عرض مشاركة واحدة
  #16  
قديم 10-18-2015, 03:39 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي وصلة وراثية وظيفية متميزة بين اضطرابات اللغة التنموية

 

اضطرابات النمو الكلام واللغة والحساب الاتصالات 40٪ من الإحالة إلى services.1 الأطفال على الرغم من أن العديد من الأطفال تنمو من تأخير لغة في وقت مبكر، والبعض الآخر الصعوبات المستمرة مع التعبير اللغوي والفهم، وعلى الرغم من قدرة شفهي الطبيعية وعدم وجود سبب واضح . في بعض الأطفال والتنموية الكلام أو اللغة العاهات وجزءا من متلازمة أوسع مثل التوحد، والتي تقترن هذا العجز عن طريق السلوكيات المتكررة غير عادية، واضطرابات في التفاعل الاجتماعي. أكثر شيوعا، وتحدث مثل هذه العاهات في غياب الدراسات الطولية features.2 التوحد وأشار إلى أن استمرار ضعف اللغة عند سن المدرسة، فمن المرجح أن تكون مرتبطة مع دائمة problems.3 الأكاديمية والنفسية

اضطرابات اللغة والكلام التنموية هي وراثية للغاية، مع معظم الحالات تظهر مجمع متعدد العوامل inheritance.4 وعزل التأثيرات الجينية ذات الصلة سوف تسفر عن رؤى جديدة في أسباب مثل هذه العاهات، جنبا إلى جنب مع تحسين التصنيف والتشخيص والعلاج. كان واحدا نجاحا ملحوظا في هذا المجال اكتشاف أن الاضطرابات متخالف للجين FOXP2 تسبب خطاب مندلي نادرة ولغة الطفرات نقطة disorder.5-9 وشذوذ الكروموسومات التي تؤثر FOXP2 ترتبط صعوبات في التعلم وإنتاج تسلسل حركات الفم ، التي تعوق الكلام (وتسمى أيضا التنموي اللفظي أو خلل الأداء الطفولة تعذر الأداء الكلام) 0،5-9 الأشخاص المتضررين أيضا مستويات متفاوتة من ضعف في اللغة التعبيرية والاستقبالية، وتمتد إلى مشاكل مع إنتاج وفهم grammar.10 ومع ذلك، تعطل FOXP2 نادرة. وتشير التقديرات إلى أن حوالي 2٪ من الأشخاص الذين يعانون من خلل الأداء اللفظي تحمل طفرات نقطة سببياتي في هذا gene.6

اضطراب اللغة المحدد هو الشكل الأكثر تشخيص كثيرا من اضطراب لغوي التنموي، مما يؤثر على ما يصل الى 7٪ من الأطفال الذين هم 5 أو 6 سنوات من age.11 بالرغم من وجود تباين كبير في الملف الشخصى العجز اللغوية لوحظ والوظائف المتضررة (معبرة ، تقبلا، أو كليهما)، و 12 ضعف لغة معينة غالبا ما يحدث دون المرافق صعوبات في صياغة الكلام. على سبيل المثال، أظهرت دراسة الوبائية أن حوالي 5-8٪ من الأطفال الذين يعانون صعوبات لغوية محددة مستمر كان لها delay.13 خطاب هام وعلاوة على ذلك، وتحلل من FOXP2 في الأشخاص الذين يعانون من أشكال نموذجية من ضعف لغة معينة ويتم الكشف عن الطفرات سببياتي أو أدلة association.14،15 الطفرة من FOXP2 نفسها ولذلك من غير المرجح أن يكون عامل خطر رئيسي لضعف لغة مشتركة. في الواقع، حتى الآن نحن لا نعرف تقرير الجينات المرتبطة نموذجية impairment.12 لغة محددة

لأن FOXP2 بترميز عامل النسخ أعرب neurally، 16،17 نحن مسبب أن واحدا أو أكثر من الجينات التي ينظمها في الدماغ قد تكون متورطة في الظواهر ذات الصلة لغة مشتركة. نحن هنا وصف عزلة هدف التنظيم FOXP2 الرواية مع وظائف العصبية وتقديم أدلة على ارتباطه العجز المتعلقة باللغة في مجموعة كبيرة من الأسر تتميز بشكل جيد مع ضعف لغة معينة.
طرق
الكشف عن أهداف FOXP2

نحن المهندسة خط العصبية خلية SH-SY5Y الإنسان في التعبير عن ثابت FOXP218 ثم، وذلك باستخدام هذا الخط خلية transfected، نفذت فحص غير متحيز لمواقع الجينومية ملزمة بروتين FOXP2. وشمل ذلك استخدام لونين مناعي مع الأجسام المضادة لمكافحة FOXP2، تليها بندقية تسلسل الحمض النووي النقى عملية الاستنساخ بشكل عشوائي شظايا من الحمض النووي ومن ثم تحديد تسلسلها (لمزيد من التفاصيل، انظر الملحق التكميلي، وهي متاحة مع النص الكامل لهذا المادة في www.nejm.org). نحن مصممون مواقف تسلسل الحمض النووي التي تم عزلها مع لونين مناعي، وذلك باستخدام BLAT على جامعة كاليفورنيا في سانتا كروز، الجينوم خادم (http://genome.ucsc.edu/)، والتي مكنت من تحديد الجينات المستهدفة المفترضة.
التحقق من الربط والتنظيم من قبل FOXP2

ربط FOXP2 لاستهداف المواقع والتحقق منها بشكل مستقل وكذلك المترجمة مع استخدام نصف كمي البلمرة سلسلة رد الفعل (PCR) فحص من لونين عزل من التجارب لونين مناعي إضافية الكهربائي والمقايسات التحول التنقل (EMSAs)، وفقا لبروتوكولات ذكرت سابقا. تم تقييم 18 تنظيم الجينات المستهدفة المفترضة مع استخدام الكمي العكسية الناسخ PCR (RT-PCR) من الحمض النووي الريبي المستخرج من الخلايا SH-SY5Y معربا عن مستويات FOXP2 مختلفة، كما previously18 وصفها (انظر الجدول S1 في الملحق التكميلي لمتواليات التمهيدي) . في الموقع التهجين أجريت على أدمغة الأجنة البشرية، 19 كما هو موضح في قسم طرق في الملحق التكميلي.
الموضوعات الدراسة

وقد تم توظيف هذه العائلات الخاضعين للدراسة أفراد أسرهم التأكد الوبائية والسريرية التي حددها ضعف اللغة المحدد Consortium.20،21 من أربعة مواقع في المملكة المتحدة: مركز Newcomen في مستشفى غايز، 20،21 مشروع خطاب اللغة كامبريدج و 22 وقد تم اختيار وزارة حياة وصحة الطفل في جامعة أدنبرة، 23 وأسر مانشستر اللغة Study.24 من خلال المستلفت مع اضطراب اللغة المحدد الذي كان 1.5 SD أو أكثر أقل من المتوسط ​​المعياري لعمر الطفل على مهارات اللغة الحالية أو السابقة تقييم السريري اللغة أساسيات المنقحة (CELF-R) على نطاق و، 25 الأداة التي يتم استخدامها بشكل روتيني لتشخيص ومتابعة تقييم اضطرابات اللغة عند الأطفال في سن المدرسة. (تشير النتائج على نطاق جدول 50-150، بمتوسط ​​100 والانحراف المعياري من 15 في عموم السكان. انخفاض درجات الأداء الأكثر فقرا.) ونحن استبعاد أي الأطفال الذين يعانون من معدل الذكاء غير اللفظي أقل من 80، التشخيص السريري لاضطراب التوحد الطيف، أو حالة أخرى معروفة الطبية أو التنموية التي يمكن أن تضعف اللغة، مثل فقدان السمع، الشفة المشقوقة أو الحنك المشقوق. وعلاوة على ذلك، للحصول على عينات التأكد سريريا، تم تقييم الأطفال بشكل شامل على مقاييس تقييم اللغة، الذكاء، والسلوك، والذين يعانون من صعوبات عملية العلنية، استبعدت أيضا الخصائص السلوكية المرتبطة بالتوحد، أو تاريخ عائلي يدل على مرض التوحد.

جمعنا البيانات المظهرية الكمي من probands وجميع الأشقاء المتاحة. ثم أننا مصممون المركبة عشرات CELF-R لالقدرات اللغوية التعبيرية والاستقبالية. كما استخدمنا مقياس القدرة على تكرار الكلمات هراء، واختبار الأطفال من Nonword التكرار، 26 التي أنشئت باعتبارها endophenotype قوية من impairment.12 لغة محددة (النتائج على نطاق جدول 46-141، بمتوسط 100 وانحراف معياري من 15 في عموم السكان. انخفاض درجات تشير إلى أداء أكثر فقرا.) ويعتقد أن هذا الإجراء لتوفير مؤشر phonologic المدى القصير memory.12 الأطفال الذين يعانون من اضطراب اللغة المحدد أداء سيما سيئة على هراء كلمة التكرار، و وقد اقترح ضعف الصوتية الأجل الذاكرة القصيرة بوصفها العجز الأساسي في اضطراب. وجود ضعف في القدرة على تكرار الكلمات هراء الوراثية إلى حد كبير، استمر في الأشخاص الذين يعانون من مشاكل اللغة التاريخية التي حلها بطريقة أخرى، 27 ويبدو أن بعيدة نسبيا عن factors.28 البيئية معلومات إضافية عن الأسر كونسورتيوم تم الإبلاغ previously20،21 و يتوفر في الجدول S2 في الملحق التكميلي، مما يدل على المتوسطات الحسابية والانحرافات المعيارية، والعلاقات المتبادلة intertrait لتدابير اللغة المستخدمة في هذه الدراسة. تم الحصول على الموافقة المسبقة الخطية من جميع المواد أو أولياء أمورهم؛ تم الحصول على موافقة من الأطفال في سن المناسب.
واحد النيوكليوتيدات-تعدد الأشكال التنميط الجيني

لاختبار مباشرة الفرضية القائلة بأن المتغيرات الهدف FOXP2 تم تحديدها (الجين CNTNAP2) قد يزيد القابلية للضعف لغة مشتركة، ونحن مرمزة الأشكال واحدة النوكليوتيدات (النيوكلوتايد) في الأسر اتحاد، تليها جمعية الكمية تحليلات تدابير اللغة التعبيرية والاستقبالية قدرات وهراء كلمة التكرار. نحن مرمزة والتحقق من صحتها 38 النيوكلوتايد من موضع CNTNAP2 على الصبغي 7q35 في عينات من 847 عضوا من 184 أسرة اتحاد، وذلك باستخدام فحوصات البوابة الذهبية على منصة البورشيد (لمزيد من التفاصيل، راجع قسم طرق والجدول S3 في الملحق التكميلي).
التحليل الاحصائي

لتحليل الاختلافات في التعبير الجيني في الخلايا SH-SY5Y، قمنا بتقييم إحصائيا باستخدام المفردة ر اختبارات (الذيل الثاني). لتحليلات جمعية الأسرية البيانات SNP من سلسلة اتحاد، استخدمنا الاختبار الكمي اختلال التوازن الإرسال (QTDT)، واعتماد نموذج جمعية متعامد أن لا ينظر إلا التباين داخل الأسرة وغير قوية لstratification.29 السكان بعد تحديد مهمة واحدة جمعيات SNP، استخدمنا package30 ميرلين لتوليد النسخ المتنوعة لمجموعة من تسعة تعدد الأشكال المرتبطة بها، والتي تم تحليلها على نحو مماثل مع QTDT. وأخيرا، فإننا التحقيق في احتمال وجود تأثير للجنس أو يطبع داخل QTDT، وذلك باستخدام هذه النسخ المتنوعة تسعة SNP العلامة.
النتائج
CNTNAP2 في دائرة الاستهداف FOXP2

لتحديد الجينات المرشحة التي قد يكون متورطا في ضعف لغة معينة نموذجي، استخدمنا طريقة الفرز غير متحيز لعزل شظايا الجينومية من بروتين FOXP2 ملزمة في لونين من الخلايا neuronlike الإنسان. ونحن بالتالي اكتشاف جزء محدد FOXP2 التي كانت ذات أهمية خاصة، لأنها كانت تقع داخل إنترون 1 من CNTNAP2 (الشكل 1AFigure 1Identification من CNTNAP2 باعتباره العصبية الهدف المباشر ملزمة من قبل FOXP2 الإنسان). بترميز هذا الجين CASPR2، وهو عضو في الفصيلة neurexin من البروتينات عبر الغشاء، التي عثر عليها في العقد من رانفييه في الألياف العصبية مياليني. في الفئران، Caspr2 مهم لتنظيم توطين وصيانة شاكر من نوع تنشيط الجهد channels31 البوتاسيوم ومتورط في التعرف على الخلايا العصبية والخلايا adhesion.32 في البشر، وقد اقترح أن CASPR2 تشارك في تطوير القشرية، وربما التوسط التفاعلات بين الخلايا أثناء الهجرة أرومة عصبية والصفحي organization.33

كنا PCR لتضخيم متواليات تمتد على جزء محدد FOXP2 من CNTNAP2 في عينات FOXP2 لونين مناعي مستقلة والعينات الخاضعة لسيطرتها التي لم تستخدم الأجسام المضادة، ولاحظ أدلة على تخصيب فقط عندما استخدمت الأجسام المضادة FOXP2 محددة لعزل لونين ( الشكل 1A). لم الاشعال تضخيم مناطق 1000 سنة مضت أو أكثر بعيدا عن جزء المنضم يتم عرض-FOXP2 ونين تخصيب مناعي. ويعتقد FOXP2 لربط لونين باعتبارها ديمر، ويحلل لدينا في سيليكون من لونين التخصيب مناعي جزء حددت موقعين المجاورة، مفصولة 48 قواعد، مطابقة تسلسل المعروف توافق في الآراء بشأن FOXP2 ملزم (CAAATT). تحليلات أشارت EMSA أن FOXP2 يمكن ربط كلا الموقعين (لا تظهر البيانات). في كل موقع، ملزمة يمكن أن تعطلت بسبب طفرة من ثلاثة النيوكليوتيدات الأساسية للتسلسل الاعتراف (CAAATT → CGGGTT)، مع تأثيرات أكثر دراماتيكية وحظ ل 'الموقع 5. وأظهرت فحوصات المنافسة الكاملة لهذا الموقع ذات كفاءة عالية ومحددة وملزمة من قبل FOXP2 (الشكل 1B).

ثم استخدمنا الكمي RT-PCR لاختبار ما إذا كان التشكيل مباشرة من مستويات البروتين FOXP2 سيحقق تغير التعبير CNTNAP2. في الواقع، خفضت CNTNAP2 مستويات الرنا المرسال باستمرار وبشكل كبير في الخلايا neuronlike التي تم ستابلي مع FOXP2، بالمقارنة مع عينات ضبط transfected صورية (الشكل 2AFigure 2Analyses من آثار FOXP2 على التعبير العصبية من CNTNAP2).

تحليل genomewide مؤخرا التفاضلية التعبير الجيني في تطوير القشرة الدماغية الإنسان أبرزت بشكل مستقل CNTNAP2 باسم الجينات في تخصيب كبير في المادة الرمادية الأمامية، التي تقتصر في المقام الأول إلى المنطقة الواقعة بين التلفيف المداري ومتفوقة أمامي بدأة، والتي تمتد أمامي أقل شأنا والمتوسطة gyri.34 لأن أعرب FOXP2 أيضا في القشرة الإنسان النامية، 16،34،35 نفذنا يحلل التعبير عن هذا الهيكل في أنسجة الجنين (الحمل 18-22 أسابيع) من خلال التهجين في الموقع. لاحظنا أنماط متكاملة فيما يتعلق تصفيح القشرية: كان التعبير CNTNAP2 أدنى في الطبقات التي أظهرت أعلى مستويات FOXP2 (الشكل 2B). هذه النتائج في الجسم الحي تتفق مع البيانات المتوفرة لدينا من النماذج العصبية، ودعم التنظيم السلبي للالبشري التعبير CNTNAP2 التي كتبها FOXP2.
تحليلات رابطة CNTNAP2

أكدت العديد من الدراسات CNTNAP2 باسم الجينات مرشح مقنعة ولا سيما لاختبار بالتعاون مع ضعف لغة معينة. بالإضافة إلى تحديد لدينا من ذلك كهدف العصبي المباشر للFOXP2، والمعروف الوظائف العصبية، 31،32 ويتم تخصيبها التعبير عنها في circuitry.34 المتعلقة باللغة البشرية وعلاوة على ذلك، يتم تعطيل الجين في العائلة يعانون من متلازمة توريت، 36 وطفرة نقطة نادرة يؤدي إلى اضطراب شديد المتنحية التي تنطوي على خلل التنسج القشرية والصرع البؤري، ويرتبط مع تراجع اللغة والدراسات المستقلة الأخيرة characteristics.33 التوحد قد تورط المتغيرات في موضع CNTNAP2 في اضطرابات التوحد الطيف، 37-39 مع دراسة واحدة تظهر بالتعاون مع قدر من التأخير اللغة (سن الكلمة المنطوقة الأولى) في متعدد التوحد families.37

لذا ذهبنا لتقييم مشاركة CNTNAP2 في اضطراب اللغة المحدد من قبل التنميط الجيني الأشكال عبر موضع في سلسلة كبيرة من الأسر اتحاد واختبار للجمعية علامة، سمة، وذلك باستخدام طريقة تكوين الجمعيات القائمة على الأسرة. باستخدام النهج الذي يتسق مع الدراسات السابقة من هذه السلسلة، 21،22 قمنا بتحليل الظواهر الكمية من probands وجميع الأشقاء المتاحة، بغض النظر عن تشخيص اضطراب اللغة المحدد، وتركز على تدابير التشخيص مركبة من القدرات اللغوية التعبيرية والاستقبالية، كما كذلك اختبارا لهراء كلمة التكرار، التي أنشئت سابقا منصب endophenotype.12 قوية

لاحظنا جمعيات كبيرة (مع قيم P ،01-5،0 × 10-5) بين هراء كلمة التكرار وتسعة تعدد الأشكال intronic (rs851715، rs10246256، rs2710102، rs759178، rs1922892، rs2538991، rs17236239، rs2538976، وrs2710117)، عن تعيين بين الإكسونات 13 و 15. وكان SNP الأكثر ارتباطا قويا rs17236239 (P = 5.0 × 10-5) (الشكل 3AFigure 3Association بين CNTNAP2 واللغة العجز في الأسر مع انخفاض قيمة محددة اللغة، والجدول S3 في الملحق التكميلي). حتى بعد أن تم تصحيح Bonferroni المحافظ أكثر من اللازم لاختبار تعدد الأشكال متعددة، وظلت هذه القيمة P هامة (P = 0.002). كان rs17236239 SNP أيضا علامة تظهر أقوى دليل على ارتباط مع قدرات اللغة التعبيرية (P = 0.008). والمنطقة اكسون 13-15 تورط بالمثل في تحليل القدرات اللغوية الاستقبالية، ولكن في هذه الحالة لوحظ أقوى رابطة لSNP مختلفة، rs4431523 (P = 0.003).

اقمنا النسخ المتنوعة multimarker مع 9 تعدد الأشكال المتورطين في القدرة على تكرار الكلمات هراء، ولاحظ 11 مجموعات مختلفة. مثلت أربعة النسخ المتنوعة 94٪ من الموضوعات (الجدول S4 في الملحق التكميلي). والنمط الفرداني الأكثر شيوعا، HT1، أثرت سلبا على القدرة على تكرار الكلمات هراء. كان أكثر حضورا في كثير من الأحيان أفراد الأسرة مع عشرات الفقراء (تردد من 40٪ بين من هم مع عشرات من> 2 SD أقل من متوسط ​​عدد السكان) في تلك مع عشرات جيدة (تردد من 29٪ بين من هم مع عشرات> 0.5 SD فوق متوسط ​​عدد السكان). نحن المصنفة probands والأشقاء وفقا لعدد من نسخ (أي واحد أو اثنين) من هذا النمط الفرداني المخاطر المفترضة لديهم واحتساب متوسط ​​الدرجات للهراء كلمة تكرار لكل مجموعة (الشكل 3B). كان هناك انخفاض حوالي 6 نقاط (0.4 SD) بين متوسطات درجات عن هراء كلمة تكرار أطفال يحملون أي نسخ من HT1 (يعني 95.2) وأولئك الذين يحملون نسختين (يعني 89.4). لاحظنا وجود اختلاف في حجم مماثل في حسابات بين الأطفال تحمل أي نسخ من HT1 وأولئك الذين يحملون نسخة واحدة من HT1 (يعني 89.7)، وهو الاكتشاف الذي يشير إلى وجود تأثير مهيمن. على الرغم من أن فقط 49 طفلا حمل نسختين من HT1، بالمقارنة مع 176 مع عدم وجود نسخة و 174 مع نسخة واحدة، لاحظنا نتائج مشابهة جدا في البيانات تضاف مجموعة تشمل جميع الدرجات الأبوية المتاحة (الشكل 3B). وعلاوة على ذلك، تحليلات جمعية الكمية القائمة على الأسرة من النسخ المتنوعة تسعة علامة وعشرات على هراء كلمة التكرار حققت قيمة P من 6.0 × 10-4 لHT1، مشيرا مرة أخرى أن هذا النمط الفرداني يرتبط بشكل كبير مع الأداء اللغوي ضعف (الجدول S4 في الملحق التكميلي).

وأظهرت التحقيقات في CNTNAP2 في المرضى الذين يعانون من مرض التوحد رابطة زيادة في الأسر التي لديها males37 تضررا واقترحت أيضا إمكانية imprinting.38 لذا كررنا التحليل QTDT لدينا من المفردات المرتبطة ضعف هراء كلمة التكرار في الأسر التي لديها ضعف لغة معينة، وذلك باستخدام الجنس باعتباره متغيرا واختبار للاختلافات في انتقال الأليلات الأب والأم. لم نعثر على أي دليل على وجود دور الجنس (P = 6.0 × 10-4 مع أي تعديل لممارسة الجنس، P = 8.0 × 10-4 مع التعديل لممارسة الجنس) أو من يطبع (P = 0.27) في هذا الموضع.
مناقشة

لقد أثبتنا أن FOXP2، وهي متحولة في الناس مع خطاب نادر واضطراب لغوي، وينظم التعبير عن الجينات CNTNAP2 مباشرة. ذهبنا إلى إظهار أن ترتبط المتغيرات من CNTNAP2 مع العجز في الأشكال الشائعة من ضعف اللغة. في القيام بذلك، ونحن نقدم مثالا لكيفية معرفة سبب وراثي نادر من اضطراب واحد الجينات مدخلا إلى أسباب النمط الظاهري أكثر تعقيدا. تحليلات المزيد من الشبكات التنظيمية ذات الصلة - بما في ذلك المسار FOXP2-CNTNAP2 المحددة هنا - قد يؤدي إلى فهم أفضل للآليات العصبية الوراثية المشاركة في اضطرابات اللغة نموذجية.

جزء محدد FOXP2 من CNTNAP2 يقع خارج المناطق التنظيمية يعرف تقليديا من الجينوم ممثلة في ميكروأرس القائم على المروج المتاحة. ولذلك هرب كشف في الجهود التي نشرت مؤخرا في الذي يقترن مناعي لونين مع الأجسام المضادة FOXP2 لفحص مثل microarrays.18،40 الواقع، وقد أشارت الدراسات الاستقصائية على نطاق واسع من النسخ عامل ملزم متواليات التنظيمية الوظيفية غالبا ما تقع بعيدا عن المروجين معروف، مع العديد من الخرائط متواليات من هذا القبيل داخل introns.41

حتى الآن، CNTNAP2 هو الهدف FOXP2 الوحيد الذي اختبرناها للجمعية في اضطراب اللغة المحدد. جميع أهداف FOXP2 تحديدها حتى الآن، نحن 18،40 الأولوية CNTNAP2 لاختبار الجمعية في اضطرابات اللغة المشتركة لأنها تمثل أكثر إلحاحا من المرشحين، مع تتلاقى بدعم من عدة أسطر من تحقيق مستقل. ان كانت هذه التحليلات أول جمعية الإيجابية يوضح وعد نهجنا القائم على وظيفة. في العمل في المستقبل، سوف نذهب إلى تقييم أهداف العصبية الأخرى FOXP2 بطريقة مماثلة.

هناك جدلا كبيرا حول وجود أسباب مشتركة من المتلازمات العصبية النمائية التي يتم التعامل معها على أنها متميزة في التشخيص، مثل التوحد وimpairment.2،42،43 لغة معينة في هذه الدراسة، لاحظنا وجود ارتباط بين endophenotype من الهراء كلمة التكرار و الأشكال في المنطقة اكسون 13-15 من CNTNAP2 في الأطفال الذين يعانون صعوبات لغة معينة. وأظهرت دراسة الجين في الأطفال الذين يعانون autism37 وجود علاقة بين هذه الأشكال في المنطقة اكسون 13-15 (تركز بالمثل على rs2710102 علامات-SNP) وعمر في الكلمة المنطوقة الأولى. ارتبطت نفس الأليلات SNP مع قابلية في كلتا الدراستين (الجدول S3 في الملحق التكميلي). لذلك، قد المتغيرات CNTNAP2 مماثلة تمثل عوامل التعرض لعجز اللغة ذات الصلة في كل من اضطراب اللغة المحدد والتوحد.

الجمعيات CNTNAP2 وصفنا هنا لضعف لغة معينة ليست مجرد تكرار تلك التي ذكرت سابقا للمرضى الذين يعانون من اضطرابات التوحد الطيف. بذلنا جهدا صارم لاستبعاد الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات التوحد الطيف من تحليلنا. على الرغم من أن حدود التشخيص ليست دائما واضحة، فمن غير المرجح أن الأشخاص الذين حصلوا على خطأ في التشخيص من اضطراب التوحد الطيف بقي في هذه الأرقام التي كانت تمثل قوة للرابطة أن لاحظنا. وعلاوة على ذلك، استخدمنا endophenotype محددة كميا المقترحة سابقا تكمن وراء ضعف لغة معينة نموذجية، بدلا من تعيين القاطع لوضع المتضررين.

بدلا من ذلك، النتائج التي توصلنا إليها هي متوافقة مع الفكرة القائلة بأن مكونات مختلفة من اضطرابات التوحد الطيف (العجز التواصل والتفاعل الاجتماعي وضعف، والسلوكيات جامدة أو المتكررة) قد تكون تحت influences.44 وراثية مختلفة في هذا الرأي، لوحظ ضعف اللغة نقية نسبيا شكل في ضعف لغة معينة، ولكن عند حدوثها بالاشتراك مع غيرها من العجز الاجتماعية والسلوكية، مثل هذه العاهات يمكن أن يؤدي إلى تشخيص autism.45 وهكذا، يمكن أن تتغير وظيفة CNTNAP2 أو تنظيم تمثل آلية مشتركة تسهم في endophenotypes المتعلقة باللغة في كل من اضطراب اللغة المحدد والتوحد. وتوضح هذه النتائج قيمة استخدام endophenotypes للتشريح الجيني لهذه الاضطرابات.

في الختام، من خلال دمج علم الجينوم وظيفية وتحليلات سمة الكمية، حددنا مسار العصبية الوراثية المشتركة التي تشعر بالانزعاج في أشكال متميزة من ضعف اللغة. ويمثل هذا العمل خطوة بعيدا عن دراسات متفرقة من الجينات الفردية ونحو فهم الشبكات الجزيئية التي قد تذهب سدى في الاضطرابات العصبية النمائية التي تؤثر على اللغة.


مناقشة

لقد أثبتنا أن FOXP2، وهي متحولة في الناس مع خطاب نادر واضطراب لغوي، وينظم التعبير عن الجينات CNTNAP2 مباشرة. ذهبنا إلى إظهار أن ترتبط المتغيرات من CNTNAP2 مع العجز في الأشكال الشائعة من ضعف اللغة. في القيام بذلك، ونحن نقدم مثالا لكيفية معرفة سبب وراثي نادر من اضطراب واحد الجينات مدخلا إلى أسباب النمط الظاهري أكثر تعقيدا. تحليلات المزيد من الشبكات التنظيمية ذات الصلة - بما في ذلك المسار FOXP2-CNTNAP2 المحددة هنا - قد يؤدي إلى فهم أفضل للآليات العصبية الوراثية المشاركة في اضطرابات اللغة نموذجية.

جزء محدد FOXP2 من CNTNAP2 يقع خارج المناطق التنظيمية يعرف تقليديا من الجينوم ممثلة في ميكروأرس القائم على المروج المتاحة. ولذلك هرب كشف في الجهود التي نشرت مؤخرا في الذي يقترن مناعي لونين مع الأجسام المضادة FOXP2 لفحص مثل microarrays.18،40 الواقع، وقد أشارت الدراسات الاستقصائية على نطاق واسع من النسخ عامل ملزم متواليات التنظيمية الوظيفية غالبا ما تقع بعيدا عن المروجين معروف، مع العديد من الخرائط متواليات من هذا القبيل داخل introns.41

حتى الآن، CNTNAP2 هو الهدف FOXP2 الوحيد الذي اختبرناها للجمعية في اضطراب اللغة المحدد. جميع أهداف FOXP2 تحديدها حتى الآن، نحن 18،40 الأولوية CNTNAP2 لاختبار الجمعية في اضطرابات اللغة المشتركة لأنها تمثل أكثر إلحاحا من المرشحين، مع تتلاقى بدعم من عدة أسطر من تحقيق مستقل. ان كانت هذه التحليلات أول جمعية الإيجابية يوضح وعد نهجنا القائم على وظيفة. في العمل في المستقبل، سوف نذهب إلى تقييم أهداف العصبية الأخرى FOXP2 بطريقة مماثلة.

هناك جدلا كبيرا حول وجود أسباب مشتركة من المتلازمات العصبية النمائية التي يتم التعامل معها على أنها متميزة في التشخيص، مثل التوحد وimpairment.2،42،43 لغة معينة في هذه الدراسة، لاحظنا وجود ارتباط بين endophenotype من الهراء كلمة التكرار و الأشكال في المنطقة اكسون 13-15 من CNTNAP2 في الأطفال الذين يعانون صعوبات لغة معينة. وأظهرت دراسة الجين في الأطفال الذين يعانون autism37 وجود علاقة بين هذه الأشكال في المنطقة اكسون 13-15 (تركز بالمثل على rs2710102 علامات-SNP) وعمر في الكلمة المنطوقة الأولى. ارتبطت نفس الأليلات SNP مع قابلية في كلتا الدراستين (الجدول S3 في الملحق التكميلي). لذلك، قد المتغيرات CNTNAP2 مماثلة تمثل عوامل التعرض لعجز اللغة ذات الصلة في كل من اضطراب اللغة المحدد والتوحد.

الجمعيات CNTNAP2 وصفنا هنا لضعف لغة معينة ليست مجرد تكرار تلك التي ذكرت سابقا للمرضى الذين يعانون من اضطرابات التوحد الطيف. بذلنا جهدا صارم لاستبعاد الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات التوحد الطيف من تحليلنا. على الرغم من أن حدود التشخيص ليست دائما واضحة، فمن غير المرجح أن الأشخاص الذين حصلوا على خطأ في التشخيص من اضطراب التوحد الطيف بقي في هذه الأرقام التي كانت تمثل قوة للرابطة أن لاحظنا. وعلاوة على ذلك، استخدمنا endophenotype محددة كميا المقترحة سابقا تكمن وراء ضعف لغة معينة نموذجية، بدلا من تعيين القاطع لوضع المتضررين.

بدلا من ذلك، النتائج التي توصلنا إليها هي متوافقة مع الفكرة القائلة بأن مكونات مختلفة من اضطرابات التوحد الطيف (العجز التواصل والتفاعل الاجتماعي وضعف، والسلوكيات جامدة أو المتكررة) قد تكون تحت influences.44 وراثية مختلفة في هذا الرأي، لوحظ ضعف اللغة نقية نسبيا شكل في ضعف لغة معينة، ولكن عند حدوثها بالاشتراك مع غيرها من العجز الاجتماعية والسلوكية، مثل هذه العاهات يمكن أن يؤدي إلى تشخيص autism.45 وهكذا، يمكن أن تتغير وظيفة CNTNAP2 أو تنظيم تمثل آلية مشتركة تسهم في endophenotypes المتعلقة باللغة في كل من اضطراب اللغة المحدد والتوحد. وتوضح هذه النتائج قيمة استخدام endophenotypes للتشريح الجيني لهذه الاضطرابات.

في الختام، من خلال دمج علم الجينوم وظيفية وتحليلات سمة الكمية، حددنا مسار العصبية الوراثية المشتركة التي تشعر بالانزعاج في أشكال متميزة من ضعف اللغة. ويمثل هذا العمل خطوة بعيدا عن دراسات متفرقة من الجينات الفردية ونحو فهم الشبكات الجزيئية التي قد تذهب سدى في الاضطرابات العصبية النمائية التي تؤثر على اللغة.

بدعم من منح المشاريع والبرامج من ويلكوم ترست (لد. فيشر وموناكو، على التوالي)، منحة التجريبية من التوحد يتحدث (للدكتور فيشر) والجوائز (MH75028-R21، MH081754-RO1، MH60233-R37، وHD055784 -P50) من المعهد الوطني للصحة العقلية (للدكتور Geschwind)، منحة العلوم البيولوجية كريستوفر وولش من جامعة أكسفورد (للدكتور فيرنيس)، زمالة ما بعد الدكتوراه من جمعية متلازمة توريت (للدكتور آبراهامز)، وزمالة البينية الأوروبي ماري كوري (للدكتور Nicod). الدكتور موناكو هو مدير يلكوم ترست زميل بحوث، والدكتور فيشر هو زميل أبحاث الجمعية الملكية. د. نيوبري، موناكو، وفيشر والسيدة وينشستر هي أعضاء في ضعف اللغة المحدد اتحاد.

تم الإبلاغ عن أي تضارب محتمل في المصالح ذات الصلة لهذه المادة.

تم نشر هذا المقال (10.1056 / NEJMoa0802828) في www.nejm.org في 5 تشرين الثاني 2008.

نشكر جميع العائلات الذين شاركوا في هذه الدراسة من خلال ضعف اللغة المحدد الاتحاد وأعضاء الاتحاد الآخرين على مساهماتهم في هذا العمل: L. أبابا، مركز ويلكوم ترست لعلم الوراثة البشرية في جامعة أكسفورد. IM Goodyer، مشروع خطاب كامبريدج اللغة و. E. Simonoff وP.F. قسم الطب النفسي للمراهقين مركز مجلس البحوث الطبية بولتون، الطفل ووالاجتماعية والتنموية والطب النفسي الوراثية ومعهد الطب النفسي. V. Slonims وG. بيرد، مركز Newcomen، مستشفى غي. A. إيفيريت، E. هينيسي، M. الرئيسية، D. شو، وPJ هيلمز، قسم صحة الطفل، جامعة أبردين. AD Kindley، مركز Raeden وجرامبيان الثقة المستشفيات الجامعية. A. كلارك واطسون والكلام والسمع العلوم، جامعة الملكة مارغريت. A. أوهير، قسم العلوم الإنجابية والتنموية، جامعة ادنبره. J. Seckl، مركز الطب الجزيئي في جامعة أدنبرة. H. كوي، قسم النطق واللغة العلاج، مستشفى رويال للأطفال المرضى، أدنبرة، جورج كوهين، قسم الدراسات التربوية والفنية، جامعة ستراثكلايد. J. ناصر، العلوم التنموية السريرية، جامعة سانت جورج في لندن. D.V.M. أسقف، قسم علم النفس التجريبي في جامعة أكسفورد. Z. سيمكين وG. كونتي-رامسدن والاتصالات الإنسان والصمم، كلية العلوم النفسية في جامعة مانشستر. وM. Falcaro وA. المخللات، الإحصاء الحيوي المجموعة، مدرسة علم الأوبئة والعلوم الصحية، جامعة مانشستر، وكذلك D.V.M. أسقف، G. بيرد، G. كونتي-رامسدن، وA. أوهير لمساعدتهم في إعداد المخطوطة.
معلومات مصدر

من مركز ويلكوم ترست لعلم الوراثة البشرية (SCV، DFN، LW، JN، MG، APM، مؤسسة التبادلات عبر المضيق) ووحدة الجينوم وظيفية مجلس البحوث الطبية (SCV، منظمة التحرير الفلسطينية، KED)، جامعة أكسفورد، أكسفورد، المملكة المتحدة؛ وقسم علم الأعصاب (BSA، MA، دج) ومعهد سيميل وقسم الوراثة البشرية (دج)، كلية ديفيد جيفن للطب في جامعة كاليفورنيا، لوس أنجلوس، لوس أنجلوس.

طلبات عنوان طبع للدكتور فيشر في مركز ويلكوم ترست لعلم الوراثة البشرية في جامعة أكسفورد، روزفلت الدكتور، هيدينجتون، أكسفورد OX3 7BN، المملكة المتحدة، أو في simon.fisher@well.ox.ac.uk.

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس