عرض مشاركة واحدة
  #39  
قديم 12-02-2015, 11:46 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي

 

استخدام السكان المعزولين في دراسة لمتلازمة السمنة الإنسان، وبارديه-بيدل متلازمة

http://www.nature.com/pr/journal/v55...r2004140a.html


متلازمة بارديه-بيدل (BBS) هو اضطراب وراثي عديد المظاهر مع الميزات الأساسية للسمنة، انحطاط مبصرة، polydactyly، نقص الأعضاء التناسلية، تشوهات الكلى، وتأخر في النمو. يرتبط النتائج السريرية الأخرى في المرضى الذين يعانون BBS تشمل مرض السكري وارتفاع ضغط الدم، وعيوب خلقية في القلب. ويستند التشخيص السريري على وجود أربعة على الأقل من الأعراض الرئيسية. ومن المسلم به BBS أن تكون جسمية رسم الخرائط اضطراب المتنحية غير المتجانسة وراثيا إلى ثمانية مواضع معروفة. وقد أدى استنساخ الموضعية والتقييم الجينات مرشح في تحديد ستة جينات BBS. طفرة واحدة من هذه الجينات، BBS6، كما يسبب متلازمة McKusick-كوفمان. ومن المتوقع الجين BBS6 إلى رمز للبروتين مع تشابه تسلسل لعائلة chaperonin من البروتينات. منتجات الجين توقع BBS1، BBS2، BBS4، BBS7، وBBS8 لا يبدو أن المحرمين الجزيئي، على أساس عدم وجود تشابه تسلسل لعائلة chaperonin من البروتينات. تحديد BBS8 يشير إلى وجود دور محتمل في وظيفة الأهداب للمنتجات الجين BBS. يبقى أن تحدد ما إذا كانت البروتينات BBS متعددة هي جزء من مجمع multisubunit أو لا تتفاعل مباشرة مع بعضها البعض ولكن هي جزء من مسار مشترك. وتوضح الدراسة من BBS قيمة استخدام السكان الفطرية المعزولة لدراسة الأمراض الجينية البشرية وتقترح استراتيجيات لتسهيل دراسة الأمراض المعقدة والصفات.

الاختصارات:

BBS، متلازمة بارديه-بيدل. MKS، متلازمة McKusick-كوفمان

وغالبا ما تنقسم الأمراض الوراثية إلى فئتين: تلك التي تعرض على وضع مندلية بسيطة من الميراث واضطرابات معقدة وراثيا التي لا تعرض الميراث مندلية. اضطرابات مندل هي نتيجة لشذوذ الجينات واحدة، في حين أن اضطرابات معقدة تنجم عن تفاعل اثنين على الأقل من الجينات و / أو الجينات والعوامل البيئية. الاضطرابات المندلية نادرة بشكل فردي ولكن توجد ل> 10،000 اضطرابات مندل تراكمي يكون لها تأثير كبير على الصحة، وخاصة في عدد من الأطفال. اضطرابات معقدة شائعة بشكل فردي. مع الانتهاء من مشروع الجينوم البشري، والموارد، والفرص، والتحديات القائمة لتعيين وظيفة لجميع الجينات. واحد مكون من وظيفة الجين فهم تماما هو إلقاء الأضواء على تورط الجينات الفردية في كل أحادية المنشأ ومعقدة الأمراض التي تصيب الإنسان. نهج واحد لفهم أفضل الفيزيولوجيا المرضية الجزيئي للاضطرابات معقدة هو التحقيق في الاضطرابات المندلية التي لها تداخل المظهري مع الأمراض المعقدة المشتركة. مختبرنا وقد طبقت هذه الاستراتيجية من خلال دراسة متلازمة بارديه-بيدل (BBS)، وهو اضطراب رائعة يعتقد مرة واحدة أن يكون جسمي موضع واحد اضطراب المتنحية ولكن ثبت الآن أن يكون المرض وراثيا غير المتجانسة الناجمة عن مواضع فردية متعددة ( 1 - 6). وعلاوة على ذلك، فقد كان هناك اقتراح مؤخرا أن بعض حالات BBS نتيجة من التفاعل بين اثنين أو أكثر من مواضع ( 7 - 10). بسبب عدم التجانس الوراثي واسعة النطاق والتعقيد الجيني ممكن، وقد استفادت الدراسة من BBS على نطاق واسع من توافر البشر معزولة يعانون من هذا الاضطراب.
في عام 1866، لورنس والقمر ( 11) وصفت متلازمة التي تتألف من تنكس الشبكية، قصور الغدد التناسلية، والتخلف العقلي، والشلل النصفي التشنجي. بارديه ( 12) وبيدل ( 13) وصفها بشكل مستقل متلازمة مماثلة مع ميزات إضافية من polydactyly والسمنة. وفي وقت لاحق، أحيلت إلى اضطراب في الأدبيات العلمية والطبية باسم متلازمة لورنس-مون بيدل ومتلازمة لورنس-مون بارديه-بيدل. وفي الآونة الأخيرة، فقد اعتبر متلازمة لورنس-مون بارديه-بيدل أن اثنين من اضطرابات متميزة، ومتلازمة لورنس مون ومتلازمة بارديه-بيدل ( 14). ومن المسلم به BBS الآن لديها ميزات الأولية من السمنة، polydactyly، اعتلال الشبكية الصباغي، قصور الغدد التناسلية، وتشوهات الكلى، وتأخر في النمو ( 14 - 17). ميزات الثانوية من BBS تشمل مرض السكري وارتفاع ضغط الدم، وعيوب خلقية في القلب ( 16، 18).
BBS أمر نادر الحدوث في معظم السكان (<1 / 100،000)، إلا أنه ذكر أن يحدث في حالات أعلى من ذلك بكثير في بعض السكان الفطرية المعزولة ( 19). والافتراض بأن الجينات المسؤولة عن BBS يمكن أن توفر أدلة على تحديد المسارات البيوكيميائية والتنموية تشارك في اضطرابات المشتركة والصفات مثل السمنة، فضلا عن توفير فهم إضافي من العمليات التنموية العادية.
أعلى الصفحة عدم التجانس الوراثي للBBS.

كان يعرف القليل عن سبب BBS، وتم تحديد أي الجينات BBS أو مواضع حتى بدأنا بدراسة اضطراب في السكان العرب البدو معزولة ( 1). ارتفاع معدل زواج الأقارب في هؤلاء السكان يؤدي إلى زيادة في وتيرة الاضطرابات الوراثية المتنحية ( 20). وقد تم تحديد ثلاث قبائل مع BBS بين البدو العرب في إسرائيل. وكان من المتوقع أن المعلومات الوراثية المشتركة المتاحة في هذه القبائل الثلاث من شأنه أن يجعل من الممكن تحديد وpositionally استنساخ الجين BBS. تظاهر مفاجئة، ودراسات الخرائط الوراثية أن الخلل تعيينها إلى منطقة مختلفة من الجينوم البشري في كل من قبائل البدو الثلاثة ( 4). وقد حددت العمل من قبل الولايات المتحدة وغيرها الآن ثمانية مواضع تشارك في BBS على الكروموسومات 11q13 (BBS1) ( 2)، 16q21 (BBS2) ( 1)، 3P (BBS3) ( 3)، 15q22.3-Q23 (BBS4) ( 4)، 2q31 (BBS5) ( 5)، 20p12 [BBS6. متلازمة McKusick-كوفمان (MKKS)] ( 21، 22)، 4P (BBS7) ( 23)، و14q32 (BBS8) ( 24). بالإضافة إلى ذلك، انعكاس pericentric من كروموسوم 1 (p36.3؛ Q23) وقد تم الإبلاغ عن أن يرتبط النمط الظاهري BBS في عدة أعضاء من الأسرة الممتدة واحدة ( 25).
التعرف على الجينات BBS.

وركزت الدراسات التي تهدف إلى تحديد الجينات المسؤولة عن BBS على صقل المواقف خريطة أماكن وتقييم الجينات المرشحة الموضعية داخل فترات معين. وقد أعاقت الاستنساخ الموضعية من الجينات BBS في البداية من قبل التباين الوراثي واسعة وعدم القدرة على التمييز بين مواضع المسبب بناء على تحليل المظهري. أدى التعرف على أول جين BBS من الاعتراف بأن BBS المشتركة الميزات المظهرية لمتلازمة McKusick-كوفمان (MKS). MKS هو اضطراب وراثي جسمي مقهور تتميز رتق المهبل مع موه رحمي مهبلي، polydactyly خلف المحور، وعيوب خلقية في القلب ( 26، 27). اقترح التداخل المظهري بين MKS وBBS أن الجين المسبب MKS سيكون الجينات المرشح المحتمل لBBS. تم تعيين MKS في البداية لكروموسوم 20p12 باستخدام السكان طائفة الأميش ( 28). وحددت في وقت لاحق هذا الجين المسبب للمرض باستخدام أساليب الاستنساخ الموضعية وبالنظر إلى MKKS اسم ( 29). على أساس التداخل المظهري بين BBS وMKS، تحديد مجموعتين بشكل مستقل ما مجموعه ستة الطفرات في الأسر BBS، مما يدل بشكل مقنع أن الطفرات في الجين السبب MKKS مجموعة فرعية صغيرة من الحالات BBS ( 21، 22). والآن غالبا ما يشار الجين MKKS باسم BBS6.
مختبرنا استخدمت مؤخرا الاستنساخ الموضعية لتحديد BBS1، BBS2، والجينات BBS4 ( 30 - 32). استخدام السكان يعزل وكان تحليل النمط الفرداني رئيسيا في تحديد هذه الجينات التي تجعل من الممكن لتعيين مواضع الفردية وتضييق فترات المرض حتى في وجود التجانس الوراثي واسعة النطاق. تم انجازه تحديد BBS1، BBS2، وBBS4 باستخدام السكان من بورتوريكو والبدو السكان من إسرائيل. وفي وقت لاحق، تم تحديد BBS7 وBBS8 باستخدام نهج الجين مرشح على أساس مراقبة بعض التشابه مع BBS2 وBBS4، على التوالي ( 23، 24).
BBS وظيفة الجين.

على الرغم من أن ستة جينات BBS الآن وقد تم تحديد، لا يعرف إلا القليل عن وظيفة هذه الجينات وكيف أنها تسهم في التسبب في BBS. تظهر الجينات المعروفة الأنماط المكانية والزمانية مشابهة جدا التعبير. يتم التعبير عن كل ما في التنمية في وقت مبكر ويستمر أعرب على نطاق واسع في أنسجة البالغين ( 29، 30 - 32). واحدة من هذه الجينات، BBS6، يتوقع أن رمز للبروتين الذي لديه تشابه تسلسل لعائلة chaperonin من البروتينات. المحرمين الجزيئية هي البروتينات التي تشارك في للطي أو تجميع البروتينات الوليدة في هيكل العليا. البروتين BBS6 له تناظر تسلسل كبير إلى الوحيدات ألفا من Thermoplasma acidophilum thermosome ( 25)، وهو مجمع chaperonin بدائيات النواة مع التشابه الهيكلي لchaperonin حقيقية النواة يسمى العديم الذيل المعقد تعقيدا حلقة ببتيد. على أساس التماثل تسلسل، BBS1، BBS2، BBS4، وBBS7 لا يبدو أن تلعب دورا chaperonin. قد تتطلب هذه البروتينات BBS6 للطي السليم وظيفة.
وتوقع البروتينات BBS1، BBS2، وBBS7 لا تملك تناظر تسلسل إلى البروتينات المعروفة الأخرى التي تقدم أدلة هامة إلى وظيفتها ( 30 - 32). BBS1 وBBS2 إظهار تناظر تسلسل المتواضع لبعضها البعض على منطقة محدودة. وبالمثل، BBS2 وBBS7 تظهر بعض التشابه تسلسل. يظهر البروتين BBS4 توقع ضعف التماثل إلى ربط O ترانسفيراز N-acetylglucosamine من عدة أنواع ( 30). هذا التماثل تسلسل يقتصر على المجالات TPR وله أهمية واضحة.
يبدو أن الاكتشاف الأخير من BBS8 قد قدم فكرة هامة إلى وظيفة البروتينات BBS. تسلسل البروتين المتوقعة للBBS8 المعارض تشابه كبير إلى المجال بدائيات النواة pilF. في البكتيريا، وقد تبين أن الجينات pilF أن تشارك في التجمع من النوع الرابع الشعرة، الذي توسط البكتيرية الوخز حركية ( 33). انسلي وآخرون. ( 24) افترضنا أن BBS8 والبروتينات BBS غيرها من المعنيين في وظيفة الأهداب. ودعما لهذه الفرضية، فإنها أثبتت أن BBS8 يموضع إلى الجسم القاعدية من الخلايا المهدبة، مما يشير إلى دور لBBS8 والبروتينات BBS أخرى في التجمع الهدبية، صيانة، أو وظيفة. يبقى أن نرى ما إذا كانت الجينات BBS متعددة سيثبت إلى رمز للبروتينات التي تشكل جزءا من مجمع multisubunit أم البروتينات BBS لا تتفاعل مباشرة مع بعضها البعض ولكن هي جزء من مسار الكيمياء الحيوية أو التنموي المشترك.
رؤى الوراثية من اضطرابات أحادية المنشأ.

دراسة اضطرابات أحادية المنشأ يمكن أن تسهم في فهمنا للاضطرابات معقدة على عدة مستويات. أولا، ودراسة اضطرابات أحادية المنشأ التي لها تداخل المظهري مع اضطراب معقد مشترك يمكن أن يؤدي إلى تحديد المسارات البيوكيميائية أو التنموية تشارك في النمط الظاهري المشترك. على سبيل المثال، دراسة BBS قد يؤدي إلى فهم مسارات تشارك في تنظيم ومراقبة الوزن. الثانية، ودراسة الأمراض مندلية يمكن أن يؤدي إلى تحسين فهم الآليات الوراثية التي يمكن أن تلعب دورا في مرض معقد وراثيا. وأخيرا، ودراسة اضطرابات أحادية المنشأ يمكن أن يؤدي إلى تحسين استراتيجيات لدراسة اضطرابات معقدة وراثيا. حتى الآن، لم تضع دراسة BBS آلية المرض موحدة. ومع ذلك، فقد قدم هذا العمل الضوء على أنواع الأحداث طفرة وراثية، والتباين الوراثي، وتصميم الدراسة، والاستراتيجيات التي من شأنها أن تسهم في فهم الاضطرابات المعقدة المشتركة. وعلاوة على ذلك، قدمت هذه البحوث الفرص لاكتساب المعرفة في العمليات البيولوجية الأساسية والفيزيولوجيا المرضية مرض معين.
وأشار تحليل تحور الجين BBS1 أن ما يقرب من 40٪ من المرضى أمريكا الشمالية وBBS الأوروبي لديها طفرات في هذا الجين، مما يجعلها السبب الأكثر شيوعا لBBS، والتعرف على الطفرات الشائعة (M390R) مشترك من قبل معظم المرضى BBS1 ( 32، 34). ويشارك منطقة كبيرة من المستغرب (~ 400 كيلوبايت) الربط اختلال التوازن بين السكان في المرضى الذين يعانون من طفرة BBS1 M390R ( 34). على الرغم من تحديد النسخ المتنوعة المشتركة في الأفراد المتضررين من المحتمل أن يكون طريقة فعالة لتحديد الجينات المسؤولة عن اضطرابات معقدة، يجب على المرء أن يكون حذرا عند استخدام هذا النهج. على سبيل المثال، تم العثور على ثلاث طفرات BBS مختلفة على النمط الفرداني نادر بورتوريكو، وهو الاكتشاف يدل على التحيز لأحداث طفرة وراثية في بعض النسخ المتنوعة أو تغيير في التركيبة السكانية بورتوريكو على مر الزمن ( 32، 34). وعلاوة على ذلك، تم تحديد طفرة الحذف 6 كيلو بايت في الجين BBS4 في الأسر غير ذات صلة. ويبدو أن هذه الطفرة إلى أن تكون المتكررة ليتم العثور على طفرة في خلفيات وراثية مختلفة في اثنين من عائلات مختلفة. هو تكرار هذه الطفرة يرجع إلى عدم المساواة في معبر أكثر من بين تسلسل ألو في هذا الجين ( 31). ويوضح هذا الاكتشاف هذا السياق تسلسل المحلي يمكن أن يؤدي إلى تكرار حدوث طفرات مماثلة في الأفراد لا علاقة لها وعلى النسخ المتنوعة المختلفة. هذا الاستنتاج هو ذات الصلة لدراسة الأمراض المعقدة لأنه يشير إلى أن بعض اضطرابات قد تحدث عادة نتيجة لأحداث طفرة التي تتكرر في كثير من الأحيان نسبيا في عدد السكان نتيجة للتسلسل الجيني المحلي والهندسة المعمارية.
تحليل تحور الجينات BBS2، BBS4، وBBS6 أدى إلى الفرضية القائلة بأن ثلاثة أليل متحولة مطلوبة من أجل مظهر من مظاهر النمط الظاهري BBS، وهو شكل من الميراث معقدة ويشار إلى triallelic ( 8). للتحقيق في احتمال وراثة معقدة من BBS، قمنا تسلسل الجينات المعروفة BBS، بما في ذلك الجين BBS1 حددت مؤخرا، في لفيف كبير المريض ( 32، 34). وتشير البيانات المتوفرة لدينا أن BBS يعرض الميراث مقهورة. ومع ذلك، تقارير تفيد بحدوث حالات نادرة من BBS nonpenetrance تتفق مع الإرث المعقد في مجموعة فرعية صغيرة من المرضى ( 8 - 10). الأهم من ذلك، وجود تباين السريري المشترك بين وداخل الأسرة إلى أن هناك جينات تعديل النمط الظاهري BBS ( 16، 18، 35 - 37). معدلات الوراثية من النمط الظاهري BBS قد تكون الجينات BBS أخرى و / أو الجينات التي تكود المنتجات التي تتفاعل مع بروتينات BBS.
تحسين دراسات مرض معقد.

وقد أثبتت تحديد الجينات المسؤولة عن الأمراض المعقدة المشتركة ليكون صعبا. تحتاج استراتيجيات تحسين والمكررة لاستخدامها في تسهيل التعرف على الجينات والاختلاف تسلسل تشارك في مثل هذه الاضطرابات. وتشمل هذه الاستراتيجيات 1) التحقيق في تأثير العمارة الجينومية المحلية على طفرة المتكررة، 2) تقييم مساهمة الخلافات جرعة الجين (زاد ونقص) إلى الظواهر المرض، و 3) تحديد تأثير على التعبير الجيني من غير المرمزة noncoding الموجودة تطوريا تسلسل الحفظ. وهكذا، في السعي من الجينات والاختلاف الجيني المشاركة في اضطرابات معقدة، ونحن سوف تحتاج إلى أن تأخذ في الاعتبار بنية الجينوم، سياق تسلسل المحلي، والجينوم الشرح في تقييم الجينات المرشحة وتشمل استخدام أساليب لتحديد الطفرات المتكررة، جرعة الجينات الاختلاف، والاختلاف في تسلسل غير المكودة. وعلاوة على ذلك، فإن تحديد الجينات التي تسبب الاضطرابات المندلية مثل BBS يتيح الفرصة لتحديد الجينات التي تخفف أو تعديل الظواهر يعتقد عموما أن تكون أحادية المنشأ في الأصل. واصلت دراسة الاضطرابات المندلية ويجوز أن ينص التعديل على أفضل فرصة لتحسين فهم التعقيد الجيني.
نماذج حيوانية BBS.

تحديد الجينات التعديل حتى لاضطرابات أحادية المنشأ صعب في البشر. استخدام النماذج الحيوانية مصدرا للقوة لتحديد الجينات التعديل. في الأعمال التمهيدية، قمنا بتطوير نماذج الزرد والفأر من BBS ونحن في عملية تقييم المظهرية حذرا من هذه النماذج. والنماذج الحيوانية مثل هذه تسمح الدراسات لتحديد ما إذا كانت الجينات BBS تعديل بعضها البعض، وإتاحة الفرصة لاستخدام أساليب الجينية لتحديد مواضع الأخرى التي تتفاعل وراثيا مع جينات BBS المعروفة. وعلاوة على ذلك، فإن هذه النماذج تسهيل الدراسات وظيفة من البروتينات BBS ودراسة أخرى من BBS الفيزيولوجيا المرضية.

أعلى الصفحة المراجع

  • Kwitek الأسود AE، كرمي R، Duyk GM، Buetow JH، Elbedour K، Parvari R، Yandava CN، ستون EM، شيفيلد VC 1993 ربط متلازمة بارديه-بيدل على كروموسوم 16q والدليل على عدم التجانس الوراثي غير أليلية. نات جينيه 5 : 392-396. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • ليبرت M، L بيرد، أندرسون KL، Otterud B، Lupski JR، لويس RA يرتبط 1994 متلازمة بارديه-بيدل لعلامات الحمض النووي على الصبغي 11q وغير متجانسة وراثيا نات جينيه 7: 108-112. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • شيفيلد VC، كرمي R، Kwitek الأسود A، Rokhlina T، نيشيمورا D، Duyk GM، Elbedour K، Sunden SL، ستون EM 1994 تحديد متلازمة موضع بارديه-بيدل على الكروموسوم 3 وتقييم نهج فعال لرسم الخرائط جود زيجوت متماثلة الألائل. همهمة مول جينيه 3: 1331-1335. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • كرمي R، T Rokhlina، Kwitek الأسود AE، Elbedour K، D نيشيمورا، ستون EM، شيفيلد EM 1995 استخدام استراتيجية تجميع الحمض النووي لتحديد مكان متلازمة السمنة الإنسان على الصبغي 15. مول جينيه 4: 9-13.
  • الشباب TL، بيني L، ودز MO، Parfrey PS، أخضر JS، Hefferton D، ديفيدسون WS 1999 A موضع الخامس لبارديه-بيدل خرائط متلازمة كروموسوم 2q31 ل[الرسالة] آم J همهمة جينيه 64: 901-904.
  • وودز MO، Parfrey PS، أخضر JS، ديفيدسون WS 2000 الأدلة على بعد رواية أخرى متلازمة بارديه-بيدل (BBS) موضع في عدد السكان نيوفاوندلاند [المجرد] آم J همهمة جينيه 67 (ملحق): 1730.
  • Beales PL، Katsanis N، لويس RA، انسلي SJ، Elcioglu N، رضا J، ودز MO، أخضر JS، Parfrey PS، ديفيدسون WS، Lupski JR 2001 الوراثية والتحليلات طفرية من كبيرة متعددة الأعراق بارديه-بيدل فوج تكشف عن تورط القصر لل BBS6 وترسيم فترات حرجة من مواضع أخرى آم J همهمة جينيه 68: 606-616. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Katsanis N، انسلي SJ، Badano JL، Eichers ER، لويس RA، هوسكينز يكون، Scambler PJ، ديفيدسون WS، Beales PL، Lupski JR 2001 Triallelic الميراث في متلازمة بارديه-بيدل، وهو اضطراب المتنحية مندلي العلوم 293: 2256-2261. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • Katsanis N، Eichers ER، انسلي SJ، لويس RA، Kayserili H، هوسكينز يكون، Scambler PJ، Beales PL، Lupski JR 2002 BBS4 هو المساهم البسيط لمتلازمة بارديه-بيدل ويمكن أن تشارك أيضا في الميراث triallelic. آم J همهمة جينيه 71 : 22-29. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • بيلز PL، Badano JL، روس AJ، انسلي SJ، هوسكينز BE، كيرستن B، مين CA، Froguel P، Scambler PJ، لويس RA، Lupski JR، Katsanis N 2003 التفاعل الجيني للطفرات BBS1 مع الأليلات في غيرها من مواضع BBS يمكن أن يؤدي إلى غير مندلية-بارديه-بيدل متلازمة آم J همهمة جينيه 72: 1187-1199. | المادة | مجلات | ISI | ChemPort |
  • لورانس JZ، القمر RC 1866 أربع حالات من التهاب الشبكية الصباغي التي تحدث في نفس العائلة ويرافقه النقص العام للتنمية Ophthalmol القس 2: 32-41.
  • بارديه G 1920 سور الامم المتحدة متلازمة دي obesite الطفلي AVEC polydactylie آخرون retinite مصطبغ (مساهمة A L'القطعة الموسيقية دي FORMES cliniques DE L'obesite hypophysaire). أطروحة، باريس، ملاحظة no.479
  • . بيدل A 1922 عين Geschwisterpaar معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا adiposogenitaler Dystrophie Dtsch ميد Wschr 48: 1630
  • آمان F 1970 التحقيقات cliniques آخرون genetiques سور جنيه متلازمة دي بارديه-بيدل أون سويس. J جينيه هوم 18 (ملحق) 1-310. | مجلات | ISI |

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس