[رافت ابراهيم]

 

http://www.nature.com/mp/journal/v15...mp201021a.html

وأشارت علم المناعة العصبية مرة واحدة لمن حيث دلالة المرضية فقط، وكان من المفهوم عموما كما تغطي تورط ضار للجهاز المناعي في مختلف الأمراض واضطرابات في الجهاز العصبي المركزي (CNS). ومع ذلك، لدينا تصور وظيفة الجهاز المناعي في الهيكل، وظيفة، واللدونة للجهاز العصبي المركزي قد خضعت لتغيير جذري بعد الاكتشافات على مدى العقدين الماضيين، ويستمر إلى أن يعترض عليه المزيد من الدراسات الأخيرة من النمو العصبي والإدراك. ويلخص هذا الاستعراض التطورات الحديثة في فهم مشاركة جهاز المناعة في تطوير وعمل الجهاز العصبي المركزي في ظل الظروف الفسيولوجية. تعتبرها من متلازمة ريت سبيل المثال مرض النمو العصبي المدمر، ونحن نقدم فرضية التي قد تساعد على تفسير الدور الذي تقوم به الخلايا المناعية في المسببات لها، وبالتالي يشير إلى أن جهاز المناعة قد يكون هدفا علاجيا ممكنا للتخفيف من حدة بعض الأعراض هذه وغيرها من اضطرابات طيف التوحد.

الكلمات الدالة:

متلازمة ريت؛ علم المناعة العصبية. خلايا T؛ جهاز المناعة؛ النمو العصبي. مناعة وقائية

أعلى الصفحة وظيفة الجهاز المناعي في إصابة الجهاز العصبي المركزي

وتتميز نظام المناعة والجهاز العصبي المركزي (CNS) من خلال مزيد من التشابه من الخلافات. كلا النظامين تتعلم من التجربة. كلا التواصل قطع منفصلة من المعلومات عبر مسافات قصيرة جدا من خلال نقاط الاشتباك العصبي وعبر مسافات طويلة جدا من خلال شبكات الإشارات الكيميائية المعقدة. على الرغم من أن كلا النظامين حاسمة لبقاء الكائن الحي، الذين يعتبرون عادة ككيانات منفصلة من حيث قدرتها على التواصل مع والتأثير على بعضها البعض. هذا الفصل المنهجي، الذي يكمن وراء مفهوم الدماغ "امتياز المناعي،" كان يعتقد منذ فترة طويلة أن تكون شبه مطلقة. إلا أنه في العقدين الماضيين أن هذه العقيدة العلمية مرونة لا سيما وقد تم الطعن على محمل الجد.
اتخذت خطوات أولية نحو طريقة أكثر دقة للتفكير في نظام المناعة من حيث وظيفتها فيما يتعلق بهذه الأجزاء "مميزة" من الحي كله في العمل الريادي تبين أن التضخيم تسيطر عليها بشكل جيد للاستجابة المناعة الذاتية يمكن أن تكون مرتبطة مع تحسين بقاء الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي الإصابة الحادة. 1، 2 تمت متابعة هذه الدراسات من قبل الآخرين من مجموعات متنوعة، وكلها عوامل تورط في كثير من الأحيان المناعية T autoreactive الخلايا كمفتاح لإصلاح وصيانة الجهاز العصبي المركزي فعال. 1، 3، 4، 5، 6، 7، 8، 9، 10 وأظهرت الدراسات كذلك إلى وظيفة محورية للنظام المناعة الفطري، تورط هذه الخلايا كما CNS الخلايا الدبقية الصغيرة 11، 12 والخلايا المشتقة من النخاعي الطرفية 13 في CNS تجديد والعصبية. 1، 3، 7، 8 نقطة البيانات الأخيرة إلى أكثر تعقيدا عدم التجانس في تنشيط المناعة الفطرية وظيفة مما كان يعتقد أصلا. 14، 15 وهكذا، على سبيل المثال، والاعتراف الفطرية الظواهر الخلايا المناعية كما الموالية للالتهابات (M1) أو المضادة للالتهابات (M2) 15، 16، 17 هو جذب اهتمام متزايد كأساس لآلية المصب المحتملة التي تربط بين عمل الخلايا الليمفاوية T لصحية وظيفة الجهاز العصبي المركزي.

أعلى الصفحة وظيفة الجهاز المناعي في وظائف المخ العليا

ومن المقبول عموما الآن أن الجهاز المناعي يمكن أن تكون حميدة، حتى واقية، 18، 19، 20 في سياق استجابة تسيطر عليها بشكل جيد لأمراض الجهاز العصبي المركزي. إصابة الحادة أو التهاب، ومع ذلك، هو كيان مختلف تماما عن الجمعية الفسيولوجية والحفاظ على الدوائر العصبية المعقدة الكامنة وظائف المخ العليا. وهكذا، كان محيرة ليكتشف أن الفئران مع نقص المناعة الشديد مجتمعة أظهرت انخفاض ملحوظ في المهام السلوكية (مثل اختبارات التعلم المكاني والذاكرة في المياه متاهة موريس)، وكنتيجة طبيعية، أن حقن الكبار الفئران T-الخلية التي تعاني من نقص مع من النوع البري تحسنت splenocytes التعلم والذاكرة المكانية أدائها إلى مستوى مماثل مع أن من الفئران العادية. 21 زيارتها نقل من splenocytes المنضب T-الخلوي أي تأثير من هذا القبيل على الوظيفة الإدراكية، مشيرا إلى أن التحسن الملحوظ يتوقف على وجود خلايا T. 22 وقدم دليلا على طبيعة الخلايا T المحددة اللازمة لمثل هذا التعلم والذاكرة من خلال التجارب مع T MBP وT OVA الفئران المعدلة وراثيا (هندسيا على التوالي للتعبير عن خلايا T محددة لحاتمة إما البروتين الأساسي المايلين (ب ب) مستضد ذاتي أو ألبومين البيض المستضد غير ذي صلة (OVA)). عندما تمت مقارنة أدائها في المياه متاهة موريس مع أن سيطرة من النوع البري، كان أداء الفئران T MBP يست أسوأ وأفضل قليلا من النوع البري، مما يدل على أن السكان واحد من الخلايا T رد الفعل إلى مستضد ذاتي CNS كان كافيا لدعم التعلم وظائف الذاكرة المكانية. أداء الفئران T OVA، التي تفتقر إلى القدرة على إدراك وتتفاعل مع خلايا الجهاز العصبي المركزي المستضد T، يعكس ضعف التعلم كبيرة. مجتمعة، أظهرت النتائج أن الخلايا T محددة لCNS مستضد كانت الداعمين الرئيسيين للتعليم المكاني والذاكرة.
على الرغم من أن يتأثر وظيفة الدماغ بصحة جيدة بشكل واضح من قبل النظام المناعي، 21، 23 أي خلايا T أو الخلايا المشتقة من النخاعي الطرفية الموجودة في لحمة CNS في ظل الظروف الفسيولوجية الطبيعية. ويحيط الدماغ، ومع ذلك، السحايا، التي توفر غطاء الغشائي الثلاثي، والتي بموجبها يتدفق السائل النخاعي التي تنتجها ظهارة الضفيرة المشيمية. 24، 25 والمصارف السائل النخاعي في الغدد الليمفاوية العنقية، 26 مما يتيح خلايا T الطرفية للاستجابة لمستضدات الجهاز العصبي المركزي. وهكذا، في حين أنه في الدماغ السليم، يتم تقييد الوصول للخلايا المناعية في لحمة CNS، ليست هذه هي الحال بالنسبة لحصولهم على الضفيرة المشيمية البطين والسحايا. والواقع المكتظة بالسكان هذه الأنسجة الأخيرة بواسطة الخلايا المشتقة من النخاعي مثل الضامة والخلايا الجذعية، 27، 28 وأعداد كبيرة من الخلايا T. 29، 30 لذلك، فمن المعقول أن تشير إلى أن التفاعلات neuroimmune التي تؤثر على التعلم والذاكرة قد تنشأ في السحايا والمناطق المشيمية الضفيرة / البطين بدلا من لحمة.
في الواقع، وقد أظهرت الأبحاث الحديثة في مختبرنا أن التغيرات المناعية في الوسط السحائي المحيطة CNS يكون لها تأثير كبير على وظيفة الجهاز العصبي المركزي (Derecki وآخرون، الملاحظات غير منشورة). أظهرنا أن نقص T-خلية، إما المزمن (في الفئران نقص المناعة المختلط الشديد) أو الحاد (صيدليا يسببها)، يشوه الحصانة الدم النخاعي السحائي نحو الموالية للالتهابات (M1) النمط الظاهري. ونحن نعتقد أن هذا الانحراف استجابة السحائية الموالية للالتهابات يمكن أن تسهم في التعلم والذاكرة وانخفاض رأينا في التجارب المذكورة أعلاه على نقص T-خلية الحادة والمزمنة. وتبين لنا أيضا ويرافق ذلك الأداء الناجح للمهمة موريس المياه متاهة من تراكم انترلوكين (IL) -4 إنتاج (T H2) الخلايا في السحايا، لافتا إلى وظيفة هامة لIL-4 في التعلم والذاكرة (Derecki وآخرون آل. والملاحظات غير منشورة).

أعلى الصفحة وظيفة الجهاز المناعي في تطوير الجهاز العصبي المركزي

شبكة معقدة بشكل مثير للدهشة تجميعها في مسار الأسلاك الجهاز العصبي المركزي الثدييات تشهد على قدرة جينات مفردة لإملاء نتائج المظهرية متعددة. في الواقع، العديد من الجينات التي كان يعتقد مرة واحدة لتشفير البروتينات ذات الصلة فقط إلى العوامل السيتوكينات، كيموكينات، معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، بما في ذلك النظام وتكمل المناعة 31، 32، 33، 34 -هل تعرف الآن أن لها وظائف كبيرة في الجهاز العصبي المركزي في جميع مراحل التنمية.
يشير كتبها السيتوكينات أمر حاسم لتنمية الأنبوب العصبي والعصبية مواصفات / الدبقية. التعبير عن مخلق العظام البروتينات أعضاء النمو المحول عامل β يقمع الفصيلة-أكثر قدرة الحث العصبي ما لم يتم أنفسهم قمع هذه البروتينات بنشاط. 35 ومما يسهل هذا الإجراء من قبل رأس العوامل وchordin، 36 ويسمح التمايز نوتش التي تعتمد على الخلايا الظهارية العصبية من داخل الخلايا الدبقية شعاعي. في خطوات التمايز اللاحقة، IL-6 والسيتوكينات neuropoietic، مثل عامل اللوكيميا المثبطة، عامل التغذية العصبية الهدبي، وcardiotrophin 1، تشغيل أو إيقاف الجينات المصب المسؤولة عن تحديد مصير الخلايا الظهارية العصبية إلى خلايا شعاعي الدبقية، الخلايا العصبية، أو الدبقية التي كتبها يشير من خلال بروتين سكري 130 والنسخ عامل STAT3. 37 STAT3 الإشارات هي في حد ذاتها التي تخضع لرقابة بروتين التيروزين الفوسفاتيز SHP2. ومن المثير للاهتمام، سواء STAT3 وSHP2 مهمة في الجهاز المناعي كل من البلدان النامية والكبار. 38 السيتوكينات أخرى عديدة ذات وظائف محددة بوضوح في الجهاز المناعي، بما في ذلك IL-1β، IL-2، -3، -4، -5، -7، -9، و-11، وأعرب أيضا في الجهاز العصبي المركزي النامية. 39 على الرغم من أن التعبير المكاني والزماني لبعض من هذه السيتوكينات واضحة المعالم، 40، 41 ونظرة ثاقبة وظائف التنموية دقيقة من يحتاج إلى المزيد من التوضيح.
كيموكينات في فعل محيط المناعي المستمدة من خلال تدرجات لجذب خلايا تحمل مستقبلات وما شابه ذلك. في الجهاز العصبي المركزي، وقد ثبت كيموكينات لأداء بطريقة مماثلة، وبالتالي تنظيم هجرة الخلايا العصبية. وأعرب العديد من مستقبلات chemokine في أنماط النمطية في الجهاز العصبي المركزي، 31 ولكن بالنسبة لمعظمها، لا تزال غامضة وظائف محددة. وربما يرجع ذلك إلى الاختلاط معظم بروابط chemokine والمستقبلات، فضلا عن حقيقة أن الخلايا العصبية الفردية عادة ما تعبر عن مستقبلات chemokine متعددة. 42 الاستثناء الملحوظ هو CXCL12 / CXCR4 الاقتران، مما يدل على الانتقائية المتبادلة قوية، 43 وبالتالي، يعرف الكثير عن وظيفتها في الجهاز العصبي المركزي. فئرانا معدلة وراثيا التي تفتقر إلى أي طرف من هذا الزوج تظهر عيوب كبيرة في المخيخ 44 وقرن آمون 45 التنمية. العثور ذكرت أن السحايا هي المصدر الرئيسي للCXCL12 46 المثير للاهتمام لا سيما في ضوء النتائج الأخيرة في مختبرنا تبين أهمية الحصانة السحائية من أجل وظيفة الجهاز العصبي المركزي. نظرية واحدة تفترض أن CXCL12 السحائي، يفرز المجاور لحمة الدماغ، ويحافظ على الخلايا الحبيبية للدماغ في حالة القرب من القنفذ سونيك مولد للتفتل قبل هجرتهم. 47 في الحصين الماوس، CXCL12 السحائي يجذب الخلايا العصبية الناشئة في مكانه في التلفيف المسنن. 48 CXCL12 وCXCR4 أيضا المشاركة في التوجيه محور عصبي، والتفاعل مع جزيئات التوجيه الكنسي، بما في ذلك semaphorins 3A و C، روبو، والشق-2. 49، 50 ونتيجة لذلك، تظهر الفئران خروج المغلوب تشوهات في إسقاط المحاور. 51
وقد كشف العمل مؤخرا وظائف غير متوقعة في الجهاز العصبي المركزي للMHC-I وتكمل عامل C1q. MHC-I، هيكل بغشاء وجدت في خلايا الأنوية، تنشط في عرض ببتيد عصاري خلوي (الذات) الشظايا إلى الخلايا اللمفية تي. يتم التخلص من الخلايا البروتينية تقديم أجنبية أو لا يمكن التعرف عليها من قبل النظام المناعي. 32 يتألف النظام مكملا لأسرة مكونة من نحو 25 البروتينات الصغيرة التي ترتبط المركبات المناعية خارج الخلية أو مكونات البلازما غشاء والتوسط لإزالة الخلايا غير المرغوب فيها والحطام. 52 وفي الكشف عن التغييرات في تعتمد على النشاط التعبير الجيني في تطوير الجانبية النواة الركبية، لاحظ Shatz وزملاء العمل أن التقلبات في الخلايا العصبية MHC-I تحدث بشكل متزامن مع تحسين متشابك اللازمة لإنشاء الدوائر البصرية في الجهاز العصبي المركزي. 34 وتمشيا مع هذه الملاحظة،-I MHC تم العثور على الفئران الطافرة من نقص في أن تظهر انحرافات كبيرة في retinogeniculate صقل المحاور. 53 بناء على ذلك، افترض أن وظيفة MHC-I في القضاء متشابك قد تكون مماثلة لوظيفتها في محيط كوسيط لإزالة الخلايا المقدمة للمستضد 'غير المتمتعة بالحكم الذاتي. 33 وقد تم تحديد العوامل تكمل C1q وC3 في وقت لاحق من قبل بارس وزملاء العمل 32 في وظيفة مماثلة في نفس المسار. وفي الآونة الأخيرة، واقترح أن اثنين من البروتينات المناعية قد يكون في الواقع شريك واحد آخر في تحقيق صقل متشابك في النواة الركبية الجانبية. 54
عوامل المناعة تحتل مكانا بارزا في الجهاز العصبي المركزي النامية، التي تنظم التمايز الخلوي والهجرة، وتشكيل شبكة، وكما هو موضح أعلاه حتى متشابك الصقل. وهكذا، الخلل المناعي خلال تطوير الجهاز العصبي المركزي ما قبل أو ما بعد الولادة من المرجح أن لها تداعيات خطيرة من حيث الوظائف المعرفية الناشئة. وسطاء المناعة قد يكون لها وظائف المركزية أو المساهمة في كل من المسببات وتحسين من الأمراض التي تعبر عن نفسها خلال هذه الفترة، وهي اضطرابات النمو انتشارا، مثل متلازمة ريت (RTT)، على سبيل المثال، واضطرابات طيف التوحد الأخرى (ASD).

أعلى الصفحة متلازمة ريت

RTT هو اضطراب النمو المتفشي التي يتم تجميعها مع ASD. RTT يؤثر على 1 في 8500 الإناث. 55 في حالات نادرة، قد تعرض الذكور مع عدم توازن الصبغيات X كروموسوم أو الاصباغ الجسدية مع RTT النمط الظاهري الكلاسيكية. 56 المرضى الذين يعانون من RTT يكون الحركية والتطور الطبيعي محيط الرأس حتى سن حوالي 5 أشهر، تليها تباطؤ نمو رأس يرافقه تطور اللغة المتضررة، والنفسي التخلف، نمطية العجز الحركي والسلوكيات، وفقدان المشاركة الاجتماعية قبل سن 4 سنوات. 57 شكليا، والمرضى RTT يحمل العقول الصغيرة مع عدم وجود دليل على ضمور، النمط الظاهري يتفق مع انعدام التنمية السليمة بدلا من انحطاط مستمر. انخفضت الخلايا العصبية في RTT عرض المرضى تشجر شجيري، أقل العمود الفقري شجيري، وزيادة كثافة التعبئة. 58 ويظهر التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي نسبة زيادة تدريجيا الدبقية إلى الخلايا العصبية في المادة البيضاء، مما يشير إلى الضرر محور عصبي تدريجي وكثرة الخلايا النجمية التهابات الإرشادية معتدل أمراض البيضاء المسألة. بالإضافة إلى ذلك، هناك دلائل على زيادة الدراجات الجلوتامين الغلوتامات في المشبك، مشيرا إلى زيادة العصبي مثير في المرضى الأصغر سنا RTT. 59
في ما يقرب من 80٪ من الحالات، ويرتبط RTT إلى طفرة في الجين MECP2 على الكروموزوم (اكس). MECP2 يشفر بروتين الميثيل الدليل السياسي الشامل الملزم الذي يربط الحمض النووي الميثيلي ويعمل إما المنشط النسخي أو قامع، اعتمادا على السياق الجيني . 60 واحد فقط تحور X كروموسوم ضروري لهذا المرض في إظهار، لذلك الاختلافات في تعطيل كروموسوم X-بين مريضات يفسر جزئيا تقلب ينظر في النمط الظاهري المرض. 61

أعلى الصفحة جهاز المناعة، وRTT

ويرافق تشوهات عصبية في RTT عن التغيرات المناعية الأساسية في كل من الجهاز العصبي المركزي وفي محيط. MECP2، بصرف النظر عن وظيفة مركزية في مسببات RTT، وقد تبين أن لها وظيفة معاصرة في تطوير وتنظيم نظام المناعة ؛ 62، 63، 64 لا سيما، وكان اسمه مؤخرا باسم الجينات قابلية مرشح للاضطراب المناعة الذاتية الذئبة erythymatosus. 65 على الرغم من ذلك، فإن الأبحاث إلى تشوهات جهاز المناعة في RTT محدودة. في عدد قليل من هذه الدراسات التي أجريت حتى الآن، ومع ذلك، فقد أصبح من الواضح بشكل متزايد أن الطفرات في MECP2 لا تؤثر فقط على الجهاز العصبي المركزي بشكل مباشر، ولكن أيضا تغيير عميق في التعبير عن الجينات التي تؤثر على القدرات الوظيفية، والدول التنشيط، وملامح خلوى، والوصول إلى CNS من الخلايا اللمفية تي. 66، 67، 68، 69، 70
ملامح التعبير الجيني للخلايا T إيواء طفرة MECP2 تعكس التعقيد الكامن في توقع الآثار المصب وسيط النسخي. كمثال، T استنساخ الخلايا من المرضى RTT تظهر انخفض النصوص مرنا لT-مربع 21. 66 T-مربع 21 بترميز T-الرهان، وهو عامل النسخ الرئيسي الذي يسيطر على التزام نسب CD4 + الخلايا التائية المساعدة وبالتالي تعزيز T H1 تمايز جزئيا مما يتيح الوصول إلى γ المروج interferon-. 67 المحصلة وحدها، فإن T-رهان downregulation تشير إلى وجود ملحوظ انحراف T H2 في المرضى الذين يعانون RTT. ومع ذلك، الدراسات قد كشف أيضا زيادة مستويات النص من L-RAP (المشتقة من الكريات البيض أمينوببتيداز أرجينين)، جين يسببها γ interferon-، 68 وكذلك CD6. وينظم هذا الأخير transcriptionally التي كتبها RUNX1 / 3، 71 الذي يمنع التزام T H2. 72 وهكذا، فإن آثار انحراف التهاب MECP2 تتطلب مزيدا من التوضيح. والجدير بالذكر أن CD6 هو أيضا جزيء شارك في تنشيطية يشارك في تي خلية التنشيط والتمايز، 71 ويجند لها، ALCAM (تنشيط جزيء التصاق الكريات البيض خلية)، لديه وظيفة في هجرة الكريات البيض عبر حاجز الدم في الدماغ. 66، 73 وهكذا، وخلايا T في المرضى الذين يعانون RTT ربما يكون أكثر استعدادا نسبيا الوصول إلى الجهاز العصبي المركزي. وهذا من شأنه التأكيد على الأهمية الحاسمة لملف خلوى بهم، كما تدعم البيانات وظيفة المدمرة لمستويات فوق السواء من السيتوكينات الموالية للالتهابات في الجهاز العصبي المركزي. 74
على الرغم من أن هناك اتفاق عام على أن الأعداد الإجمالية للتعميم الخلايا الليمفاوية في المرضى الذين يعانون RTT طبيعية، 69، 70 لا يمكن الكشف عن IL-2 مستقبلات (CD25) -positive (تفعيلها بشكل قانوني) الخلايا اللمفية تي في مصل الدم من المرضى RTT، 69 تم العثور على وHLA-DR + T الليمفاوية إلى زيادة. 75 وأفادت فئات أخرى انخفاضا في خلايا CD8 + T وCD57 + الخلايا القاتلة الطبيعية وزيادة مستويات المصل للذوبان IL-2 مستقبلات. 70 يمكن أن أعدادا كبيرة بشكل غير طبيعي للخلايا HLA-DR + T تشير إلى أن أحد مكونات RTT محصن تعتمد، وربما المناعة الذاتية في الطبيعة. 76

أعلى الصفحة المسببات المناعة ممكن، والتدخل العلاجي لRTT

في حين دعمت الدراسات الأولية بقوة وظيفة الخلايا العصبية حصريا لMECP2 في RTT علم الأمراض، ومنذ ذلك الحين تبين أن الخلايا الأخرى، وتحديدا الخلايا الدبقية، لديها وظيفة رئيسية في المرض. 77، 78 استخدمت التلاعب الجيني في نماذج الفئران تبين أن التعبير مقيدة الخلايا العصبية معين من النوع البري MECP2 غير كاف لإنقاذ النمط الظاهري. 77، 79 هناك حاجة إلى التعبير عن عموم العصبية لها. 80 وكشفت دراسات لاحقة أن يتم التعبير عن MECP2 أيضا في الدبقية، وأن الخلايا النجمية تعبر عن شكل متحولة من البروتين يمكن أن تمنح النمط الظاهري المريضة 'توقف' في البرية من نوع الخلايا العصبية في المختبر. وأظهرت التجربة المتبادلة التي البرية من نوع الخلايا النجمية يمكن انقاذ الخلايا العصبية توقف وتعزيز التنمية محوار العادية. 78 لأن كلا من الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة توفر الدعم لتنمية الخلايا العصبية، ولأن هذه الأنواع اثنين من خلية تمثل العلاقة بين النظام المناعي التكيفي وحمة CNS، فإنه يبدو من المعقول تشير إلى أن أمراض الدبقية يدل على المشاكل المناعية أكبر المتورطين في RTT.
زيادة أعداد الخلايا HLA-DR + T مع انخفاض اللافت للنظر في IL-2 مستقبلات التعبير يمكن أن تشير إلى وجود عنصر الذاتية من خلل RTT وغيرها من ASD. 76 بدلا من ذلك، يمكن أن يكون مؤشرا على واهن النمط الظاهري T-الخلية، والتي قد تورط وظيفة محتملة للالخلايا الليمفاوية T في RTT بالمثل. بيانات أولية من قبل مجموعتنا، تهدف إلى تحديد خصائص الحصانة السحائية من MECP2 فئرانا معدلة وراثيا، هي إلى حد كبير في اتفاق مع البيانات المنشورة تشير إلى العجز الشديد في تنشيط الخلايا الليمفاوية T بالبشر؛ لاحظنا عدم وجود مماثل التعبير IL2R في السحايا بعد تدريب في التعلم والذاكرة المكانية المقايسات (Derecki وآخرون، الملاحظات غير منشورة).
وعلاوة على ذلك، ديسريغولاتيون للتعبير عن المستمدة من الدماغ عامل التغذية العصبية (BDNF) هو الآلية التي طفرات الجينات MECP2 قد يؤدي إلى نتائج عصبية مرضية والمشاكل التنموية للRTT. 81 خلال تعتمد على خبرة تنشيط الخلايا العصبية، تدفق الكالسيوم والكالسيوم 2 + / كالمودولين التي تعتمد على البروتين كيناز II التوسط الفسفرة انتقائية من MECP2 في الدماغ. هذا الفسفرة تقمع قدرة MECP2 لربط المروج عامل التغذية العصبية، وبالتالي منع السلوك الفاضح من عامل التغذية العصبية النسخ في أوقات نشاط الخلايا العصبية وتؤثر تشجر شجيري وتشكيل العمود الفقري. 81 هذا مثير للاهتمام لا سيما في ضوء حقيقة أن الإنتاج BDNF لا يقتصر على الخلايا العصبية. في الواقع، الخلايا الدبقية تنتج كميات كبيرة، كما تفعل الخلايا المناعية مثل الخلايا الليمفاوية T و B، وحيدات. 82
أخذ الملاحظات الواردة أعلاه في الاعتبار، والعلاجات المناعية المحتملة لRTT قد تكون موجهة نحو تعديل الظواهر الدبقية عن طريق التلاعب الحصانة السحائية ( الشكل 1). الخلايا الأكثر تأثرا على الفور من قبل السيتوكينات سحائي من المحتمل أن تكون الخلايا النجمية، التي، بسبب تفاعلها مع الأم الحنون (الغشاء الداخلي للالسحايا)، هل من الخلايا العصبية الأقرب إلى السحايا. 24، 83 النجمية لها وظائف عديدة في الدماغ، بما في ذلك إنتاج عامل النمو،، خارج متشابك الغلوتامات التخزين المؤقت، والتمثيل الغذائي للمياه. 84 كما أنها تدعم مرونة الدماغ وsynaptogenesis في كل من الطبيعي والجهاز العصبي المركزي المريضة. 85، 86 النجمية تعبر عن مستقبلات لأكثر من السيتوكينات المعروفة وثبت للحصول على النمط الظاهري أعصاب على التحفيز مع السيتوكينات الموالية للالتهابات مثل IL-1β ونخر الورم α factor-. 87، 88 تفعيل الخلايا النجمية من قبل خلايا T أو السيتوكينات المضادة للالتهابات، مثل IL-4، 89، 90 نتائج في تحقيق أفضل التخزين المؤقت الغلوتامات في ظل ظروف normoxic، ويعيد التخزين المؤقت الغلوتامات تحت ظروف الإجهاد التأكسدي. 89، 90 وعلاوة على ذلك، الخلايا الدبقية الصغيرة، التي نشر بكثافة لحمة (وتضم ما يقرب من 25٪ من المحدد للالدبقية، التي تقع مباشرة إلى جوار الأم الحنون) والرد بقوة على تحفيز خلوى وبالتالي يمكن الحصول على الظواهر على حد سواء وقائية والمدمرة. 91، 92 الدبقية الصغيرة تفعيلها من خلال IL-4 المنتجات الذي يشبه الانسولين عامل النمو، 1، 93 عاملا التي تدعم وظيفة الادراك والنمو العصبي، في حين أن الخلايا الدبقية الصغيرة تفعيلها من خلال السيتوكينات الموالية للالتهابات تعبر عن كميات كبيرة من محرض النيتريك سينسيز أكسيد والجزيئات neurodestructive أخرى 91، 94 يمكن أن الواقع يضعف عمليات التعلم.
الشكل 1.

الوظائف فرضية مناعية في RTT. وغالبا ما تسبب RTT عن طفرة في الجين MECP2. كما MECP2 هو العاشر مرتبطة، بسبب X-تعطيل بعض الخلايا في الإناث المنكوبة تعبر عن شكل متحولة من الجين، في حين أن البعض الآخر لا. في الرسم التوضيحي أعلاه، تظهر خلايا T متحولة في حالة غير نشطة أو تعطيلي. خلايا T غير نشطة تنتج مستويات منخفضة من السيتوكينات، ولا سيما IL4. وقد تبين فقدان التشكيل T-خلية الحصانة السحائية أن تؤدي إلى M1 انحراف النخاعي السحائي. خلايا الدم النخاعي M1 تنتج مستويات عالية من السيتوكينات neurodestructive الموالية للالتهابات (iNOS، TNF- α)، وبدوره قيام الخلايا الدبقية الصغيرة المتفاعلة. الخلايا النجمية على رد الفعل العازلة الغلوتامات في خفض مستويات، وتنتج مستويات تقلص إلى حد كبير من BDNF. كل هذه العوامل مجتمعة تؤدي إلى بيئة CNS الفقراء في عوامل النمو العصبية الحرجة، مما يؤدي إلى خلل كبير في الخلايا العصبية متحولة (B)، وظيفة تقلص في الخلايا العصبية العادية (A). تحسين وظيفة الخلايا التائية يمكن أن يعود التوازن إلى الوسط المناعة السحائي. أن مستويات طبيعية من IL4 يدفع الخلايا النخاعي السحائي إلى مصير M2، وتشجيع إنتاج عوامل اعصاب مثل TGFβ وأرجيناز. T-خلايا مشتقة γ interferon- (لا يظهر) وسوف IL4 أيضا دعم تحسين التخزين المؤقت الغلوتامات وتحسين إنتاج BDNF بواسطة الخلايا النجمية وكذلك إنتاج أرجيناز وIGF-1 عن طريق الخلايا الدبقية الصغيرة. ومن شأن تحسين سحائي والبيئة الدبقية يؤدي إلى دعم قوي لخلايا عصبية عادية (A) والخلايا العصبية متحولة (B) على حد سواء، وبالتالي تحسن وظيفة العصبية عموما وتحسين من RTT. وقد تم ربط العديد من الجينات المرتبطة بالمناعة (على سبيل المثال MHC) إلى ASD في دراسات تحليل الربط، وبالتالي بعض الأفكار الواردة في هذا النموذج يمكن تعميمها.

الرقم الكامل وأسطورة (188 K)

تجريد متشابك، النمط الظاهري العصبية ينظر في RTT، وقد تبين مؤخرا أن بوساطة الخلايا الدبقية الصغيرة. وكان أحد الاقتراحات المثير للاهتمام أن تجريد متشابك قد يكون في الواقع استجابة دبقية اعصاب لتفعيل الاستجابة المناعية في الجهاز العصبي المركزي. 14، 95 وهكذا، وعلم الأمراض ينظر في RTT قد يكون نتيجة استجابة مناعية dysregulated بدلا من مجرد العصبية في الأصل. ويظهر التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي نسبة زيادة تدريجيا الدبقية إلى الخلايا العصبية في المادة البيضاء من المرضى RTT، مما يشير إلى الضرر المحاور المستمر وكثرة الخلايا النجمية. بالإضافة إلى ذلك، هناك دلائل على زيادة الدراجات الجلوتامين الغلوتامات في المشبك، مما يؤدي إلى وجود فائض من الغلوتامات خارج الخلية 96 في RTT، الذي من شأنه أيضا أن تكون متسقة مع دبيقي وضعف astroglial. ومن المحتمل أن يكون RTT هو مرض ليس من الخلايا العصبية، ولكن بدلا من الخلايا الدبقية، وهو الاقتراح الذي تدعمه الأدلة الأخيرة. 77، 78، 80 إذا كان هذا هو الحال، في الواقع ثم التلاعب على مستوى النظام المناعي تهدف إلى تغيير النمط الظاهري دبقية، بدلا من العلاجات الموجهة neuronally اعتبرت حتى الآن، قد توفر في الواقع فرصة أفضل لتحسين المرض، وبالإضافة إلى ذلك تفادي حاجة ل الوصول المباشر إلى والتلاعب الجيني للأهداف العصبية.
علاج آخر مرشح لتحسين حال RTT علم الأمراض هو تناوله عن طريق الفم من البوليمرات (الشرطي) -1. COP-1 هو ببتيد الاصطناعية (4،7 حتي 11،0   كيلو دالتون) تتألف من أربعة الأحماض الأمينية، L -alanine، L -lysine، L حمض -glutamic، وL -tyrosine، في نسبة المولي محددة. تم تصنيعه أصلا في محاولة لمحاكاة نشاط MBP في تحريض التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي في حيوانات المختبر. 97 مصادفة، تبين أن تكون غير دماغي المنشأ وفعلا القمعية من التهاب الدماغ والنخاع MBP التي يسببها. 98 في الوقت الحاضر، COP-1 هو الدواء الأكثر المنصوص عليها في كثير من الأحيان لعلاج التصلب المتعدد. وتشير النتائج الأخيرة التي COP-1 الحث على النمط الظاهري M2 في الخلايا المشتقة من النخاعي. 99 لافت للنظر، ويمكن حيدات M2 في نماذج نقل بالتبني توفر حماية قوية ضد التهاب الدماغ والنخاع. 100 ومن المفترض، وبالتالي، من خلال تشكيل مناسب وتنظيم الظواهر سواء دبقية وT-خلية في سياق neuroinflammation، قد يكون من الممكن السيطرة على الجهاز العصبي المركزي التهاب بطريقة موقع معين وسياق معين.
بالإضافة إلى إظهار خصائص مضادة للالتهابات في الجهاز العصبي المركزي، يسلك COP-1 أيضا نشاط اعصاب في الأمراض العصبية الحادة والمزمنة، 101، 102 على سبيل المثال في نماذج من الشلل الرعاش وأمراض الزهايمر، من قبل القيادة في امتصاص المركبات السامة للخلايا. وأظهرت النتائج الأخيرة في سحق العصب البصري نموذج الإصابة التي COP-1، عندما ألقاه الخلايا الجذعية محملة بالمخدرات خارج الحي، يمارس تأثير مباشر على الخلايا العصبية اعصاب المصابين ميكانيكيا. 103 على الرغم من أن الوقاية منها عن طريق حجمه ورسوم من عبور حاجز الدم في الدماغ من تلقاء نفسها، والمنضوية COP-1 بسهولة عن طريق الخلايا الجذعية، وقادر على تعزيز قدرتها على عبور حاجز الدم في الدماغ والتي ستصدر على متني الجانب. وبالتالي فإنه يوفر السبل الممكنة لدخول COP-1 في لحمة الجهاز العصبي المركزي. 104

أعلى الصفحة ملاحظات ختامية

الاكتشافات الحديثة، وبعضها المبينة في هذا الاستعراض، غيرت وجهات النظر التقليدية من وظيفة الخلايا المناعية في الجهاز العصبي المركزي وتغير مفهومنا للعلم المناعة العصبية كمصطلح الذي يغطي الحالات المرضية إلى واحد يشير إلى التفاعلات الفسيولوجية بين النظامين. وهناك اتفاق عام قبل الآن أن تسيطر عليها بشكل جيد ويعمل بشكل صحيح الجهاز المناعي هو شرط أساسي لسير الطبيعي للدماغ. لم يتم بعد إنشائها، ومع ذلك، ما إذا كان يقتصر على وظيفة الخلايا المناعية لصيانة CNS التوازن، أو ما إذا كان الجهاز المناعي تشارك مباشرة في وظيفة الدماغ. وهكذا، على سبيل المثال، في حالة من الوظائف المعرفية، وليس معروفا حتى الآن ما إذا كان الجهاز المناعي يشارك بنشاط في عمليات التعلم والذاكرة أو ببساطة يساعد الدماغ على التعامل مع الإجهاد، وبالتالي يسمح للعملية التعلم لتكون أكثر كفاءة. ومع ذلك، كما هو مبين بوضوح النتائج الملخصة في هذا الاستعراض، ونحن لا يمكن أن يتجاهل خلل المناعة كعامل محتمل مساهما أو حتى المسبب في المسببات من التطور العصبي والمعرفي، والأمراض النفسية. طرحناه هنا الفرضية القائلة بأن خلل المناعة هو المسؤول، على الأقل جزئيا، لعدة مظاهر RTT. والجهاز المناعي للمرضى RTT سليمة (أي تحمل من النوع البري MECP2 أليل)، قد تباطأ تطور المرض إلى أسفل والعديد من الأعراض تحسينها. على أساس هذه الفرضية، وينبغي أن تهدف الدراسات في فك رموز وظيفة جهاز المناعة في تطور المرض في نماذج حيوانية من RTT، وعلى يترتب على ذلك من تطوير علاجات تستند المناعة.
هنا، نحن خص مرض واحد من مجموعة واسعة من المتلازمات العصبية النمائية يطلق عليه ASD. ويبدو أن هناك سمة مركزية من المرضى ASD أن يكون خلل المناعة الذاتية، كما هو مقترح من قبل عدة أسطر من الأدلة على أساس بيانات إرشادية غير طبيعي تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية، وجود الأجسام المضادة CNS، وعلامات تنشيط نظام المناعة الفطري في الجهاز العصبي المركزي . كأرقام اللمفاويات الشاملة طبيعية في هؤلاء المرضى، والسكان CD4 + (كما هو موضح لدعم تحديدا الوظيفة الإدراكية 21، 23، 105) تتقلص. وبالنظر إلى الوظائف الحيوية لعبت في تطوير الجهاز العصبي المركزي، والتنظيم، وظيفة عن طريق السيتوكينات، كيموكينات، الضامة، والخلايا T، خلل المناعة قد يكون جيدا وظيفة في ASD المسببات وبالتالي بمثابة الهدف العلاجي في المستقبل.
فرضيتنا، على عكس نظريات مما يدل على أن العامل الرئيسي لتحقيق التنمية والتقدم ASD هو نظام المناعة overactivation، يقترح أن النمو العصبي غير طبيعي وظيفة في ASD هي نتيجة عدم وجود أو خلل في الخلايا T ذات الصلة، وربما المناعة الذاتية في الطبيعة. مرة واحدة ومن المفهوم وظيفة الجهاز المناعي في مسببات هذه الأمراض على نحو أفضل، يمكن إدراجها العظام زرع نخاع واللقاحات التي تهدف إلى تعزيز وظيفة المناعة في العلاجات المستقبلية.

أعلى الصفحة تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

أعلى الصفحة المراجع

• المعلم G، ليبوفيتش-R أميت، Yoles E، F مور، كوهين الأشعة تحت الحمراء، خلايا شوارتز M. الذاتية T تحمي الخلايا العصبية من انحطاط الثانوية بعد axotomy الجهاز العصبي المركزي نات ميد 1999؛ 5: 49-55. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• كوهين IR، صيانة شوارتز M. الذاتية والعصبية في الجهاز العصبي المركزي J Neuroimmunol 1999؛ 100: 111-114. | المادة | مجلات | ChemPort |
• شوارتز M، المعلم G، ليبوفيتش-R عميت كوهين IR.يمكن الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية يكون مفيدا لCNS إصلاح. اتجاهات Neurosci 1999؛ 22: 295-299. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• Serpe CJ، تتزلاف JE، Coers S، ساندرز VM، جونز KJ. الانتعاش وظيفية بعد سحق الوجه العصب تأخر في الفئران شديدة العوز المناعي مجتمعة. الدماغ Behav إمان 2002؛ 16: 808-812. | المادة | مجلات
• Serpe CJ، Coers S، ساندرز VM، جونز KJ. CD4 + T، ولكن ليس CD8 + أو B، الخلايا الليمفاوية توسط بقاء العصبون الحركي الوجه بعد الوجه transection العصب. الدماغ Behav إمان 2003؛ 17: 393-402. | المادة | مجلات
• بيرام SC، كارسون MJ، DeBoy CA، Serpe CJ، ساندرز VM، جونز KJ. T-بوساطة الخلايا العصبية-CD4 إيجابي يتطلب المزدوج العرض مقصورة مستضد. J Neurosci 2004؛ 24: 4333-4339. | المادة | مجلات | ChemPort |
• Hofstetter HH، سويل DL، ليو F، M ساندور، Forsthuber T، ليمان PV وآخرون. خلايا T Autoreactive التئام الجروح ما بعد الصدمة في الجهاز العصبي المركزي. J Neuroimmunol 2003؛ 134: 25-34. | المادة | مجلات | ChemPort |
• Kipnis J، عمل شوارتز M. المزدوج من glatiramer خلات (COP-1) في علاج الجهاز العصبي المركزي المناعة الذاتية والاضطرابات العصبية. اتجاهات مول ميد 2002؛ 8: 319-323. | المادة | مجلات | ChemPort |
• كرمان J، تشو HH، شركة DO، Seroogy CM، ساندور M، والخلايا الجذعية فابري Z. تضخيم T-الخلية بوساطة الاستجابات المناعية في الجهاز العصبي المركزي. J IMMUNOL 2006؛ 177: 7750-7760. | مجلات | ChemPort |
• فرنكل D، وهوانغ Z، مارون R، Koldzic DN، موسكوفيتش MA، ينر HL. العصبية التي كتبها IL-إنتاج 10 MOG CD4 + الخلايا T التالية السكتة الدماغية. J Neurol الخيال العلمي 2005؛ 233: 125-132. | المادة | مجلات | ChemPort |
• Butovsky O، اندا G، G كونيس، زيف Y، افيدان H، N غرينبرغ وآخرون. الحث وانسداد oligodendrogenesis بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة تفعيلها بشكل مختلف في نموذج حيواني من مرض التصلب المتعدد. J كلين استثمر 2006؛ 116: 905-915. | المادة | مجلات | ChemPort |
• بيرسون M، Brantefjord M، هانسون E، Ronnback L. lipopolysaccharide في زيادة دبيقي GLT-1 التعبير والغلوتامات قدرة امتصاص في المختبر من خلال آلية تعتمد على TNF-ألفا. الدبقية 2005؛ 51: 111-120. | المادة | مجلات | ISI
• Shechter R، لندن A، C فارول، Raposo C، Cusimano M، G يوفيل وآخرون. التسلل الضامة المشتقة من الدم هي خلايا حيوية تلعب دورا المضادة للالتهابات في التعافي من إصابة في النخاع الشوكي في الفئران. بلوس ميد 2009؛ 6: e1000113. | المادة | مجلات | ChemPort |
• Hanisch UK، Kettenmann H. الدبقية الصغيرة: استشعار نشط والخلايا المستجيب تنوعا في الدماغ طبيعية ومرضية. نات Neurosci 2007؛ 10: 1387-1394. | المادة | مجلات | ChemPort |
• مانتوفاني A، سيكا A، Locati M. بلعم الاستقطاب يأتي من العمر. الحصانة 2005؛ 23: 344-346. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
• Michelucci من A، Heurtaux T، Grandbarbe L، Morga E، Heuschling P. توصيف النمط الظاهري دبقية في ظل ظروف الموالية للالتهابات ومضادة للالتهابات معينة: آثار بلازميدة قليلة القسيمات وييفي اميلويد بيتا. J Neuroimmunol 2009؛ 210: 3-12. | المادة | مجلات | ChemPort |
• Ransohoff RM، VH بيري. علم وظائف الأعضاء دبقية: مؤثرات فريدة من نوعها، ردود المتخصصة. أنو القس IMMUNOL 2009؛ 27: 119-145. | المادة | مجلات | ChemPort |
• Kipnis J، مزراحي T، Hauben E، I شاكيد، Shevach E، شوارتز M. المناعة الذاتية اعصاب: تحدث بشكل طبيعي CD4 + CD25 + الخلايا التائية التنظيمية قمع القدرة على الصمود في إصابة الجهاز العصبي المركزي. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2002؛ 99 : 15620-15625. | المادة | مجلات | ChemPort |
• شوارتز M، Kipnis J. المناعة الذاتية واقية والعصبية في أمراض الاعصاب التهابات واالتهابية. J Neurol الخيال العلمي 2005؛ 233: 163-166. | المادة | مجلات | ChemPort |
• Yoles E، E Hauben، Palgi O، Agranov E، Gothilf A، A كوهين وآخرون. المناعة الذاتية وقائية هي الاستجابة الفسيولوجية لCNS الصدمة. J Neurosci 2001؛ 21: 3740-3748. | مجلات | ISI | ChemPort |
• Kipnis J، H كوهين، كاردون M، Y زيف، ونقص الخلايا شوارتز M. T يؤدي إلى الخلل المعرفي: الآثار المترتبة على التطعيم العلاجي لمرض انفصام الشخصية والظروف النفسية الأخرى. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 2004؛ 101: 8180-8185. | المادة | مجلات | ChemPort |
• Brynskikh A، T ارن، وقال تشو J، Kipnis J. التكيف الحصانة يؤثر سلوك التعلم لدى الفئران. الدماغ Behav إمان 2008؛ 22: 861-869. | المادة | مجلات | ChemPort |
• زيف Y، رون N، Butovsky O، اندا G، E السدي، غرينبرغ N وآخرون. تساهم الخلايا المناعية في الحفاظ على الخلايا العصبية والتعلم المكاني قدراتهم في مرحلة البلوغ. نات Neurosci 2006؛ 9: