج في فئة "LD قوي". الإعداد الافتراضي لهذه الخوارزمية فرز قائمة جميع الكتل الممكنة، بدءا من أكبر وإضافة كتل طالما أنها لا تتداخل مع كتلة أعلن بالفعل. وقد تم تبادل 39.6٪ (132 من أصل 437 tSNPs) من CLUSTAG تعدد الأشكال و 71.8٪ (241 من أصل 437 tSNPs) من طريقة غابرييل تعدد الأشكال. أدرجت 7.0٪ (77 من أصل 1105، تعدد الأشكال وظيفي) في معايير tSNP. لتجنب التكرار من المعلومات علامة، حيث طريقتين أوصت اختيار اثنين من تعدد الأشكال المختلفة التي تقع ضمن نفس المجموعة التي يحددها CLUSTAG، اخترنا تفضيلي tSNP أوصت به خوارزمية CLUSTAG. إذا كان ذلك بسبب القيود التي تفرضها التكنولوجيا البورشيد على tSNPs ترشحهم CLUSTAG لا يمكن التنميط الجيني لتم اختيار أحد SNP البديل تقع في نفس المجموعة.
تم الانتهاء SNP التنميط الجيني باستخدام البورشيد الإنتاجية العالية التكنولوجيا BeadArray ™ (http://www.illumina.com). هذه المجموعة قيود على اختيار SNP، بناءا على تقديرات من البورشيد من نسبة نجاح النمط الجيني لكل SNP. وتضمنت البيانات المقدمة من البورشيد قائمة تعدد الأشكال وتقدر نسبة نجاح النمط الجيني من أجل كل الجينات، مع تقدير عام لل"معدل النجاح" الذي يأخذ في الاعتبار كلا من الحزب الوطني الاسكتلندي حالة التحقق من صحة وdesignability لمنصة مجموعة. بالإضافة إلى ذلك، علامات أقل من 60 سنة مضت بعيدا لا يمكن أن يكون كل من التنميط الجيني. عندما حدث هذا اخترنا SNP وفقا لأعلى تقدير نسبة النجاح الإجمالية، تليها أعلى MAF. لtSNPs مختارة من هاب ماب، كثيرا ما تكون هناك تعدد الأشكال الإضافية التي تقع ضمن مجموعة SNP التي يمكن اختيارها في تفضيل واحد مع تقدير منخفض من معدل النجاح. نقوم بتحديد الحد الأدنى للMAF 0.05. ومع ذلك، فإننا تضمنت نسبة عالية من تعدد الأشكال nonvalidated وتعدد الأشكال مع تغاير غير معروف من المناطق "وظيفية".
نحن تجميع معايير الاختيار لتعدد الأشكال على النحو التالي: المجموعة 1 تتألف من تعدد الأشكال مع تغاير المعروفة ومرمزة سابقا على منصة البورشيد. المجموعة 2 تتكون من تعدد الأشكال مع تغاير معروفة ولكن ليس مرمزة سابقا على منصة البورشيد. المجموعة 3 تألفت من تعدد الأشكال التصديق عليها من قبل ثبت 2hit-2-أليل (وقد لوحظ كل أليل في اثنين على الأقل من الكروموسومات؛ المجموعة 4 يتألف من تعدد الأشكال الأخرى في مستويات مختلفة من التحقق من صحة المقدمة البورشيد تقديرات النجاح الشامل على برامجهم: مع ارتفاع كان designability تصنيف المجموعة 1 النيوكلوتايد نسبة النجاح 90-95٪، المجموعة 2 نسبة النجاح 80-85٪، المجموعة 3 نسبة النجاح 30-50٪، والمجموعة 4 معدل نجاح غير معروف.
من 1536 النيوكلوتايد تضمينها في مجموعة SNP، كان هناك 173 المقايسات التي فشلت تماما في جميع العينات. إضافي 34 المقايسات SNP فشلت فقط في كامل الجينوم تضخيم (WGA) DNA. كان المتبقية التراكيب الوراثية من DNA WGA الخطأ الوراثي مماثل، والقيم تغاير وهاردي واينبرغ، التوازن (HWE) توزيعها على DNA nonamplified، مما يدل على فشل الأسلوب WGA لتضخيم ما يقرب من 2٪ من مواضع، ولكن انخفاض لا أليلية واضحة للخروج أو فقدان للجودة مقارنة DNA nonamplified. وكانت عشرات GenCall مراقبة الجودة التي توفرها البورشيد أعلى من 0.25 في 99.78٪، مما يشير إلى ارتفاع متوسط ​​درجة جودة مع عدم وجود عينات انخفاضه إلى ما دون عتبة أوصى مراقبة جودة ،2-0،25. كما هو متوقع، تنوعت SNP MAFs ضمن مختلف الفئات صلاحية استخدامها لاختيار 1363 النيوكلوتايد المتبقية: MAF تم العثور على 5٪ في 88٪ من المجموعة الأولى تعدد الأشكال، و 86٪ من المجموعة 2 تعدد الأشكال، و 21٪ من مجموعة 3 تعدد الأشكال، و 20٪ المجموعة 4 تعدد الأشكال. باستخدام معايير التحقق من صحة NCBI (أثبته العنقودية؛ ثبت من التردد؛ ثبت من مقدم؛ ثبت من 2hit-2allele)، كان 75.7٪ MAF 2٪ و 70.2٪ MAF 5٪، في حين أن لNCBI nonvalidated تعدد الأشكال 16.4 فقط و 11.3٪ كانت متعددة الأشكال في نفس عتبات MAF. كان معدل النجاح الشامل 925 (67.1٪) تعدد الأشكال مع MAF، و 860 (63.1٪) مع MAF 5٪.
الشيكات خطأ النسب

عشرة عينات من مجموع 2937 عينة (<0.04٪) لا يمكن التنميط الجيني حتى بعد محاولات متعددة وأزيلت من مجموعة البيانات. لعينات المتبقية (وليس بما في ذلك 34 علامات التي فشلت على DNA WGA) انخفاض متوسط ​​التركيب الوراثي من كان معدل 0.02٪.
للتحقيق نسبة الخطأ التنميط الجيني العشوائي، ونحن شملت 15 عينة DNA مكررة في لوحة الفرز، التي أنتجت أكثر من 40 000 المكالمات الوراثي (1363). وكانت جميع الأنماط الجينية تكرار 100٪ متسقة، وبالتالي يمكن تقدير نسبة الخطأ التنميط الجيني العشوائي كما أقل من 0.005٪ (1/20 000). للتحقيق نسبة الخطأ التنميط الجيني المنهجي على منصة البورشيد، ومرمزة 30 ثلاثيات CEPH عرضه في المشروع هاب ماب أيضا باستخدام لوحة SNP لدينا. من خلال المقارنة بين 879 تعدد الأشكال مرمزة في كلا المشروعين، كان هناك 0.12٪ (92 من أصل 77 871) التناقضات النمط الجيني. منذ أكثر من 95٪ من البيانات الوراثية هاب ماب لم تكرارها على منصات مختلفة ونحن نقدر أن نصف التناقضات (0.06٪) ومن المقرر أن الأخطاء النظامية على منصتنا. ولذلك الخطأ التنميط الجيني الكلي (مجموع معدلات الخطأ عشوائية ومنهجية) تكون أقل من 0.065٪ (0.06 + 0.005).
عن طريق تشغيل PEDCHECK لنقطة واحدة التناقضات المندلية على 987 علامات جسمية متعددة الأشكال في البيانات الأولية مجموعة من 680 أسرة، حددنا 47 عائلة مع أخطاء النسب المحتملة. داخل هذه الأسر من أعداد الأخطاء المندلية تتراوح 16-312 ولا يمكن تفسير الأخطاء التنميط الجيني. التعرف على المشكلة الحقيقية من هذه الأخطاء النسب التي قد تكون المبادلة DNA، nonreported غير الأبوة، nonreported نصف sibs أو أية أخطاء أخرى غير متوقعة، وتنفيذ الخطوات التالية ودققت في الحد من الأخطاء المندلية بعد كل خطوة: (1) تعيين عشوائيا أي موضوعين من عائلة والآباء. (2) إسقاط موضوع واحد في وقت واحد من الأسرة. (3) إدراج الموضوعات الخاطئة مرة أخرى إلى أي مكان فارغ خطوة 2. غادر عن طريق هذا الإجراء حددنا 16 مقايضة DNA، ثمانية غير أبوي وسبع حالات نصف السيب، الذي مسح عن الأخطاء المندلية من 40 عائلة. هذا ترك سبع عائلات مع أخطاء نسب المجهولة التي أزلنا من التحليل. وتضمنت البيانات النهائية المحددة لتحليل الجمعية 674 أسرة التي تحتوي على 156 أخطاء المندلية متفرقة من 987 علامات جسمية. وبالتالي فإن معدل اكتشاف الشامل للأخطاء مندل هو 0.02٪، وهو ما يتسق مع كفاءة المقدرة علامات SNP (13-75٪، للكشف عن مثل هذه الأخطاء من خلال تحديد الأخطاء المندلية ونسبة الخطأ الوراثي الكلي المقدر أقل من 0.065٪). ويمكن تفسير وجود عدد كبير من الأخطاء نسب من الإجراءات المعقدة الكامنة في عملية تعاونية دولية كبيرة.
هاردي واينبرغ، التوازن (HWE)

اختبرنا HWE في جميع تعدد الأشكال الشائعة (MAF 0.05) باستخدام Pedstats. وأجريت الاختبارات HWE على مجموعات تتألف من الآباء IMAGE والنسل. عموما حددنا 16 تعدد الأشكال في المجموعة الأم، و 35 تعدد الأشكال في المجموعة النسل، مع HWE P <0.01. وقد تم تبادل اثنين من هذه النيوكلوتايد عبر المجموعتين وأزيلت من التحليل. أحد التفسيرات المحتملة لزيادة معدل HW اختلال التوازن في النسل هو أن جمعية هو مرتبك مع اختبار HWE (الجدول التكميلي 1).
اختبارات جمعية

نفذت التحليلات الأساسية المستخدمة اختبارات اختلال التوازن الإرسال (TDT) باستخدام UNPHASED www.rfcgr.mrc.ac.uk/~fdudbrid/software/unphased) وWHAP (www.genome.wi.mit.edu/~shaun/whap) برامج .
اختبارات علامة واحدة من الجمعيات

لتحليل علامة واحدة، استخدمنا نهج الاسمي، واختبارين التقليب لضبط مختلف القضايا اختبار متعددة على مستوى واسع الجينات. 36 على الرغم من أن عمليات استخدام الإحصائية الرئيسية أكثر من واحد قد يؤدي إلى مزيد من مشكلة متعددة الاختبار، ونحن نعتبر أن زيادة مستوى المعلومات، ويوفر المعرفة أكمل لإشارة الجمعيات ضمن كل جين:
  • قيم P الاسمية: تم الحصول على -values ​​P الاسمية باستخدام تطبيقات مختلفة للاختبار TDT في UNPHASED وWHAP. UNPHASED في الاستفادة من توليد نسب انتقال لكل SNP ويتعامل مع كل جسمي وعلامات X كروموسوم. وقد استخدم القيم أهمية تحسب UNPHASED لترتيب ترتيب الجينات على أساس SNP الأكثر أهمية داخل كل الجينات. وقد استخدم WHAP بمثابة اختبار الثانوية لتقديم معلومات إضافية حول إشارة الجمعيات والتأكيد على أن كلتا الطريقتين تعمل بشكل صحيح. ولكن لا يعالج علامات X كروموسوم. وتستمد القيم أهمية في WHAP تجريبيا عن طريق التقليب وبالتالي فهي قوية لنظرية مقارب. استخدمنا 500 التباديل للبيانات والتباديل 5000 ل-values ​​P <0.05.
  • العالمية-P: لكل الجينات، ونحن المستمدة جمعية SNP القصوى من UNPHASED، معدلة لجميع تعدد الأشكال في كل الجينات. Global- P- يتم تحديد القيم في UNPHASED لمقارنة الحد الأقصى لوحظ SNP النتيجة في البيانات احظ ضد كل أقصى النتيجة SNP في البيانات مبدل مجموعة.
  • قيم P-SUM: نحن المستمدة الأدلة العالمي للجمعية في كل الجينات التي كتبها محصلة -values ​​SNP P عبر كل الجينات تم تحديد P القيم -SUM باستخدام WHAP للمقارنة بين مجموع -values ​​P لجميع تعدد الأشكال في كل الجينات، و. مجموع الدرجات التي لوحظت في البيانات مبدل مجموعة. ولذلك قد يعكس المستويات أهمية P -SUM مجموعات إما مفردة أو متعددة من تعدد الأشكال المرتبطة بها عبر الجينات.
اختبارات Multimarker تكوين الجمعيات

قررنا مسبقا لتقييد يحلل النمط الفرداني للتحقيق في الجينات التي أظهرت دليلا على ارتباط مع علامات SNP واحدة، وذلك للحد من النوع الأول الخطأ الناشئة عن إجراء اختبارات متعددة. وبالتالي فإننا تقييد أنفسنا إلى الجينات التي تحتوي على واحد أو أكثر النيوكلوتايد تحقيق أهمية الاسمية (P <0.05). وكان الهدف العام من هذه التحليلات لاستخدام هذه البيانات لتحديد أقصى حد ممكن في المناطق المرتبطة المفترضة.
لاعتبارات النمط الفرداني، اعتمدنا نهجين رئيسيين. طبقنا تعريف كتلة الافتراضي في HAPLOVIEW (http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview) باستخدام أسلوب جبريل وآخرون. 35 وفي هذه الطريقة يتم إنشاء 95 حدود الثقة٪ على D رئيس لكل pair- مقارنة الحكيمة. يتم تشكيل كتلة SNP إذا 95٪ من المقارنات بالمعلومات هي في 'LD قوي ". على الرغم من أن هذا الأسلوب يسمح للكتل متداخلة متعددة، الأسلوب الافتراضي هو التعرف على أكبر كتل وتجنب تداخل الكتل. تم تشغيل اختبارات المفردات الجمعيات باستخدام برنامج UNPHASED على كتل من علامات SNP التي تم تحديدها في HAPLOVIEW. لاستكشاف المزيد من البيانات، وكنا أيضا مهتمة لتحديد ما إذا كان تحليل تعدد الأشكال المتتالية التي قد لا تكون دائما في LD قوية مع بعضها البعض، يمكن أن توفر معلومات إضافية. لهذا التحليل حسبنا 5-SNP جمعيات النمط الفرداني باستخدام طريقة انزلاق نافذة تنفيذها في برنامج WHAP.

أعلى الصفحة النتائج

مجموعة البيانات النهائية يتكون من 674 أسرة مع 776 الأفراد المتضررين مع DSM-IV مجتمعة ADHD سلالة منها 598 (88.7٪) من الأسر قد كلا الوالدين، 73 (10.83٪) وكان أحد الوالدين فقط، وثلاثة (0.45٪) ليس لديها الآباء. يتم سرد موجز لمجموعة نهائية من الجينات وتعدد الأشكال المستخدمة في هذا التحليل في الجدول 1.
تحليلات علامة واحدة

ويرد موجز للقيم أهمية القصوى لكل الجينات في الشكل 1 (ملخص مفصل لP -values ​​من UNPHASED وWHAP في الانترنت التكميلي جداول 2A، ب و 3) والجينات الأكثر أهمية مع الاسمية P -values ​​0.05 في الجدول 2. وقد حددنا ستة جينات مع الاسمية عشرات SNP كبيرة 0.01 و12 جينات إضافية مع عشرات هامة الاسمية> 0.01 و 0.05.باستخدام Global- P اختبار على نطاق الجينات تكوين الجمعيات، حددنا ثلاثة جينات مع Global- P- تقدر 0.1 (ADRB2، HES1، MAOA) وثلاثة جينات إضافية مع Global- P -values ​​0.05 (TPH2، ARRB2، SYP). باستخدام اختبار على نطاق الجينات P-SUM كانت الجينات أهم DAT1 (P <0.02)، PNMT (P <0.03)، HES1 (P <0.1) وTPH2 (P = 0.1).
الشكل 1.

أقصى قدر من غير المعدلة P -values ​​لكل الجينات. وترد الجينات في الخريطة أجل كروموسوم 1 من خلال الكروموسوم X. الجينات مع واحد أو أكثر من تعدد الأشكال مع اسمية P -values ​​<وصفت 0.05.
الرقم الكامل وأسطورة (75 K)

الجدول 2 - الجدول نتائج أعمالها عن 18 الجينات وجدت لتكون موحية الجمعيات في الشاشة SNP.

الجدول الكامل

نحن التحقيق ما مجموعه 925 SNPS مع MAF 2٪ ويتوقع 46 تعدد الأشكال عند مستوى 0.05 وتسعة تعدد الأشكال على مستوى 0.01 في حين لاحظنا 51 تعدد الأشكال و12 تعدد الأشكال في كل قيمة أهمية على التوالي. على الرغم من أن أكبر عدديا من التوقعات، التوزيع العام للP لم يزد -values ​​كثيرا عن التوقعات. لتحديد احتمال أننا قد الكشف عن واحد أو أكثر الحقيقية النتائج، ونحن في المرتبة الاسمي P -values ​​من التحليل UNPHASED وتطبيق معدل اكتشاف كاذبة من 50٪. هذا حددت 10 علامات SNP التي تقع ضمن ثلاثة جينات. TPH2، DAT1 وARRB2.
تحليلات النمط الفرداني

وتتلخص نتائج اختبارات النسخ المتنوعة باستخدام أسلوب جبرائيل لتحديد كتل النمط الفرداني والنهج نافذة انزلاق في الجدول الشكل 2 والجداول التكميلية 4 و 5. باستخدام طريقة جبرائيل، نجد أدلة الاسمي للجمعية مع ARDRB2 (P < 0.002)، SNAP-25 (P <0.004) وTPH2 (P <0.01). باستخدام نافذة 5-SNP انزلاق، نجد أدلة الاسمي للجمعية مع CHRNA4 (P <0.05)، HTR1A (P <0.03)، PER2 (P <0.04)، NET1 (P <0.005)، TPH2 (P <0.01)، ADRB2 (P <0.03) وMAOA (P <0.04). غالبية المفردات نافذة الجمعيات الواردة تعدد الأشكال التي كانت كبيرة عندما ينظر من تلقاء نفسها. وقد تم تحديد جمعيتين إضافية مع ويندوز النمط الفرداني في NET1 وCHRNA4 التي لا تتضمن تعدد الأشكال التي يظهر الدليل على الجمعيات في اختبارات علامة واحدة.
الرقم 2.

5-SNP انزلاق تحليل نافذة النمط الفرداني باستخدام UNPHASED (-log P -values)، لمدة سبع الجينات مع النمط الفرداني الاسمي P -values ​​<0.05. نوافذ منزلقة تشغيل 5 'إلى 3' من أجل SNP. أرقام النافذة هي نفس عدد أول SNP داخل كل مجموعة 5-SNP. أرقام SNP لكل الجينات يمكن الاطلاع على الجدول التكميلي على الانترنت 2.
الرقم الكامل وأسطورة (216 K)

الجدول 3 - تحليل النمط الفرداني تستخدم 5-SNP انزلاق أسلوب النافذة وتحليلها باستخدام UNPHASED.

الجدول الكامل

تحليل مناطق الجينات ترتبط مع ADHD

حددنا 18 الجينات التي تظهر أدلة الاسمي تكوين الجمعيات مع ADHD من وجهة نظرنا الشاشة SNP 674 أسرة ADHD (الجدول 2). ويمكن تقسيم هذه الجينات إلى ثلاث مجموعات؛ تلك التي تم تكرارها مرتين أو أكثر، تلك التي لديها تقارير واحدة من الجمعيات وتلك التي هي نتائج جديدة. لهذا الغرض، ونحن نفترض أن مكررات SNP ينبغي أن يكون الأليل أو النمط الفرداني تحديدا، منذ السيناريوهات الأخرى هم أقل عرضة للتفكير جمعيات الحقيقية. وتتلخص هذه البيانات والمباراة لتعدد الأشكال كبيرة لدينا في الجدول رقم 4.
الجدول 4 - جدول النتائج الأدب ل18 الجينات مع واحد أو أكثر من تعدد الأشكال مع الاسمية P 0.05 من هذه الدراسة.

الجدول الكامل

فشلت لدينا فريق SNP لفحص بعض من تعدد الأشكال ذكرت أن تترافق مع ADHD في الدراسات السابقة. بالنسبة لأولئك تعدد الأشكال التي تم مرمزة في المشروع هاب ماب خرائط LD لدت من التنميط الجيني عادتنا SNP مجموعة على لوحة هاب ماب قوقازي CEPH استخدمت لتحديد SNP في لوحة لدينا أن يعمل بمثابة وكيل معقول لجمعية غير المباشرة. لهذا الغرض، ونحن لدينا المتكاملة الأنماط الجينية لوحة CEPH مع تلك من هاب ماب المرحلة الأولى صدور البيانات (أكتوبر 2005) وبنى خريطة LD مع 1947 النيوكلوتايد إضافية ضمن مناطق الجينوم الفحص لدينا. وفي حالات قليلة لم نكن قادرين على التحديد الواضح لهوية تعدد الأشكال التي أعلن عنها في الأدبيات بسبب الاختلافات في التسميات.
مجموعة تقارير متعددة

تحتوي المجموعة الأولى جمعيات الوراثية التي تم الإبلاغ عنها مرتين أو أكثر في الأدب ADHD. وتشمل هذه الجينات DAT1، NET1، DRD4، MAOA وSNAP25.
DAT1

وكان من النتائج التي تم على نطاق واسع هو الارتباط بين ADHD و10-تكرار أليل من VNTR في المنطقة 3'UTR من DAT1. ولوحظ وجود overtransmission nonsignificant من الآباء متغايرة لأبنائهم المتضررين (أليل معين P = 0.21)، مع نسبة الأرجحية (OR = 0.11) قريبة جدا من OR (1.12) تقدر في التحليل التلوي الأخير من البيانات المتاحة. 8 وفي الآونة الأخيرة التحقيق في الاختلاف الجيني في DAT1 اقترح في اللغة الإنجليزية وعينات التايوانية أن الجمعية هي محددة إلى النمط الفرداني من 10 تكرار الأليل، مع أليل 3-تكرار لVNTR الثاني يقع داخل إنترون 8. 31 تحليل هذه العلامات اثنين في هذه العينة كشفت نفس النمط، فقط مع النمط الفرداني 10-3 يظهر على انتقال العدوى من الآباء إلى الأبناء متغايرة المتضررين من (مفردات محددة P <0.06، OR = 1.19). بما يتفق مع جمعية 10-3 النمط الفرداني في الدراسة السابقة.
وقد تم تسليط الضوء على اثنين من تعدد الأشكال في دراسات سابقة. rs27072 34 وrs6347. 38، 39 اكتشفنا وجود اتجاه مع أكثر من انتقال من نفس الأليل (A-أليل) في rs6347 وأي ارتباط مع rs27072. أننا مع ذلك كشف أدلة إضافية للجمعية في 3'UTR، إنترون 10 و إنترون 13. LD بين تعدد الأشكال يرتبط بها من كان ضعيفا بوجه عام مع أقوى علاقة بين rs1042098 وrs3776513 2 = 0.378). واحدة من تعدد الأشكال المرتبطة بها (rs40184) يبين بعض LD مع rs27072 2 = 0.274).
تم الإبلاغ عن أية نتائج إيجابية من الجمعيات في الكتابات المنشورة مع تعدد الأشكال في المنطقة المحيطة 5 ". لاحظنا أربعة تعدد الأشكال في هذه المنطقة مع P <0.05. ثلاثة من تعدد الأشكال المرتبطة بها (rs2652511، rs10070282 وrs2550946) تظهر LD قوية جدا بمتوسط ​​R 2 حول 0.97، بينما يظهر rs11564750 ضعف LD مع هذه المجموعة 3-SNP (R 2 حوالي 0.14).
DRD4

وقد حقق العديد من الدراسات العلاقة بين ADHD وأليل 7-تكرار لVNTR متغير بدرجة كبيرة في اكسون 3 من DRD4. نحن أيضا الكشف عن overtransmission من هذا الأليل من الآباء إلى الأبناء متغايرة المتضررين من (أليل محددة P <0.09) مع OR (1.18) الذي كان قريبا جدا من المتوسط ​​أو (1.17) تقدر في التحليل التلوي الأخير من البيانات المتاحة. بما يتفق مع جمعية الوراثية صغيرة ولكنها مهمة.
تم الإبلاغ عن العديد من علامات إضافية في DRD4 أن تترافق مع ADHD بما في ذلك A-أليل من rs180955 في دراستين مستقلة 41، 41 وأدلة ضعيفة للجمعية من C-أليل من rs747302. وكلاهما يقع في المنطقة PROMOTOR. كنا قادرين على التركيب الوراثي هذه العلامات اثنين، لكننا لم نلاحظ جمعية الاسمية مع rs9195457. ليس لدينا أي معلومات عن هيكل LD بين هذه العلامة واثنين من تعدد الأشكال ذكرت سابقا.
NET1

اثنين من دراسات سابقة ذكرت بالاشتراك مع اثنين من تعدد الأشكال (rs998424، rs3785157) في NET1 بالإضافة إلى SNP الثالث (rs2242447) في واحدة من الدراسات. 38، 42 ومرمزة rs2242447 وعلامة وكيل (rs1861647) لrs3785157 2 = 0.84 في لوحة CEPH). لم يكن أي من هذه العلامات اثنين من أظهر الأدلة على الجمعيات في العينة. العثور على تعدد الأشكال أن تكون مرتبطة اسميا في هذه الكذبة الدراسة ضمن أول (rs3785143) والخامس (rs11568324) إنترونات ويجب أن تعامل على أنها نتائج جديدة.
MAOA

جيانغ وآخرون 43 أفادت باستخدام عينة الصينية دليل على ارتباط مع تكرار ثنائي النوكليوتيد تقع داخل إنترون 2، والذي أعقبه اتجاه المبلغ عنها بالتعاون مع هذه العلامة في عينة القوقازية مستقلة. 44 A 30 سنة مضت VNTR 2-5 يكرر في المنطقة PROMOTOR التي قد تظهر لتنظيم MAOA مستويات النسخ وSNP (G941T) في اكسون 8 كما تم دراستها. عزبة وآخرون. 45 وجدت أليل 4-تكرار للVNTR لتترافق (P = 0.036) مع إعطاء الأفضلية للانتقال الأمهات. ومع ذلك، دراستين 44، 46 جمعية تحديدها مع الأليلات قصيرة من VNTR واحد مع G-أليل من G941T. 44
في دراستنا وجدنا أهمية الاسمية مع خمسة تعدد الأشكال بالإضافة إلى اثنين من تعدد الأشكال مع P <0.1. المنطقة التي تحتوي على هذه النيوكلوتايد تمتد حوالي 31 كيلوبايت من إنترون 5 إلى 3'UTR بمتوسط ​​ص 2 0.8، مما يشير إلى LD قوية. وتضم هذه المنطقة ذكرت G941T في واحدة من الدراسات السابقة، وبالتالي قد تعكس نفس إشارة الجمعيات؛ ومع ذلك، كنا قادرين على تحديد عدد RS إشارة لهذا SNP.
SNAP-25

وقد تورط أربع دراسات المنطقة 3'UTR مع جمعية اثنين من تعدد الأشكال. 47، 48، 49، 50 وقد تم تفسير هذه البيانات صعب مع توليفات مختلفة من الأليلات جدت لتكون كبيرة عبر الدراسات الثلاث: T-أليل من rs1051312، 48 TC النمط الفرداني من rs1051312 وrs3746544 49، 50 والنمط الفرداني TT من تعدد الأشكال اثنين. 50 وكنا قادرين على التركيب الوراثي هذه العلامات اثنين لأسباب فنية. أننا مع ذلك تحقيق اثنين من تعدد الأشكال البديلة في 3'UTR ولم يكشف عن إشارة الجمعيات.
علامات SNAP25 أخرى ذكرت أن تترافق مع ADHD تشمل SNP في المنطقة المحيطة 5 '(A-2015T)، 50 علامة الصغرية في إنترون 1 51 وG-أليل من SNP في إنترون 7 (G-80609A). 50 تم الإبلاغ عن أكثر مؤخرا جمعيات SNP مع العديد من تعدد الأشكال في إنترونات 2 و 4 و اكسون 5. نحن شملت اثنين من تعدد الأشكال المرتبطة بها أربعة ورد في هذه الدراسة، لم يكن أي من الذي أعطى إشارة الجمعيات. أننا مع ذلك كشف كتلة واحدة المرتبطة اسميا تتكون من اثنين من تعدد الأشكال في 5'UTR (rs363020، rs362567، ص 2 = 0.95). لم نتمكن من العثور على SNP A-2015T على NCBI.
واحدة مجموعة تقرير

تحتوي المجموعة الثانية ذكرت جمعيات SNP مع ADHD مرة واحدة في الأدب. وهذا يشمل CHRNA4، TPH2، FADS2 وليرة سورية. 52، 53، 54، 55
CHRNA4

العلاقة بين ADHD وCHRNA4 سبق أن ذكرت مع اثنين من تعدد الأشكال التي تقع في اكسون 2 و 5 'نهاية إنترون 2. 52 ومع ذلك، لم نعثر على أي دليل على ارتباط مع هذه العلامات اثنين (rs6090384، rs2273506) أو من تحليل النسخ المتنوعة في المنطقة. وSNP المرتبطة في عينة لدينا في المنطقة المحيطة 5 "و هو النتيجة الرواية.
TPH2

Sheenan. وآخرون 53 ذكرت ثلاث جمعيات علامة واحدة في TPH2: تي أليل من rs1843809، وC-أليل من rs1386493 وA-أليل من rs1386497. وجدنا جمعية لالأولين من هذه العلامات. ومع ذلك كانت الأليلات خطر يست هي نفسها في الدراستين. A علامة الثالثة (rs1007023) التي كانت في LD الكمال (R 2 ارتبط = 1) مع rs1386497 في هاب ماب في عينة لدينا (P = 0.004). عبر هذه النيوكلوتايد أربعة متوسط ​​R 2 في جميع أنحاء المنطقة أكبر من 0.8. تحليل النسخ المتنوعة، في حين كبيرة اسميا، لم يقدم أي أدلة إضافية للجمعية. وبالإضافة إلى ذلك، فإننا التحقيق واحدا من اثنين تعدد الأشكال في المنطقة المحيطة 5'، التي أبلغ عنها Walitza وآخرون، 54 ولكنها لم تجد دليلا على الجمعيات.
ليرة سورية وFADS2

بالاشتراك مع اثنين من تعدد الأشكال في ليرة سورية (rs2293945) وFADS2 تم الإبلاغ عن (rs498793) في عينة مستقلة من probands سلالة الإنجليزية جنبا إلى جنب، 21، 55 rs498793 فقط في FADS2 يمكن التنميط الجيني على منصة البورشيد وهذا لا تكرار النتيجة التي توصل إليها. وSNP في FADS2 تبين جمعية الاسمية في هذه الدراسة (rs174611) يقع داخل إنترون 7 ويظهر ضعف LD مع rs498793 2 = 0.1 في لوحة CEPH من هاب ماب). وSNP المرتبطة في SYP يقع وجد في هذه الدراسة (rs5906754) في المنطقة المحيطة 5 "، في حين rs2293945 يقع في 3'UTR.
DDC

جمعية لعلامات DDC نقلته حاوي وآخرون. 57 الذي لاحظ زيادة انتقال من 4 بي بي الإدراج / حذف في اكسون 1 و أليل 213 سنة مضت من علامة الصغرية (D7S2422) في نهاية 3'من الجين. 44 يقع SNP المرتبطة بها في هذه الدراسة (rs11575454) داخل إنترون 8؛ ليست لدينا معلومات عن LD بين هذه العلامات المختلفة.
مجموعة الحقائق الجديدة

وضمت المجموعة الثالثة HES1، PER2، SLC9A9، PNMT، ADRA1A، HTR1E، ADRB2 وARRB2. أيا من هذه النتائج منهج دراسة واسعة أو الجينوم مستويات واسعة من أهمية، وحتى هذه يجب أن يكون كل اعتبار النتائج المضاربة من الأهمية المحتملة حتى يتم الانتهاء من إجراء المزيد من الدراسات النسخ المتماثل. من هذه، ARRB2 كان أقوى النتيجة الرواية، مع الاسمية P <0.005 وGlobal- P <0.02 مع rs7208257 SNP تقع في إنترون 5.
P كان -SUM كبيرة لPNMT على الرغم من لا SNP شائع بشكل خاص (MAF 0.05). وR 2 وكان الارتباط بين هذه العلامات اثنين فقط 0.001، مما يوحي بأن بالتعاون مع هذه النيوكلوتايد التردد المنخفض هما مستقلة عن بعضها البعض. على الرغم من علامات اثنين من كونها تقع أقل من 1 كيلو بايت بعيدا في نهاية 5'من الجين. تحليل النمط الفرداني من هذه العلامات اثنين يعطي اسمية P -value من 0.0016. اقترح الاختبار الشرطي مساهمة كل من هذه العلامات إلى جمعية النمط الفرداني باستخدام WHAP أن كلا من مواضع تساهم في جمعية النمط الفرداني.
SLC9A9 عرض المرتبطين اسميا تعدد الأشكال في عدة مناطق عبر الجينات. إنترون 14 (P <0.04)، إنترون 12 (P <0.02)، إنترون 6 (P <0.02)، إنترون 5 (P <0.03)، إنترون 2 (P <0.05، والمناطق 5 المرافقة (P <0.02). كان SLC9A9 أكبر منطقة الجين نحن التحقيق، والتي تمتد على مسافة إجمالية قدرها 578 كيلو بايت وبما في ذلك تحليل 167 تعدد الأشكال. ورغم أن أيا من هذه النيوكلوتايد من الأمور الهامة عند تعديله لينسجم مع عدد من تعدد الأشكال التحقيق في هذا الجين، حددنا ما مجموعه 16 تعدد الأشكال مع P <0.05 و 29 مع P <0.1، مقارنة مع العدد المتوقع من 8 و 17 تعدد الأشكال، على التوالي.



أعلى الصفحة مناقشة

أكملنا شاشة جمعية 51 الجينات المرشحة في عينة من 776 DSM-IV المواد مجتمعة نوع ADHD وأولياء أمورهم. نحن تهدف إلى توفير تغطية عالية من كل جين من خلال تحديد تعدد الأشكال داخل أو بالقرب من المناطق الوظيفية المعروفة، بالإضافة إلى اختيار مجموعة من tSNPs التي ميزت التباين المشترك عبر كل الجينات. من 1536 شملت تعدد الأشكال في مجموعة SNP، و 925 النيوكلوتايد مع انخفاض معدل الخطأ المقدر وMAF أدرجت 0.02 في التحليل النهائي. بالإضافة إلى ذلك، لتحليل تعدد الأشكال، ونحن التحقيق بالتعاون مع أربع علامات VNTR التي أظهرت دليلا على ارتباط من الدراسات الوصفية التحليلية في DRD4، DAT1 وسرت.
نحن أبرز الجمعيات الواعدة من خلال ترتيب الجينات على أساس اسمية P -values ​​لتعدد الأشكال الأكثر أهمية داخل كل الجينات. هذا تحديد 18 جينات تحتوي على واحد من أكثر النيوكلوتايد مع الاسمية P 0.05.نحن تعديل لاختبار تعدد الأشكال المتعددة عبر كل الجينات باستخدام اختبارين التقليب. والعالمية P الإحصائية -value التي حددت SNP أهم تعديل لعدد من تعدد الأشكال في كل جين، وP -SUM الإحصائية التي تلخيص الأدلة العام للجمعية عن طريق summating P -values ​​عبر كل الجينات. قدمت اختبارات التقليب وأفضل دليل على ارتباط مع TPH2 (Global- P = 0.051، P -SUM <0.1)، ARRB2 (Global- P <0.02)، ليرة سورية (Global- P <0.04)، DAT1 (Global- P = 0.11 ، P -SUM <0.02) وPNMT (Global- P = 0.02، P -SUM <0.03). بالإضافة إلى أدلة أكثر هامشية لHES1 (P -SUM <0.1، Global- P = 0.08)، ADRB2 (Global- P = 0.09)، HES1 (Global- P = 0.08) وMAOA (Global- P = 0.07).
وقد سبق أن ذكرت عشرة من أصل 18 أعلى مرتبة الجينات لإظهار بعض الأدلة على الجمعيات في الدراسات السابقة؛ ومع ذلك، وليس دائما مع نفس علامات أو نفس الأليلات. ذات أهمية خاصة هي علامات VNTR في DAT1 وDRD4 على حد سواء نتائج بارزة في الأدب جمعية الحالي لADHD. من أجل كل من هذه الجينات وجدنا دليلا على مدى انتقال الأليلات خطر سبق تحديدها، بما يتفق مع آثار صغيرة ولكنها مهمة. وأو المقدرة لهذه الأليلات كانت قريبة جدا من تلك التي أنشئت من التحليل التلوي، ويناسب تماما مع التوقعات من هذه الدراسة متعددة المواقع الكبيرة نسبيا.
كان DAT1 واحد من الجينات التي كانت لدينا أدلة على نطاق الجينات لجمعية باستخدام إحصائية P -SUM. لهذا الجين، وجدنا دليلا للجمعيات SNP في ثلاث مناطق من الجين. أولا، اكتشفنا إشارة جمعية (تحليلها بشكل مستقل من اثنين من علامات VNTR) لتعدد الأشكال في نهاية 3'من الجين. ثانيا، لاحظنا الأدلة رواية للجمعية مع تعدد الأشكال في المنطقة المحيطة 5 ". وأخيرا، لاحظنا الأدلة هامشي للجمعية مع rs6347، وهو SNP nonsynonymous في اكسون 9 التي أظهرت ضعف التنظيم في دراسة سابقة واحدة. 96 لكلا DAT1 وDRD4 نستنتج أن التأثيرات الجينية صغيرة ولكنها مهمة أثبتت عندما تعتبر هذه البيانات إلى جانب الأدب موجود.
من الجينات الأخرى، وأظهرت TPH2 قيمة Global- P- كبيرة والمفردات المرتبطة بها. كان النمط الفرداني المخاطر التي تم تحديدها في هذه الدراسة، ومع ذلك، فإن النمط الفرداني واقية في دراسة سابقة من Sheenan وآخرون. 53 سوف تكون هناك حاجة إلى إجراء المزيد من الدراسات لتوضيح العلاقة بين المتغيرات الجينية في TPH2 مع ADHD. ليرة سورية، FADS2 وDDC، حددنا تعدد الأشكال المرتبطة أبعاده التي لا يبدو أن في LD مع تعدد الأشكال المرتبطة اسميا ورد في دراسات سابقة. لNET1 ذكرت دراستان السابقة أدلة ضعيفة للجمعية مع تعدد الأشكال في إنترونات 7 و 9؛ ومع ذلك، كانت الأليلات المرتبطة مختلفة في التقريرين، وأننا لم نجد دليلا على الجمعية في هذه المنطقة. أننا مع ذلك العثور على أدلة لجمعية من علامات واحدة وتحليل النمط الفرداني مع تعدد الأشكال في المنطقة التي تمتد إنترونات 1-5. MAOA هو جين اهتمام المشاركين في الانتقاض من الناقلات العصبية الكاتيكولامين مع الأدلة من LD واسعة في جميع أنحاء موضع الجينات. حصلنا على أدلة لجمعية تتفق مع التقرير السابق واحد. لSNAP-25 لم نكن قادرين على تكرار الجمعيات أفادت أن يكون حاضرا في نهاية 3 'من الجينات، ولكن لم يكشف عن إشارة الجمعيات في 5' UTR، بما يتفق مع النتائج التي أبلغ عنها مطحنة وآخرون. 50 وأخيرا، فإننا الكشف عن عدة جمعيات جديدة مع أقوى الأدلة القادمة من PNMT وSLC9A9، بالإضافة إلى دليل على ارتباط مع اثنين من الجينات في النظام إيقاع الساعة البيولوجية.
باستثناء DRD4 وDAT1، لا يمكننا استخلاص نتائج مؤكدة. وبالتالي تكون هناك حاجة مزيد من التحقيقات لتوضيح ما إذا كانت ترتبط الاختلافات الوراثية في الجينات التحقيق في هذه الدراسة مع ADHD. السبب الغالب لصعوبة في تحديد الأليلات خطر تكوين الجمعيات هو تأثير أحجام صغيرة جدا لوحظت حتى النتائج رابطة الأكثر تكرارها مع ADHD. ويتجلى ذلك من خلال البيانات من DRD4 وDAT1، حيث يمكننا إلا أن نخلص إلى مستوى تصديق الأدلة تم الحصول يرجع إلى العديد من الدراسات السابقة واستنتاجات من التحليل التلوي من البيانات العالمية، التي تنطوي على عدة آلاف من الحالات التي تم تشخيصها. في حالة DAT1 وجد تحليل تلوي حديث ليس له تأثير الصافي الكلي لل10-تكرار الأليل في شعوب القوقاز رغم وجود عدد كبير من التقارير الإيجابية؛ دليل على عدم التجانس والنمط الفرداني الجمعيات في المنطقة ولكن بما يتسق مع جمعية (لي وآخرون، 2006)، ومطلوب مزيد من العمل لتحديد المتغيرات الوظيفية في المنطقة. 96 والصغيرة أو التي تم تحديدها لتعدد الأشكال في هذه الجينات هما مماثلة ل تلك التي لوحظت على حد سواء نتائج هامة أبعاده وnonsignificant في هذه الدراسة، مما يدل على الحاجة إلى الدراسات المستقبلية في التركيز على العديد من البيانات تعاوني كبير يحدد للكشف، وبعد تكرار النتائج الرئيسية.
في هذه الدراسة التي واجهتنا العديد من الصعوبات. على الرغم من أننا كنا قادرين على كشف العديد من تعدد الأشكال يرتبط بها من دراسات سابقة، في بعض الحالات تعدد الأشكال وتوقع أن تكون هناك فرصة منخفضة من النجاحات التنميط الجيني على منصة البورشيد، وبالتالي تم استبعاده من مجموعة SNP. كان هذا هو الحال بالنسبة لتعدد الأشكال في SNAP-25 (rs3787283؛ rs6039806 وrs362987، TPH2 (rs1487275؛ rs4570625)، NET1 (rs2242447) وCHRNA4 (rs6090384 وrs2273506) لسبعة من هذه النيوكلوتايد كنا قادرين على أداء فحوصات غير مباشرة، وذلك باستخدام أ SNP بالوكالة في LD قوي (R 2> 0.8) مع SNP ذكرت كنا قادرين على تحقيق هذا التحليل منذ أدرجنا من مجموعة SNP لدينا على CEPH القوقازية وحة المستخدمة في المشروع هاب ماب؛ تمكننا من ربط كتبها العلاقة LD كثيرة غير هاب ماب-تعدد الأشكال المدرجة في دراستنا، مع تعدد الأشكال على قاعدة بيانات هاب ماب (بالإضافة إلى تعدد الأشكال بالفعل في قاعدة البيانات هاب ماب).
وثمة مشكلة أخرى أن العديد من النتائج SNP المنشورة لا يشمل "RS" عدد التسميات. كنا قادرين على التعرف على معظم هذه تعدد الأشكال باستخدام PCR تسلسل التمهيدي، لضمان التحديد الصحيح للSNP قاعدة البيانات ذات الصلة. كانت هناك بعض الحالات التي لم نتمكن من تحديد عدد روبية أو موقعها بالتحديد، وهذه قد لا تكون حاليا على قواعد البيانات العامة. لضمان سهولة التكرار وتقليل احتمالات الأخطاء عدم التعرف من تعدد الأشكال، من المستحسن أن المحققين في المستقبل استخدام التسميات عدد التمرير والعصا لتعدد الأشكال قاعدة بيانات كلما أمكن ذلك. تعدد الأشكال رواية التحقق من الدراسات الفردية، وينبغي أن تقدم لإدراجها في قواعد البيانات العامة.
لا مفر منه من التحليل الجيني للاضطرابات وراثية معقدة في دراسات من هذا النوع هي مشاكل اختبار متعددة. بدلا من اختبار كل شيء يمكننا اختبار ربما حققنا بعض الاعتبارات باسم الحفاظ على عدد من الاختبارات محدودة. من وجهة نظر واحدة علامة، في الحد الأدنى، ونحن فقط إجراء تحليل واحد لكل SNP. لقد وسعنا على أن الحد الأدنى، من خلال الاستفادة من اثنين من علامة واحدة التقنيات التحليلية، التي نفذت في UNPHASED وWHAP. هذه المناهج علامة واحدة تختلف بمهارة ولكن ترتبط إلى حد كبير. أن ارتباط يخفف من مشكلة الاختبار المتعددة التي تنشأ عن استخدام تقنيات متعددة، حيث بلغ عدد اختبارات جديدة أجريت في إطار تحليل الثانوي أو الجامعي كبيرة بقدر مقدار من إشارة تقييمها بشكل مستقل من قبل تلك التقنية فقط. كما نلاحظ، وجود علاقة بين 0.70 -values ​​P لدينا لتحليل علامة واحدة في WHAP وUNPHASED، في الواقع، قمنا فقط من أصل 1.3 مرة اختبارات كثيرة كما هو الحال مع هذين النهجين، بدلا من الضعف. في رأينا، وهذا هو عبء مقبول للمعلومات وأضاف حول إشارة في مجموعة البيانات، والتأكيد على أن كلتا الطريقتين تعمل بشكل صحيح.
والاعتبار الثاني للاختبار المتعدد هو كيفية التعامل مع تحليل النمط الفرداني. تحليل النمط الفرداني يختلف عن تحليل علامة واحدة في أن عددا من النهج الممكنة هو أكبر بكثير (مثل انزلاق تحليل نافذة مقابل كتلة النمط الفرداني مقابل tSNPs؛ وجميع النسخ المتنوعة مقابل أهمها؛ جميع النسخ المتنوعة مقابل بعض نسبة قطع). بالإضافة إلى ذلك، فإن تفسير إشارة جمعية النمط الفرداني في غياب جمعية علامة واحدة هو بأي حال من الأحوال واضح. من خلال تكييف على أهمية الاسمية كمعايير لدينا لإجراء تحليل النمط الفرداني، ونحن يقتصر عبء تجاربنا إلى حد كبير. من الواضح، أننا قد غاب عن بعض الجمعيات التي لا الحصر النظر في البيانات لدينا، لكننا نشعر بمزيد من الثقة حول الإشارات كننا كشف في العينة.
الاعتبار الثالث هو كيفية توفير بعض التعديل لعدد من تعدد الأشكال التي تم اختبارها. تناولنا هذا عن طريق ضبط تجريبيا لعدد من الاختبارات عبر كل الجينات. على الرغم من أننا قد وفرت التكيف على مستوى واسع الدراسة أو على مستوى الجينوم واسعة، فإن أيا من SNP أو جمعيات على نطاق الجينات لقد مرت هذه المعايير الصارمة. وكان التعديل لتحليل الجينات 51 في منطقتنا على نطاق الجينات الاختبارات أهمية يحتاج إلى مستوى أهمية 0.00099 بعد تصحيح Bonferroni، في حين أن لدينا أفضل على نطاق الجينات الإحصائية 0.012 لPNMT. لالأليلات خطر تأثير صغير جدا، قد لا يكون تحقيق مستويات أهمية الجينوم على نطاق هدفا واقعيا في حدود أحجام العينات الممكنة، حتى عندما يتم تجميع مجموعات البيانات الكبيرة جدا من خلال التعاون متعددة المواقع الكبيرة. إذا كانت هناك حاجة هذه المعايير اختبار صارمة لا تزال مسألة مثيرة للجدل، مع مخاوف بشأن 'رمي الطفل مع مياه الحمام "مما يشير إلى أنه في سياق التكرار، قد تكون عتبات أهمية الضرورية أقل بشكل كبير من مستويات الدلالة على نطاق الجينوم. 36
في المستقبل، سوف الدراسات جمعية ADHD تعتمد على اثنين من الموارد الرئيسية. أولا، وقد حددت نتائج دراسات الربط بالفعل العديد من المناطق مع فرصة كبيرة لاحتواء واحد أو أكثر مواضع قابلية للADHD. نتائج مسح الربط لدينا خلال عام 2006 عندما جنبا إلى جنب مع البيانات الربط من مواقع أخرى سوف تزيد من ترسيم المناطق يستحق المتابعة. تكرار عدة مواضع في بعض البيانات الربط القائمة (5P، 6Q، 7P، 11q، 12q و17P) هو تشجيع؛ منذ الربط هي طريقة بالطاقة المنخفضة وتشير هذه البيانات إلى أن عدة مواضع من أكثر اعتدالا حجم التأثير قد تكون موجودة. ومع ذلك، فإن قدرة الجمعية على كشف هذه مواضع تعتمد بشكل كبير على ما إذا كانت إشارات الربط هي نتيجة لمتغيرات المخاطر المشتركة أو المتغيرات النادرة متعددة. على الرغم من أن هذا لا يمكن تحديده مسبقا من الدراسات جمعية ذات الكثافة السكانية العالية، والبيانات السابقة من اضطرابات سلوكية معقدة أخرى تشير إلى أن النتائج الجمعيات ضمن مناطق الربط لا عموما تمثل إشارة الربط بأكملها، مما يشير إلى وجود البديل خطر أكثر من واحد داخل المناطق الربط .
القدرة على أداء شاشات الجينوم على نطاق عالية الكثافة لخطر مشترك المتغيرات باستخدام المعاصرة الجينوم صفائف SNP واسعة من المتوقع أن تسرع إلى حد كبير عملية تحديد الجينات رواية لاضطرابات معقدة. 58 ومع ذلك، فإن القدرة على الكشف عن "إشارات" ذات مغزى فوق الخلفية "الضجيج" التي تولدها التحقيق مئات الآلاف من علامات وراثية ومن المرجح أن تقديم عائقا كبيرا في طريق التقدم. وتحديد الناجح للجمعيات الجينات الجديدة تحتاج إلى الاستفادة من الدراسات الأولية الكبيرة للكشف موثوق جمعية المفترضة، وعينات تكرار كبيرة. ستحتاج المعلومات الإحصائية لاحقا إلى أن تستكمل التحليل الوظيفي والتفسير التي تسعى إلى جعل بالمعنى البيولوجي للنتائج الجمعية. 36
على الرغم من توفر عالية الكثافة المعلومات SNP من قواعد البيانات العامة واستخدام منصة البورشيد ذات كفاءة عالية للتخصيص التحليل SNP، ونحن لا تزال موجودة صعوبات في اختيار مجموعات تمثيلية بما فيه الكفاية من تعدد الأشكال الإعلامية. كان هناك اثنين من المعوقات الرئيسية. لأول مرة، وجدنا أن العديد من تعدد الأشكال داخل أو بالقرب من لم تظهر مناطق الجينات "وظيفية" على قاعدة بيانات هاب ماب، وبالتالي لا يمكن الكشف عن علم عن طريق الانتقاء من tSNPs. من 1105 تعدد الأشكال التي اختيرت لموقعها داخل المناطق الوظيفية، فقط 381 (34.8٪) تم مرمزة في لوحة هاب ماب CEPH. لذلك لم ترد أي معلومات LD المتاحة لهذه العلامات في بداية التحقيق. لقد مرمزة الآن عن علامات المدرجة في هذه الدراسة في لوحة CEPH وسيتم تقديم هذه البيانات في أي مكان آخر. وكان العديد من تعدد الأشكال "وظيفية" لا حالة التحقق NCBI وضمن هذه المجموعة، وجدنا معدل منخفض جدا من تعدد الأشكال، نحو 84٪. وهذا المعدل هو أقل بكثير من 30-50٪ المقدرة في الماضي القريب. وهذا يشير إلى أن ما يزيد عدد النيوكلوتايد التحقق من صحتها، ونسبة المتبقية (nonvalidated) تعدد الأشكال التي هي متعددة الأشكال آخذ في التناقص.
وثمة عامل آخر يحد من فرصة المقدرة لفحص ناجحة على منصة البورشيد. على الرغم من تعدد الأشكال في كافية العامة يمكن اختيار لشاشة عالية الكثافة من كل جين، كانت هناك حالات عندما كان تعدد الأشكال التي كنا نتمنى لتحديد فرصة منخفضة من التنميط الجيني الناجح. عبر الجينات التي اخترنا للتحقيق في هذه الدراسة، حددنا 7902 تعدد الأشكال المحتملة في قواعد البيانات. من هذه 982 (12.4٪) لديهم تصنيف تصميم من الصفر، وهذا يعني أنه لم يكن من الممكن تصميم الفحص الوراثي العامل؛ و 381 (4.8٪) لديهم تصنيف تصميم 0.5، وهذا يعني تقريبي فرصة 50٪ من تصميم مقايسة العمل. كان التحليل أيضا غير مكتمل للجينات المرتبطة X، نظرا لعدم توافر معلومات عن علامات متعددة الأشكال في هاب ماب وعدم تنفيذ من كروموسوم X ويحلل في برامج العلامات مثل CLUSTAG وHAPLOVIEW.
وكان الحد المحتمل لهذه الدراسة موقع التجانس منذ جمعنا probands ADHD وأسرهم من 12 موقعا في ثماني دول أوروبية. ولكن هناك العديد من العوامل التي تقلل من اهتماماتنا. العديد من المواقع الأوروبية المشاركين في هذه الدراسة لديها أكثر من سجل العقد طويل من البحوث التعاونية كأعضاء في الشبكة الأوروبية لاضطرابات فرط النشاط (Eunethydis) الكونسورتيوم الذي الاجتماعات السنوية المخصصة للدراسات التعاونية من ADHD، والعديد من القضايا تتعلق التعاونية البحوث السريرية، مثل الاتفاق على طرق التشخيص، قد تم حلها. في هذه الدراسة، كنا قادرين على اتخاذ نفس الإجراءات التشخيصية في جميع المواقع، والمحققين القيام بإجراءات التشخيص السريري حصلوا على حزمة تدريبية مشتركة. المقابلة PACS تستخدم كأداة تشخيصية الرئيسي لديه ميزة لدراسات متعددة المواقع التي يتم التقليل من الاختلافات الثقافية في إدراك عتبات السلوكية لكل بند الأعراض، لأن المحققين في جعل تقييمات موضوعية من السلوكيات الملاحظة. ثم يتم تطبيق الخوارزمية نفسها على هذه الملاحظات السلوكية، ووضع المعايير التشغيلية لاستدعاء كل الأعراض.
لدينا مزيد من الفرز للحد من عدم التجانس السببي من خلال استهداف DSM-IV بالنوع الثالث ADHD واستبعاد الأفراد مع احتمال مرض التوحد، وتوفير عينة مع تجانس سريري كبير. اخترنا لتحديد الحالات مع مزيج من الداخل والتدابير القائمة على المدرسة (PACS للمنزل وغيرها من الحالات وكونرز لالفصول الدراسية). ويوفر هذا النمط الظاهري المكرر من الأطفال الذين مشاكل ظاهرة منتشرة في جميع أنحاء الحالات. فرط النشاط المحدد الوضع (الأطفال الذين يعرض فقط في المنزل أو في المدرسة فقط فرط النشاط) يمكن تضمينها في ADHD إذا تم استخدام مقياس واحد فقط، ولكن هذا يتعارض مع روح كل ICD-10 و DSM-IV. وليس من الواضح أن كل المشاكل ينظر فقط في المدرسة، أو في المنزل فقط، لها نفس الأساس البيولوجي. في الواقع، بعض الأدلة من دراسات التوائم إلى أن إلى حد ما قد يكون هناك تأثيرات وراثية مختلفة على السلوك في إعدادات اثنين. 59 هو وآخرون. 60 التي شملتها الدراسة على عدد تلاميذ المدارس مع الآباء والمدرسين الاستبيانات، واختيار أولئك الذين أظهر سلوك مفرط في المنزل فقط، في المدرسة فقط، أو انتشارا في كلتا الحالتين. أظهرت مجموعة محددة منزل الأدلة أقل من مشاكل في الادراك والمزيد من الأدلة على النزاعات العائلية والشدائد، في حين أظهرت مجموعة محددة المدرسة المزيد من الأدلة على صعوبات التعلم الأكاديمية. وقد وجدت دراسة فرعية في عدد السكان المشار سريريا في المملكة المتحدة أن المشكلات السلوكية في المجموعة المدرسة الظرفية تميل إلى الظهور في وقت لاحق، إلا بعد دخول المدرسة. 54 وكان فقط في مجموعة محددة من الوالدين والمعلمين أن نموذجية ظهرت جمعيات العصبية النمائية من ADHD. وحددت هذه المجموعة المنتشرة في كل من هو وآخرون. 60 وتايلور وآخرون 59 دراسات، وذلك باستخدام نفس الإجراءات (المعلم كونرز وPACS) كما هو الحال في تحقيقنا.
تم تصغير احتمالات عدم تجانس السكان عن طريق تقييد التثبت للأفراد من أصل أوروبي أبيض، مماثلة لمجموعة متعددة المواقع الأوروبية الأمريكيين. نحن مقيدة أيضا تحليلاتنا لأليلية الاختبارات انتقال من الآباء متغايرة (TDT)، مما يحد من تأثير الخلافات السكان في MAFs. على الرغم من أن استخدام TDT يوفر حماية ممتازة من آثار التقسيم السكاني، وهناك بعض الأدلة على أن تحليل البيانات لمراقبة الحالة قد تترافق مع التأثيرات الجينية أقوى. وربما يرجع ذلك جزئيا على الأقل إلى خطورة زيادة probands ADHD في عينات حيث جمع الحمض النووي من الآباء والأمهات ليست شرطا لإدراجها في الدراسة. 61 وسوف تشمل التحقيقات الحالات والشواهد في بعض الدراسات المستقبلية باستخدام هذا النموذج.
يتم التعامل مع احتمال أن الأليلات خطر قد تختلف في انتشار في الإجراءات الإحصائية في أن نفترض التجانس. وبالتالي يتم تحديد السلطة للكشف عن جمعيات من متوسط ​​حجم التأثير في العينة مجتمعة. كما ذكرنا آنفا، من المطمئن أن هذه الدراسة متعددة المواقع الكبيرة التي تقدم تقديرات أو لالأليلات VNTR المعروفة في DRD4 وDAT1 التي كانت قريبة جدا من تلك المقدرة من التحليل التلوي مؤخرا بيانات متعددة المواقع. تفسير هذه البيانات محدودة في اتجاه واحد. إذا كان لنا أن الكشف عن OR 1.5، نحن لا نعرف ما إذا كان هذا هو تأثير كبير في مجموعة فرعية من العينات، أو تأثير متواضع عبر العينة بأكملها. على الرغم من أن هذا يمكن اختبارها رسميا، اقترح التفتيش الأولي لم التجانس للجمعيات SNP الموقع، ومنذ تحليل التباين لا يضيف قوة للكشف عن جمعيات الجينات، ونحن لم تقدم هذه البيانات هنا. التقليل استراتيجية التنميط الجيني لدينا القدرة على الاختلافات الموقع بسبب الخطأ الوراثي المنظم، وذلك باستخدام نفس الإجراءات استخراج الحمض النووي، وجمع كل DNA في موقع واحد، العشوائي جزئية العينات عبر لوحات DNA، واستخدام منصة عالية الدقة البورشيد.

أعلى الصفحة ملاحظات ختامية

قمنا بإجراء دراسة متعددة رابطة موقع كبيرة من 674 DSM-IV probands ADHD لفحص 925 تعدد الأشكال في 52 الجينات المرشحة. نتائجنا تتفق مع اثنين من أكثر النتائج تكرارها في البحوث ADHD، مع علامات VNTR في DRD4 وDAT1. حددنا 16 جينات إضافية مع واحد أو أكثر اسميا تعدد الأشكال المرتبطة بها، بما في ذلك ثمانية جينات التي مرت اختبارات واسعة الجينات التي تسيطر على عدد من تعدد الأشكال التي تم تحليلها في كل الجينات. لأن أيا من النتائج كان كبيرا إذا عدلت على مستوى الدراسة واسعة أو على نطاق الجينوم، ونحن غير قادرين على تحديد أي متغير وراثي معين التي من المرجح أن تكون عوامل الخطر الحقيقية للADHD. منذ عموما وجدنا المزيد من تعدد الأشكال الهامة التي من المتوقع، المزيد من التحقيقات في هذه علامات SNP مطلوبة في عينات تكرار كبيرة، لتمكين تحديد هوية الأليلات خطر من هذه النتائج. ومن المحتمل أن تحتاج عدة عينات من حوالي 1000 probands أو أكثر لتحديد عوامل الخطر الجينية أبرز لهذا الاضطراب شائع المهم الدراسات جمعية المستقبل ADHD.

أعلى الصفحة المراجع

  • Asherson P. IMAGE اتحاد. نقص الانتباه وفرط الحركة في حقبة ما بعد الجينوم. اليورو الطفل Adolesc الطب النفسي عام 2004؛ 13 (ملحق 1): 150-170. | المادة |
  • برد L، كلوغ MG، Coumbe MJ والمراهقين Kerbeshian J. الأطفال الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط،: 1. تكلفة انتشار الرعاية. J الطفل Neurol 2003؛ 18: 555-561. | مجلات |
  • كيسلر RC، أدلر L، M أميس، باركلي RA، بيرنبوم H، P غرينبرغ وآخرون. آثار انتشار اهتمام الكبار اضطراب نقص / فرط النشاط على أداء العمل في عينة تمثيلية وطنية للعمال. J OCCUP البيئى ميد 2005؛ 47: 565-572. | المادة | مجلات |
  • بيدرمان J، FARAONE SV. . نقص الانتباه فرط النشاط اضطراب انسيت 2005؛ 366: 237-248. | المادة | مجلات |
  • تايلور E، Dopfner M، الرقيب J، Asherson P، Banaschewski T، Buitelaar J وآخرون. المبادئ التوجيهية الأوروبية السريرية لاضطراب فرط الحركة - ترقية الأولى. اليورو الطفل Adolesc الطب النفسي عام 2004؛ 13 (ملحق 1): 17-30. | المادة |
  • Asherson P. التقييم السريري والعلاج من نقص الانتباه وفرط الحركة لدى البالغين. الخبراء القس Neurotherapeutics 2005؛ 5: 525-539. | المادة |
  • تود RD، لوبوس EA، الشمس LW، نيومان RJ. تحليل طفرية من الوحيدات الجينات أستيل النيكوتين مستقبلات ألفا 4 في اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: أدلة لجمعية لتعدد الأشكال intronic مع مشاكل الانتباه. 2003؛ 8: 103-108.
  • FARAONE SV، برليس RH، دويل AE، Smoller JH، Goralnick JJ، Holmergen MA آخرون. علم الوراثة الجزيئية من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط. بيول الطب النفسي عام 2005؛ 57: 1313-1323. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Willcutt EG، بنينجتون BF، DeFries JC. دراسة التوأم من مسببات الاعتلال المشترك بين القراءة العجز ونقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب. آم J ميد جينيه 2000؛ 96: 293-301. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Gilger JW، بنينجتون BF، DeFries JC. دراسة التوأم من مسببات الاعتلال المشترك: نقص الانتباه وفرط الحركة وعسر القراءة. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي عام 1992؛ 31: 343-348. | مجلات | ChemPort |
  • Kuntsi J، إيلي TC، تايلور A، C هيوز، Asherson P، كاسبي وآخرون. شارك في حدوث ADHD وانخفاض معدل الذكاء لديه أصول الوراثية. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2004؛ 124: 41-47. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • أركوس-برغش M، كاستيلانوس X، بينيدا D، F لوبيرا، Palcio دينار، وقصر LJ وآخرون. اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط في عدد السكان عزل: الربط المكاني في 4q13.2، 5q33.3، 11q22، و17p11. آم J همهمة جينيه 2004؛ 75: 998-1014. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • باكر SC، فان دير مولن EM، Buitelaar JK، Sandkuijl LA، بولس DL، Monsuur AJ وآخرون. تفحص كامل الجينوم في 164 أزواج السيب الهولندية مع اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: أدلة توحي للربط على الكروموسومات 7P و15q. آم J همهمة جينيه 2003؛ 72: 1251-1260. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • فيشر SE، Francks C، مكراكين JT، مكجوف JJ، مارلو AJ، MacPhie IL آخرون. تفحص genomewide لمواضع تشارك في نقص الانتباه / فرط النشاط اضطراب. آم J همهمة جينيه 2002؛ 70: 1183-1196. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • سمالي SL، Kustanovich V، ميناسيان SL، ستون JL، Ogdie MN، مكجوف JJ وآخرون. الربط الجيني للاضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط على الصبغي 16p13، في منطقة المتورطين في التوحد. آم J همهمة جينيه 2002؛ 71: 959-963. | المادة | مجلات | ISI |
  • Ogdie MN، Macphie IL، ميناسيان SL، يانغ M، فيشر SE، Francks C وآخرون. تفحص genomewide لاضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط في عينة طويلة: الربط موحية على 17p11. آم J همهمة جينيه 2003؛ 72: 1268-1279. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Ogdie MN، فيشر SE، يانغ M، J إيشي، Francks C، مرحاض SK آخرون. اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط: رسم الخرائط غرامة يدعم الربط 5p13، 6q12، 16p13، و17p11. آم J همهمة جينيه 2004؛ 75: 661-668. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Hebebrand J، Dempfle A، K سار، ثييل H، Herpetz-Dahlmann B، M يندر وآخرون. الاشعة على نطاق الجينوم لاضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط في 155 الألمانية السيب أزواج. مول الطب النفسي عام 2005؛ 11: 196-205. | المادة | ChemPort |
  • ينستانلي CA، ثيوبالد DE، Dalley JW، روبنز TW. التفاعلات بين السيروتونين والدوبامين في السيطرة على اختيار التسرع في الفئران: الآثار العلاجية لاضطرابات السيطرة على الانفعالات. Neuropsychopharmacology 2005؛ 30: 669-682. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Gainetdinov RR، Wetsel WC، جونز SR، ليفين ED، جابر M، كارون MG. دور السيروتونين في تأثير مهدئ متناقض من psychostimulants على فرط النشاط. العلوم 1999؛ 283: 397-401. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • بروكس KJ، فارس J، شو X، Asherson P. تحليل الحمض النووي تجميع من ADHD والجينات التي تنظم الإفراج الحويصلة من الناقلات العصبية. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 139: 33-37. | مجلات | ChemPort |
  • Hallahan B، جارلاند MR. الأحماض الدهنية الأساسية والصحة العقلية. برازيلي J الطب النفسي 2005؛ 186: 275-277. | المادة | مجلات |
  • Tjon الداء العليقي غي CV، Broeren JP، Starreveld JS، Versteegh FG. الميلاتونين لعلاج اضطرابات النوم عند الأطفال مع اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: دراسة أولية التسمية مفتوحة اليورو J Pediatr 2003؛ 162: 554-555. | المادة | مجلات |
  • سي H آخرون. وقمعت زيادة الإفراج أستيل الحصين في بداية مرحلة مظلمة في نموذج الفئران الطافرة مساء من نوع الأفراد. علم الأعصاب 2003؛ 117: 785-789. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • كاستيلانوس FX، تانوك R. علم الأعصاب من اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: البحث عن endophenotypes. نات القس Neurosci 2002؛ 3: 617-628. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Altshuler D، بروكس LD، Chakravarti A، كولينز FS، دالي MJ، دونلي P. خريطة النمط الفرداني من الجينوم البشري. الطبيعة 2005؛ 437: 1299-1320. | المادة |
  • فورد T، غودمان R، ميلتزر H. الطفل البريطانية والمراهقين الصحة النفسية مسح 1999: انتشار الاضطرابات DSM-IV. J آم أكاد الطفل Adolesc الطب النفسي عام 2003؛ 42: 1203-1211. | المادة | مجلات |
  • تايلور E، Schachar R، Thorley G، Wieselberg M. السلوك اضطراب فرط الحركة و: I. فصل فرط النشاط والسلوك المعادي للمجتمع في الأطفال المرضى النفسيين البريطانيين. برازيلي J الطب النفسي 1986؛ 149: 760-767. | مجلات | ChemPort |
  • كونرز CK. كونرز "تقييم موازين المنقحة: دليل التقني. 2003 السادسة الطباعة MHS.
  • غودمان R. نقاط القوة والصعوبات استبيان: مذكرة بحثية. J الطفل Psychol الطب النفسي عام 1997؛ 38: 581-586. | مجلات | ChemPort |
  • بروكس K، J مطحنة، Guindalini C، كوران S، شو X، فارس J وآخرون. A مفردات مشتركة من الجينات نقل الدوبامين المرتبطة اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط والتفاعل مع استخدام الأمهات للكحول. قوس الجنرال الطب النفسي عام 2006؛ 63: 74-81. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • بروكس KJ، شو X، تشن CK، وهوانغ YS، وو YY، Asherson P. لا دليل على ارتباط DRD4 مع ADHD في عدد السكان التايواني داخل الأسرة الدراسة. BMC ميد جينيه 2005؛ 6: 31. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • الدراسة استنادا للعائلات شو X، مطحنة J، تشن CK، بروكس K، E تايلور، Asherson P. جمعية السيروتونين الأشكال نقل الجينات في عجز الانتباه وفرط الحركة: أي دليل على الجمعيات في المملكة المتحدة وعينات التايوانية. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 139: 11-13. | مجلات |
  • آو SI، ييب K، D تشيونغ، فونغ PY، Melhado I، الشام PC. CLUSTAG: المجموعات الهرمية والرسم البياني طرق اختيار العلامة تعدد الأشكال. المعلوماتية الحيوية 2005؛ 21: 1735-1736. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • غابرييل SB، شافنير SF، نجوين H، مور JM، روي J، Blumenstiel B وآخرون. هيكل كتل النمط الفرداني في الجينوم البشري. العلوم 2002؛ 296: 2225-2229. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • نيل BM، الشام PC. مستقبل جمعية الدراسات: التحليل القائم على الجينات وتكرارها. آم J همهمة جينيه 2004؛ 75: 353-362. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • فنغ Y، Wigg KG، مكار R، Ickowicz A، Pathare T، تانوك R وآخرون. تباين التسلسل في المنطقة 3'-غير مترجمة من الجين نقل الدوبامين واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD). آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 139: 1-6. | مجلات |
  • Bobb AJ، أدينغتون AM، Sidransky E، Gornick EM، ليرش JP، جرينشتاين JK وآخرون. دعم الارتباط بين ADHD واثنين من الجينات المرشحة: NET1 وDRD1 آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 134: 67-72. | المادة | مجلات |
  • حاوي Z، لوي N، كيرلي A، Gruenhage F، M Nothen، غرينوود T وآخرون. رسم الخرائط اختلال التوازن الربط في DAT1، DRD5 وDBH يضيق البحث عن الأليلات ADHD الحساسية في هذه المكاني. مول الطب النفسي 2003؛ 8: 299-308. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • لوي N، كيرلي A، C مولينز، فيتزجيرالد M، جيل M، حاوي Z. تحليل علامة متعددة في منطقة المروج من الجينات DRD4 وADHD: أدلة على صلة وبالتعاون مع SNP -616. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2004؛ 131: 33-37. | المادة | مجلات |
  • Bellgrove MA، حاوي Z، لوي N، كيرلي A، روبرتسون IH، جيل M. DRD4 متغيرات جينية واهتماما متواصلا في اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD): آثار الأليلات المرتبطة بها في VNTR و-521 SNP. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 136: 81-86. | مجلات |
  • شو X، فارس J، K بروكس، مطحنة J، P الشام، كريغ أنا وآخرون. تحليل DNA تجميع 21 بافراز النيوكلوتايد نقل الجينات مع عجز الانتباه وفرط الحركة: أي دليل على الجمعيات. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 134: 115-118. | مجلات |
  • جيانغ S، شين R، S لين، تشيان Y، تانغ G، D وانغ وآخرون. دراسات الربط بين نقص الانتباه وفرط الحركة والجينات أوكسيديز. آم J ميد جينيه 2001؛ 105: 783-788. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Domschke K، K شيهان، لوي N، كيرلي A، C مولينز، أوسوليفان R وآخرون. التحليل الأساسي للأوكسيديز ألف وباء الجينات مع اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD) في عينة الايرلندية: نقل تفضيلية للMAO-A أليل 941G للأطفال المتضررين. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2005؛ 134: 110-114 . | مجلات |
  • عزبة I، Tyano S، ميل E، J أيزنبرغ، Bachner-R ميلمان، كوتلر M آخرون. دراسات الأسرية وجمعية أوكسيديز ألف واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD): نقل تفضيلية من المروج-منطقة طويلة تكرار وارتباطه الأداء وضعف في اختبار الأداء المستمر (توفا). مول الطب النفسي 2002؛ 7: 626 -632. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • لوسون DC، توريك D، K Langely، ودفع KM، غوفان CF نورتون N وآخرون. تحليل رابطة أوكسيديز A ونقص الانتباه وفرط الحركة. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2003؛ 116: 84-89. | المادة | مجلات |
  • بروفي K، حاوي Z، كيرلي A، M فيتزجيرالد، جيل M. البروتين 25 Synaptosomal المرتبط (SNAP-25)، واضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD): دليل على الروابط والجمعيات في السكان الايرلندية. مول الطب النفسي 2002؛ 7: 913-917. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • بر CL، فنغ Y، Wigg K، بلوم S، W روبرتس، مالون M آخرون. تحديد الحمض النووي المتغيرات في جين والربط الدراسة SNAP-25 من هذه الأشكال، واضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. مول الطب النفسي 2000؛ 5: 405-409. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Kustanovich V، مريمان B، مكجوف J، مكراكين JT، سمالي SL، نيلسون SF. انتقال منحازة الأب من SNAP-25 الأليلات خطر في اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. مول الطب النفسي 2003؛ 8: 309-315. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • مطحنة J، ريتشاردز S، فارس S، كوران S، E تايلور، تحليل Asherson P. النمط الفرداني من SNAP-25 لم يقترح أي دور في المسببات المرضية من ADHD. مول الطب النفسي 2004؛ 9: 801-810. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • مطحنة J، كوران S، كينت L، غولد A، Huckett L، S ريتشاردز وآخرون. دراسة جمعية لSNAP-25 الصغرية ونقص الانتباه وفرط النشاط اضطراب. آم J ميد جينيه 2002؛ 114: 269-271. | المادة | مجلات | ISI |
  • تود RD، لوبوس EA، الشمس LW، نيومان RJ. تحليل طفرية من الوحيدات الجينات أستيل النيكوتين مستقبلات ألفا 4 في اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: أدلة لجمعية لتعدد الأشكال intronic مع مشاكل الانتباه. مول الطب النفسي 2003؛ 8: 103-108. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • شيهان K، لوي N، كيرلي A، C مولينز، فيتزجيرالد M، M جيل وآخرون. هيدروكسيلاز التربتوفان المتغيرات 2 (TPH2) الجينات المرتبطة ADHD. مول الطب النفسي عام 2005؛ 10: 944-949. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • Walitza S، رينير TJ، Dempfle A، K كونراد، Wewetzer الفصل، هالباخ ​​A وآخرون. اختلال التوازن انتقال متغيرات متعددة الأشكال في التربتوفان هيدروكسيلاز-2 الجينات في اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط. مول الطب النفسي عام 2005؛ 10: 1126-1132. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • بروكس K، W تشن شو X، تايلور E، Asherson جمعية P. من الجينات الدهنية حمض desaturase مع نقص الانتباه فرط النشاط اضطراب. بيول الطب النفسي عام 2006، في الصحافة.
  • بايتون A، J هولمز، باريت JH، هيفر T، H فيتزباتريك، Trumper AL آخرون. دراسة عن العلاقة بين الأشكال المتعددة الجين مرشح في مسار الدوبامين واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط: دراسة الأسرية. آم J ميد جينيه 2001؛ 105: 464-470. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • حاوي Z، فولي D، كيرلي A، كذلك تأثر M، M فيتزجيرالد، جيل M. دوبا الأشكال كربوكسيل الجينات واضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD): لا دليل على ارتباط بين السكان الايرلندية. مول الطب النفسي 2001؛ 6: 420-424. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • أدوات Kruglyak L. الطاقة لعلم الوراثة البشرية. نات جينيه 2005؛ 37: 1299-1300. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • تايلور E، إيفيريت B، G Thorley، شاخر R، روتر M، Wieselberg M. السلوك اضطراب فرط الحركة و: II. نهج تحليلي الكتلة إلى التعرف على أعراض سلوكية. برازيلي J Psychol 1986؛ 149: 768-777. | ChemPort |
  • هو TP، لوك ES، لونغ PW، تايلور E، Lieh-ماك F، Bcaon-أشرق J. الظرفية مقابل فرط النشاط السائد في عينة المجتمع. Psychol ميد 1996؛ 26: 309-321. | مجلات | ISI | ChemPort |
  • الغرب A، K لانغلي، Hamshere ML، كينت L، كرادوك N، أوين MJ آخرون. أدلة تشير إلى الظواهر متحيزة في الأطفال الذين يعانون من نقص الانتباه. مول الطب النفسي 2002؛ 7: 962-966. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • بر CL، فنغ Y، Wigg KG، Schachar R، تانوك R، W روبرتس وآخرون. 5'-غير مترجمة منطقة الدوبامين D4 مستقبلات الجينات ونقص الانتباه وفرط الحركة. آم J ميد جينيه 2001؛ 105: 84-90. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • فنغ Y، Crosbie J، K Wigg، Pathare T، Ickowicz A، R Schachar وآخرون. الجين SNAP25 باسم الجينات قابلية تساهم في اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. MolPsychiatry 2005؛ 10: 998-1005. | ChemPort |
  • بر CL، كروفت J، فنغ Y، Wigg K، W روبرتس، مالون M آخرون. بافراز نقل الجينات اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. آم J ميد جينيه 2002؛ 114: 255-259. | المادة | مجلات |
  • ماك إيفوي B، حاوي Z، فيتزجيرالد M، جيل M. لا أدلة على صلة أو ارتباط بين الناقل بافراز (NET) الأشكال الجيني وADHD في عدد السكان الايرلندية. آم J ميد جينيه 2002؛ 114: 665-666. | المادة | مجلات |
  • مجيء DE، جاد-Andavolu R، غونزاليس N، S وو، Muhleman D، H بليك وآخرون. التحليل متعدد المتغيرات الجمعيات من 42 الجينات في ADHD، ODD واضطراب السلوك. كلين جينيه 2000؛ 58: 31-40. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • دي لوكا V، Muglia P، U جاين، كينيدي JL. لا يوجد دليل على الربط أو العلاقة بين الناقل بافراز (NET) الجين MnlI تعدد الأشكال والكبار ADHD. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2004؛ 124: 38-40. | مجلات |
  • كينت L، F الأوسط، حاوي Z، فيتزجيرالد M، جيل M، Feehan C وآخرون. النيكوتينيك مستقبلات الأستيل كولين alpha4 تعدد الأشكال فرعية الجينات ونقص الانتباه وفرط الحركة. Psychiatr جينيه 2001؛ 11: 37-40. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • مجيء DE، جاد-Andavolu R، غونزاليس N، S وو، Muhleman D، H بليك وآخرون. مقارنة بين دور الدوبامين، السيروتونين، والنورادرينالين الجينات في ADHD، ODD واضطراب السلوك: تحليل الانحدار المتعدد من 20 الجينات. كلين جينيه 2000؛ 57: 178-196. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • تود RD، لوبوس EA، الشمس LW، نيومان RJ. تحليل طفرية من الوحيدات الجينات أستيل النيكوتين مستقبلات ألفا 4 في اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط: أدلة لجمعية لتعدد الأشكال intronic مع مشاكل الانتباه. مول الطب النفسي 2003؛ 8: 103-108. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • رو DC، فان دن أورد EJ، ستيفر C، Giedinghagen LN، جارد JM، كليفلاند سمو وآخرون. تعدد الأشكال DRD2 تقي وأعراض اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. مول الطب النفسي 1999؛ 4: 580-586. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • مجيء DE، مجيء BG، Muhleman D، G ديتز، Shahbahrami B، D امتحان، وآخرون. الدوبامين D2 مستقبلات موضع باسم الجينات المعدلة في الاضطرابات العصبية والنفسية. JAMA 1991؛ 266: 1793-1800. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • مجيء DE. علم الوراثة السريرية والجزيئية لADHD ومتلازمة توريت. اثنين من الاضطرابات ذات الصلة جينائي. آن NY أكاد العلوم 2001؛ 931: 50-83. | مجلات | ChemPort |
  • تود RD، لوبوس EA. طفرة فحص الدوبامين D2 على مستقبلات الجينات في نقص الانتباه وفرط الحركة فرعية: تقرير أولي لاستراتيجية البحوث. آم J ميد جينيه 2002؛ 114: 34-41. | المادة | مجلات |
  • هوانغ YS، لين SK، وو YY، تشاو CC، تشن CK. دراسة تكوين الجمعيات القائمة على الأسرة من نقص الانتباه وفرط الحركة والدوبامين D2 مستقبلات تقي A الأليلات. تشانغ الأمنيون ميد J 2003؛ 26: 897-903. | مجلات |
  • Muglia P، U جاين، كينيدي JL. اختبار عدم التوازن انتقال Ser9 / الغليسين الدوبامين D3 تعدد الأشكال مستقبلات الجينات في البالغين اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. Behav الدماغ الدقة 2002؛ 130: 91-95. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • بر CL، Wigg KG، بلوم S، Schachar R، تانوك R، W روبرتس وآخرون. مزيد من الأدلة من تحليل النمط الفرداني لربط الدوبامين D4 مستقبلات الجينات ونقص الانتباه وفرط الحركة. آم J ميد جينيه 2000؛ 96: 262-267. | المادة | مجلات | ChemPort |
  • مجيء DE، جاد-Andavolu R، غونزاليس N، H بليك، وو S، ماكموراي JP. المضافات تأثير ثلاثة جينات نورأدريني (ADRA2a، ADRA2C، DBH) على عجز الانتباه وفرط الحركة وصعوبات التعلم في توريت المواضيع المتلازمة. كلين جينيه 1999؛ 55: 160-172. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • دالي G، Z حاوي، فيتزجيرالد M، جيل M. رسم الخرائط قابلية مواضع في عجز الانتباه وفرط الحركة: ناقل حركة تفضيلية من الأليلات الوالدين في DAT1، DBH وDRD5 للأطفال المتضررين. MolPsychiatry 1999؛ 4: 192-196. | ChemPort |
  • Wigg K، زي G، R Schachar، تانوك R، W روبرتس، مالون M آخرون. عجز الانتباه وفرط الحركة وجين دوبامين بيتا هيدروكسيلاز. آم J الطب النفسي 2002؛ 159: 1046-1048. | المادة | مجلات |
  • الروماني T، شميتز M، Polanczyk GV، Eizirik M، رود LA، Hutz MH. مزيد من الأدلة للارتباط بين نقص الانتباه / فرط النشاط والجينات الدوبامين بيتا هيدروكسيلاز. آم J ميد جينيه 2002؛ 114: 154-158. | المادة | مجلات |
  • انكستر B، Muglia P، U جاين، كينيدي JL. تحليل الربط اختلال الدوبامين بيتا هيدروكسيلاز الجينات في استمرار اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. Psychiatr جينيه 2004؛ 14: 117-120. | المادة | مجلات | ISI |
  • سميث KM، دالي M، فيشر M، Yiannoutsos CT، باور L، R باركلي وآخرون. رابطة الدوبامين بيتا هيدروكسيلاز الجينات مع عجز الانتباه وفرط الحركة: التحليل الجيني للدراسة طولية ميلووكي. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2003؛ 119: 77-85. | المادة | مجلات |
  • تشانغ HB، وانغ YF لى J، وانغ B، جمعية L. يانغ الدوبامين بيتا هيدروكسيلاز تعدد الأشكال مع عجز الانتباه وفرط الحركة لدى الأطفال. بكين دا شيويه شيويه باو 2004؛ 36: 290-293. | مجلات | ChemPort |
  • تشانغ HB، وانغ YF لى J، وانغ B، جمعية يانغ L. بين الدوبامين بيتا هيدروكسيلاز الجينات ونقص الانتباه وفرط الحركة معقدة مع اضطراب السلوك المضطرب. تشونغهوا ErKeZa تشى 2005؛ 43: 26-30.
  • أيزنبرغ J، مي التل G، شتاينبرغ A، E Tartakovsky، زوهار A، جريتسينكو I، Nemanov L، إيبشتاين RP. النمط الفرداني دراسة المخاطر النسبية للالكاتيكول-O-ناقلة الميثيل (COMT) وعجز الانتباه وفرط الحركة (ADHD): جمعية النشاط فال أليل ارتفاع انزيم مع ADHD النمط الظاهري بإدمان مفرط. آم J ميد جينيه 1999؛ 88: 497-502. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • تشيان س، وانغ Y، R تشو لى J، وانغ B، جلات S، SV FARAONE. الدراسات جمعية الأسرية ومراقبة حالة catechol- O تشير -methyltransferase في اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط مثنوية الشكل الجنسية الجيني. آم J ميد جينيه B Neuropsychiatr جينيه 2003؛ 118: 103-109. | المادة | مجلات |
  • ثابار A، K لانغلي، فاولر T، F رايس، توريك D، N Whittinger وآخرون. الكاتيكول O-ناقلة ميثيل الجين والوزن عند الولادة ويتوقع السلوك المعادي للمجتمع في

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس