عرض مشاركة واحدة
  #3  
قديم 11-23-2015, 08:02 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي خصائص قليل الجينات متلازمة بارديه-بيدل

 



متلازمة بارديه-بيدل (BBS: OMIM 209900) هو اضطراب في النمو النادر أن يسلك كبير عدم التجانس السريرية والجينية. على الرغم من أن غرار البداية كصفة متنحية بحتة، وغير المقنعة البيانات الأخيرة لوضع قليل الجينات من انتقال المرض، الذي الطفرات في مختلف BBS مواضع يمكن أن تتفاعل وراثيا في بعض العائلات أن تسبب و / أو تعديل النمط الظاهري. هنا، وسوف استعراض ومناقشة التطورات الحديثة في توضيح الجوانب سواء الوراثية والخلوية من هذا النمط الظاهري والتطبيق المحتمل في فهم الأساس الجيني للالتباين المظهري والميراث قليل الجينات.
القسم السابق القسم التالي
تلقى 29 يناير 2004؛ المنقحة والمقبولة 9 فبراير 2004

مقدمة

وقد وفرت العقدين الماضيين أمثلة عديدة حيث تم عزا الأساس الجيني للمرض البشري بشكل مقنع إلى حدوث طفرات في مكان معين. هذا التقدم، ومع ذلك، فقد أثارت أيضا تحديات جديدة كبيرة. الأكثر إثارة للمشاعر هو إدراك أن للأغلبية الساحقة من الجينات المرتبطة الصفات المندلية، ومعرفة التركيب الوراثي في مكان واحد يمكن أن لا يتوقع ولا يفسر مرض مظاهر المظهرية في أي مريض معين أو عائلة (+1 - 3). وقد أدى ذلك إلى استكشاف الفرضيات والنماذج تعديل الموقع الثاني، الذي ينص على الأليلات في مواضع إضافية تؤثر على نتائج المظهرية لطفرات في مكان واحد، وأساسا إلغاء مندلة الصفات أحادية المنشأ (4).
على الرغم من بعض النجاح في قياس تعديل الموقع الثاني في البشر (2، 5) والكائنات نموذج (6، 7)، فهم التفاعلات الوراثية، والكيمياء الحيوية في نهاية المطاف، من اثنين من الجينات ومنتجاتها يبقى مهمة صعبة. بعض المشاكل الجذعية إما من قدرة محدودة لدينا لقياس مساهمة الأليلات محددة إلى النمط الظاهري (ينظر بشكل خاص أليل "ضعيفة"، مثل بعض الطفرات مغلطة) أو من محدودية المعلومات المجراة حول الخصائص الكيميائية الحيوية والخلوية للمنتج الجين قيد التحقيق.
متلازمة بارديه-بيدل (BBS) هو النمط الظاهري يمكن أن تكون مفيدة للتحقيق في بعض هذه القضايا، لأن المرض يمكن أن تفصل في الأسر على حد سواء باعتبارها راثي متنحي الكلاسيكية وسمة digenic. وعلاوة على ذلك، المعلومات الفنية بدأت في الظهور حول الدور الخلوية من البروتينات BBS، وتقدم إمكانية نمذجة الأساس الخلوي للتفاعل الوراثي وتطبيق الدروس المستفادة لقليل الجينات والصفات المعقدة.

التحدي الجيني للBBS

BBS هو النمط الظاهري multisystemic تتميز في المقام الأول عن السمنة، تنكس الشبكية، polydactyly، الغدد التناسلية وتشوه الكلوي والمشاكل السلوكية والتنموية. وبالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن المرضى الذين يعانون من BBS مع مجموعة من المظاهر السريرية شديدة التباين التي تتراوح من أمراض الشعب الهوائية رد الفعل إلى مرض نفسي (لمناقشة متعمقة من النمط الظاهري نرى +8 - +11). اضطراب غير شائع نسبيا في شعوب القوقاز، بمعدل انتشار يقدر ب 1: 140 000-160 000 ولادة حية في أمريكا الشمالية وأوروبا (12، 13)، على الرغم من أن أعلى معدل تم الإبلاغ في السكان المعزولين في نيوفاوندلاند [1: 13 000 (9)] والكويت [1: 17 000 (14)]. يمثل النمط الظاهري BBS لغز الجيني صعبة، منذ يقترح خسارة أو خلل في بروتين واحد أن تؤدي إلى وخصائص multisystemic المتميزة للمتلازمة، بما في ذلك التقدمية (مثل ضمور شبكية العين والسمنة) والهيكلية (مثل polydactyly والكلى الخراجات) العيوب. وعلاوة على ذلك، BBS يسلك التباين المشترك بين وداخل الأسرة الكبير، الذي هو أيضا من الصعب التوفيق مع احد الجينات جسمية نموذج المتنحية. وأخيرا، على الرغم من التوقعات الأولية إلى أن معظم الأسر BBS ستسند إلى نفس الموضع، والطفرات الإحصائي الأدلة الناشئة واقترح عدم التجانس الوراثي كبير، مع ما لا يقل عن تسعة مواضع في الجينوم.

IDENTIFICATION GENE في BBS

بعد توقف دام 7 سنوات بين التعيين من أول موضع BBS، BBS2 (15)، واستنساخ الجين الأول، BBS6 (16، 17)، وأحرز تقدما كبيرا في السنوات ال 3 الماضية في توضيح الأساس الجيني لل BBS. في الوقت الحاضر، هناك ستة جينات BBS المعروفة (الجدول 1). اثنين من أكثر مواضع، BBS3 (18) وBBS5 (19) تم تعيينها والبيانات طفرية / الوراثية في أفواج كبيرة تشير إلى وجود واحد على الأقل من موضع، وذلك لأن الأسر العديدة تؤوي أي طفرات في الجينات الستة المعروفة ويمكن استبعادها من جميع مواضع ثمانية من خلال تحليل النمط الفرداني (20 - +22). الأهم من ذلك، أكثر من مواضع معروفة تؤوي الطفرات المسببة للأمراض في نسبة صغيرة من الأسر BBS (الشكل 1). حتى BBS1، والذي يعتبر البداية ليكون موضع كبيرا للمتلازمة، مع المساهمة المتوقعة من 40-50٪ (+23 - 25)، وتحور فقط في 20-25٪ من القوقازيين ونادرا ما في البدو، واحدة من المجموعات العرقية الرئيسية مع حدوث BBS عالية (26). على هذا النحو، فمن المرجح إما أن يبقى موضع رئيسي آخر BBS ككل، أو أكثر تحديا، أن ما تبقى من> 50٪ من BBS يتم توزيعها بين عدد كبير من الجينات، كل منها يساهم نسبة متواضعة إلى تجمع طفرة BBS.

الشكل 1. مساهمة معروف BBS مواضع ثمانية إلى BBS. تم تعيين الأسر التي لديها ثلاثة الطفرات إلى موضع الأساسي (واحد مع اثنين من الطفرات). وقدرت مساهمة BBS3 وBBS5 من بيانات التركيب الوراثي فقط، لأنه لا الجين المعروف حتى الآن.


الجدول 1.
الجينات BBS معروفة ومنتجاتها

التعديل الثاني-SITE في BBS

كل من التجانس الوراثي كبير وتقلب السريرية في BBS تشير إلى أن الموقع الثاني-التعديل الوراثي هو المرجح للغاية، حيث طفرات في الجين الثاني قد تعدل انتفاذ و / أو التعبيرية من الطفرات المتنحية في موضع الابتدائي. ما هو أكثر إثارة للدهشة، ومع ذلك، هو أن الجينات BBS مختلفة تظهر الآن قادر على تحمل إما سببية أو دور المعدلة في عائلات مختلفة، قد يخلق نموذجا جديدا من انتقال المرض بين البشر. أول دليل غير مباشر لهذه الظاهرة نشأت بعد استنساخ أول جين BBS، BBS6 (16، 17). الطفرات مفصلة وتحليلات النمط الفرداني في كبيرة، فوج متعددة الأعراق كشف نوعين من الانحرافات المحتملة من محض نماذج الفصل الأمراض المندلية. أولا، في معظم الأسر التي لديها طفرات BBS6، لا يمكن التعرف على أليل متحولة الثاني، على الرغم المباشر التسلسل صبغ التمهيدي من كامل BBS6 كدنا] (27). هذا يزيد من احتمالات أن هناك إما تيرة عالية من نوع الطفرات لا يمكن الكشف عنها من قبل المنهجية (مثل الحذف كبيرة، والتحكم في الاضطرابات عنصر، الخ) أو أن BBS6 قد يشارك في الميراث معقدة. الثانية، وأكثر من الفضول، تم العثور على طفرة A242S متخالف واحد في الأسرة الأقارب واحدة من نيوفاوندلاند (27) الذي كان متوقعا في السابق عن طريق تحليل مفردات لتعيين BBS2 (28). من غير المرجح أن تكون حميدة، لأسباب ليس أقلها أنها ارتبطت في السابق في ولاية متماثل مع متلازمة ذات الصلة ظاهريا McKusick-كوفمان (MKS) (هذا البديل 29). الأهم من ذلك، كان كل من الأشقاء المتضررة وغير المتضررة النسخ المتنوعة متطابقة حول كل من الكروموسومات في منطقة 5 سم تتمحور حول BBS6، مشيرا إلى أنه إذا كانت الطفرة الثانية الحاضرة في هذا الموضع، سواء sibs سيكون له أنها قد ورثت ذلك، على الرغم من واحد منهم كان سواء ظاهريا وضعها الطبيعي وأبعد من متوسط ​​العمر من ظهور هذا الاضطراب. وكان التفسير أكثر شحيح جدا أن أليل A242S قد تتفاعل وراثيا مع الطفرات في موضع آخر BBS (المتوقع في هذه الحالة أن يكون BBS2). تم اختبار هذه الفرضية مباشرة على استنساخ الموضعية من BBS2 (30) عن طريق فحص الفوج نفسه بغض النظر عن الربط التأكد سابقا أو معلومات طفرة وراثية. وقد تم تحديد أربع سلالات ايواء التعديلات المسببة للأمراض المحتمل في كل BBS2 وBBS6، بما في ذلك الأسرة المذكورة أعلاه من نيو فاوند لاند، الذي يتأثر، ولكن ليس السيب تتأثر يضمرون طفرة متماثل Y24X هراء في BBS2 (31). في الثانية الأسرة القوقازية الأباعد، سواء المتضررين وكان أحد السيب تتأثر متخالف مركب لمدة الطفرات هراء BBS2. فقط السيب المتضررين، ومع ذلك، قامت طفرة هراء متخالف إضافية في BBS6. وبناء على هذه البيانات، واقترح نوعا جديدا من تعديل الموقع الثاني، وصف الميراث triallelic، حيث كانت ثلاث الأليلات الطافرة على اثنين من مواضع اللازمة لالإمراضية (31).

تقييم TRIALLELIC الميراث ACROSS GENES BBS المعروفة

وبعد اكتشاف الإرث triallelic، وفحص BBS6 في جماعة مستقلة كشفت عن وجود فائض ملحوظ من الأسر التي لديها طفرة واحدة يمكن تحديدها BBS6 (خمس أسر) في مقابل اثنين الطفرات المتنحية (عائلتين). ومع ذلك، لا النية الحسنة triallelic تم تحديد مجموعات، مما يشير إلى أن الطفرات BBS6 قد تتفاعل وراثيا مع مواضع أخرى (32). استنساخ الجين BBS الثالث، BBS4 (33)، وقدم بعض الأدلة على أن مشاركة triallelic الأليلات الطافرة لا يقتصر على BBS2 وBBS6 منذ واحد، متخالف، من المحتمل تم العثور على الطفرات المسببة للأمراض في ثلاث عائلات (34). يثير الاهتمام والفضول، في أسرة الأقارب الرابعة من أصل كردي، قام الفرد المصاب طفرات متماثل في كلا BBS2 (T558I) وBBS4 (A364E)، في حين أن كلا من الأم والأخ تتأثر قامت ثلاث الأليلات الطافرة (34).
الاستنساخ من BBS الجين الرابع، BBS1 وتحليل نص لالميراث تعقيدا، ومع ذلك، اقترح أن triallelism قد لا تكون ظاهرة في كل مكان في BBS. الأسر التي لديها طفرات BBS1 ورثت هذه الصفة بطريقة المتنحية، على الرغم من الطفرة المسببة الثانية لا يمكن العثور عليها في نسبة صغيرة من sibships (35، 36). في اتفاق مع هذه البيانات، ذكرت Fauser وزملاؤه الميراث معقدة في BBS2 وBBS4 ولكن ليس BBS1 في لفيف من 21 مريضا لا علاقة لها (22). ومع ذلك، فإن استنساخ BBS7 تتناقض هذه النتائج، منذ طفرة E237K متخالف في BBS1 فصلت مع المرض في عائلة من أصل اسباني ايضا ان يحمل طفرة T211I متماثل في BBS7 (21). قدم تحليل لفيف أكبر من 259 أسرة مستقلة من خلفيات عرقية متنوعة عدة أسطر من الأدلة على أن BBS1 تشارك في triallelism. وشملت هذه تحديد ست عائلات مع اثنين من الطفرات BBS1 وطفرة الثالثة في موضع آخر BBS وعائلتين فيه أحد الوالدين يتأثر هو متماثل لطفرة M390R (26)، والبديل BBS1 الأكثر شيوعا في القوقازيين (35).

AN VIEW المتطورة للأليل المساهمة في TRIALLELIC الميراث

مقارنة بين التردد النسبي للtriallelism موثقة (ثلاث طفرات) أو triallelism توقع (اثنين من الطفرات في الأقارب أعراض أو طفرة واحدة في أسرة المستثناة بموجب الربط) في كل البرامج الجينات BBS اختلافات ملحوظة بين مواضع (الشكل 2 A). من كل البيانات المتاحة حتى الآن، BBS2 وBBS6 المشاركة في أغلب الأحيان في مجموعات triallelic. في المقابل، والطفرات في BBS1 يبدو كافيا للتسبب المرض في أكثر من 80٪ من المرضى BBS1، الذي قد يفسر في جزء البيانات المتناقضة بشأن إشراك BBS1 في الميراث triallelic. في الوقت الحاضر، لم يتم بعد تورط فقط موضع BBS8 حددت مؤخرا في مثل هذه الظواهر الوراثية (20)، على الرغم من أن هذا قد يعكس عدد صغير (ثلاثة) من الأنساب المرتبطة موعد مع BBS8.

الشكل 2. تحليل الطفرات triallelic. (A) بار الرسم البياني تصور نسبة الأسر يظهر الميراث المتنحية أو قليل الجينات (المساهمة إما واحد أو اثنين من الطفرات) في موضع. يشارك أي من أسر ثلاثة مع الطفرات BBS8 في الميراث triallelic. (B) نوع الطفرة مجموعات في الميراث triallelic. تم تصنيف الطفرات على نطاق واسع بأنها هراء (N)، مغلطة (M)، وصلة (S) أو غير معروفة (U). يشير هذا الأخير الحالات التي يتأثر أحد الوالدين أو السيب تتأثر يحمل اثنين من الطفرات في مكان واحد، ولكن لم يتم بعد تحديد أليل الثالث.

أنواع الطفرات المرتبطة موعد مع triallelism بدأت أيضا لتقديم بعض المؤشرات الفنية. حتى وإن كانت هناك أمثلة قليلة نسبيا المتاحة، فقد أصبح من الواضح أن مجموعات من ثلاثة بحسن نية خسارة كاملة من الأليلات وظيفة نادرة، مع واحد فقط مثال موثقة من ثلاثة الأليلات هراء يجري اللازمة لالمرضية (التي تشمل BBS2 وBBS6). تتكون تركيبات triallelic المتبقية في المقام الأول من اثنين أو ثلاثة من الطفرات مغلطة (الشكل 2 B). وهذا يثير التحدي المتمثل في تحديد إمكانيات المسببة للأمراض من الأليلات مغلطة.
تاريخيا، وقد نظرت في فصل البديل المرشح مع اضطراب مؤشرا قويا على الإمراضية. كما تم استخدام هذا المعيار في تقييم الطفرات triallelic المحتملة، نهج صحيح وفقا لنموذج السببية، حيث يفترض أليل متحولة الثالث من الضروري لمظهر من مظاهر المرض. ومع ذلك، وفصل الطفرات triallelic في الأسر BBS، إلى جانب المظهرية في المختبر تحليلات لمنتجات البروتين متحولة وأشار إلى أن بعض الطفرات قد تؤثر على شدة النمط الظاهري المتنحية، وبالتالي توسيع نموذج من الميراث triallelic لتغليف تعديل كل من انتفاذ والتعبيرية (37).
في ثلاث عائلات BBS، بعض، ولكن ليس تم الإبلاغ عن جميع المرضى قد ورثت أليل الإمراض الثالث، والتي ترتبط في كل حالة على حدة مع زيادة شدة المرض. وقد تم توثيق المشترك بين وداخل الأسرة المظهرية التباين نطاق واسع لBBS (8، 11)، أي تعقيد مثل هذه الارتباطات-النمط الظاهري النمط الجيني. ومع ذلك، واحدة من ثلاث عائلات، PB009، تؤوي طفرة M390R متماثل في BBS1، بالإضافة إلى تغيير L349W متخالف في BBS2 التي تفصل مع سن مبكرة من ظهور النمط الظاهري في شبكية العين (الشكل 3). ولذا كان من الممكن تحقيق التباين في سن بداية من اعتلال الشبكية، واحدة من الجوانب أكثر اتساقا من النمط الظاهري BBS، في الأسر المتنحية متعددة مع التركيب الوراثي BBS1 M390R وقارن الفرق مع أن الأسرة مع الطفرة BBS2 إضافية. والمثير للدهشة، كان فرق المتوسط ​​في عمر البدء في الأسر M390R المتنحية 3 سنوات فقط، مقارنة مع الفارق من 19 عاما لوحظ في sibship triallelic (37).

الشكل 3. ليس كل الأحداث تعديل الموقع الثاني في BBS هي السببية. في كل من العائلتين هو مبين، طفرة الثالثة في BBS6 وBBS2، على التوالي، يرتبط النمط الظاهري أكثر شدة، كما هو مبين تحت كل مريض. خ م = انزياح الإطار (1650 درجة مئوية)؛ MR = تخلف عقلي، RP = التهاب الشبكية الصباغي. البنك المركزي السويسري = العمى الليلي ثابتة.

وقد لوحظت ظاهرة مماثلة في غيرها من عائلتين، مع BBS1 وBBS6 كما المعدل الموقع الثاني. على سبيل المثال، في AR768 الأسرة، وطفرة BBS1، وتوقع طفرة لصق مفرق تؤدي إلى أليل باطل من قبل هراء التوسط الاضمحلال، والمترابطة مع تأخر في النمو في مرحلة الطفولة المبكرة، في حين أن طفرة مغلطة BBS6 T325P ارتباطا مع شدة زيادة من عدة جوانب من النمط الظاهري بما في ذلك السمنة، والتخلف العقلي وتأخر في النمو (الشكل 3). يثير الاهتمام والفضول، اقترحت الدراسات في المختبر في خلايا هيلا أن هذا البديل قد يكون له عواقب وخيمة على وظيفة البروتين، منذ الموسومة حاتمة overexpressed بنيات BBS6 تؤوي بقايا البرولين تشكلت رواسب هيولي غير قابلة للذوبان (37).
وبناء على هذه الأمثلة، تم اقتراح نموذج الانحدار لBBS، وتحويل النمط الظاهري من أحادية المنشأ لسمة الكمية، مع بداية وشدة المرض يتم عن طريق التضمين الأليلات إضافية، وعدد والمساهمة النسبية الذي هو غير واضح. هذا النموذج هو يتفق مع الأفكار الحالية للسببية المرض، حيث انتفاذ، التعبيرية وقشوة هي تمثيلات جزئية من سلسلة متصلة من التأثير الجيني (38، 39).

بعض الدروس وراثية جديدة

أن ميراث Triallelic وغيرها من أشكال تعديل الموقع الثاني-ربما يتطلب تعديل الطرق التقليدية لتقييم الجينات المرشحة. أولا، فإن الممارسة الشائعة المتمثلة في استبعاد عائلة من فحص إضافي مرة واحدة تم التعرف على "المسبب" طفرة ربما يؤدي إلى فقدان البيانات التفاعل الوراثية. هذا ينطبق بشكل خاص في الصفات غير المتجانسة وراثيا مثل BBS هذا. ولعله من الواضح بداهة أن الجينات المتعددة التي تؤدي إلى نفس النمط الظاهري هي مرشح قوي لتعديل الموقع الثاني، بعد كثير من الأحيان يتم تجاهل هذا الاحتمال.
التثبت من الطفرات قليل الجينات مرشح ويمكن أيضا أن يكون تحديا. أولا، ينبغي أن المعيار التقليدي الذي النية الحسنة الطفرات لا تكون موجودة في الكروموسومات السيطرة، وعدد من التي تمليها عادة من قبل حدوث السكان من المرض، لم يعد من الممكن تطبيقها. إلا بعض الأليلات تشارك في الميراث قليل الجينات لها تردد مرتفعة في عموم السكان، فإن فرصة للفرد وراثة ثلاثة أو أكثر من الطفرات في نفس الوقت أن تكون صغيرة، وهي ليست كذلك. على سبيل المثال، وانتشار الطفرة M390R المشتركة في BBS1 في القوقاز هو ~1: 325، مقارنة مع تردد المتوقع من 1: 1000-2000 بموجب نموذج المتنحية (26).
وأخيرا، فإن الفصل بين متغير يمكن أن يؤدي أيضا إلى underappreciation من تأثير أليل على النمط الظاهري. وفقا لنموذج أحادي الجين، قد تم تجاهل العديد من الطفرات في الجينات ينظر BBS كما حميدة (بما في ذلك طفرة لصق تقاطع في BBS1)، في حين قدمت فرضية روكبي تفسير أكثر شحيح جدا من هذه البيانات (37). يمكن نمذجة هذه التفاعلات الوراثية يمكن أن يكون تحديا، مع خطر حقيقي من التخمة وتحت تفسير البيانات طفرية. ومن المرجح أن يتيسر من خلال تطوير البيانات الخلوية والمقايسات البيوكيميائية التي يمكن اختبار مباشرة تأثير البديل على جين معين، والمنتج والمسار (ق) في تأدية وظائفه مثل هذه المساعي.

نحو فهم الخلوي والبيوكيميائية OF TRIALLELISM

وعلى الرغم من إحراز تقدم كبير في توضيح الأساس الجيني من اضطرابات قليل الجينات، وترجمة البيانات الوراثية لنماذج الخلوية لا تزال بعيدة المنال إلى حد كبير. ظهرت نماذج التفاعل المباشر من دراسة الخواص الكيميائية الحيوية من ROM1 وRDS، التي تتفاعل وراثيا لتسبب digenic التهاب الشبكية الصباغي (40) والتي تشكل tetramers (منتجات البروتين +41 - 43). وقد أثبتت أزواج أخرى من التفاعلات الجينية إلى أن أكده علاقات مماثلة، مثل أزواج مستقبلات يجند من JAG1 مع NOTCH2 في متلازمة Allagille (44) وRET-GDNF في مرض هيرشسبرونغ (45؛ انظر 2 لمناقشة المزيد من التفاصيل لهذه نماذج).
وقد أشارت الدراسات الخلوية الأولية أن البروتينات BBS قد تلعب دورا في وظيفة المنطقة محيط بالمريكز، لأن اثنين من البروتينات BBS، BBS4 وBBS8 عرضت، في توطين تحديدا إلى الهيئات القاعدية وcentrosomes من أنواع مختلفة من الخلايا (20). علاوة على ذلك، C. عرضت orthologs ايليجانس من BBS1، BBS2، BBS7 وBBS8 أيضا أن أعرب تحديدا في نهايات الجذعية مهدبة الخلايا العصبية الحسية، مما يزيد من احتمال أن الخلل في الجسم القاعدية في الخلايا المهدبة قد تكمن وراء عدة جوانب من النمط الظاهري (20). وبالنظر إلى أن لا توجد فروق ملحوظ بين النمط الظاهري التي تسببها طفرات في كل من الجينات BBS معروف، فإنه ليس من المستغرب أن البروتينات BBS تتقارب إلى مجموعة مشتركة من الوظائف الخلوية ويبدو أن تشارك في أعربت (على الأقل في أقل الكائنات الحية) في أنواع الخلايا نفسها. ومع ذلك، ما هو من أكبر أهمية الوراثية، هو أن كل من BBS4 وBBS8 يتفاعل مع نفس محيط بالمريكز البروتين، PCM1 (20)، على الرغم من أن الجزيئية للتفاعل لا يزال يتعين حلها. في الوقت الحاضر، لا يوجد أي دليل على التفاعل المباشر بين BBS4 وBBS8، أو في الحقيقة أي زوج البروتين BBS (بيانات غير منشورة لدينا)، مما يدل على أن نموذج معقد المباشر أقرب إلى ROM1-RDS، JAG1-NOTCH2 وغيرهم من غير المرجح. بدلا من ذلك، البروتينات BBS قد يشارك في مجمع multiprotein أن يصبح خطر تدريجيا من خلال وجود طفرات إضافية. بدلا من ذلك (أو إضافة) لأنها قد تتصرف بشكل متتالي أن تؤثر على عملية الخلوية نفسها، مثل النبات من المواد لمنطقة محيط بالمريكز أو الخيط المحوري للهدب.

الاستنتاجات

توضيح الآليات الوراثية والخلوية التي تكمن وراء الموقع الثاني المظهرية تعديل مهم لفهم المرض قليل الجينات، وأيضا قالب النمذجة مفيد لصفات معقدة، حيث كل من عدد الأليلات المشاركة ومساهمة العوامل العشوائية تشكل عقبات كبيرة. BBS بالتالي هو نظام الدراسة مفيدة للفك رموز هذه التفاعلات على حد سواء على المستوي الجيني وعلى المستوى الخلوي. منذ التقرير الأصلي من الميراث triallelic، تم الإبلاغ عن العديد من الظواهر غير ذات صلة في إظهار أوضاع مماثلة من انتقال الأمراض، بما في ذلك المتلازمة الكلوية (46)، ونقص اختزال الكورتيزون (47)، الاصطباغ الدموى (48) وhypercholanemia الأسرية (49)، مشيرا إلى أن هذا ولا تقتصر ظاهرة الوراثية لBBS. وتشير الناشئة نماذج حيوانية أن التفاعل الجيني لوحظت في بعض المرضى قد BBS تلخيصها (50، 51). هذه، جنبا إلى جنب مع الدراسات البيوكيميائية من النوع البري والبروتينات BBS متحولة سوف تكون أدوات هامة لتشريح الأساس الخلوي للtriallelism وتطبيق الدروس المستفادة نحو أحادية المنشأ والصفات المعقدة على حد سواء.

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس