عرض مشاركة واحدة
  #5  
قديم 11-22-2015, 08:18 PM
رافت ابراهيم رافت ابراهيم غير متواجد حالياً
عضو ذهبي
 
تاريخ التسجيل: Dec 2011
المشاركات: 520
افتراضي الطفرات في spg11 متكررة في راثي شلل سفلي تشنجي المتنحية مع رقيقة الجسم الثفني، التدهور المعرفي وانخفاض العصبون الحركي انحطاط

 

http://brain.oxfordjournals.org/content/131/3/772.full

لملخص

paraplegias تشنجي وراثي (HSP) هي أمراض العصبية تتميز بشكل رئيسي عن انخفاض التشنج الأطراف المرتبطة بها، في أشكال معقدة، مع علامات عصبية إضافية. قمنا بتحليل سلسلة كبيرة من المرضى مؤشر = 76) مع هذا الشرط، سواء من الأسر التي لديها الميراث راثي متنحي = 43) أو المرضى المعزولين = 33)، لطفرات في الجين SPG11 حددت مؤخرا. لقد وجدنا 22 الطفرات مقطوعة، بما في ذلك أول أربع طفرات الموقع لصق، فصل في سبع حالات معزولة و13 عائلة. وكانت تسعة عشر طفرات جديدة. تم العثور على اثنين من الطفرات المتكررة في المرضى الذين يعانون البرتغالية وشمال أفريقيا مشيرا إلى الآثار مؤسس في هؤلاء السكان. تردد طفرة تختلف باختلاف النمط الظاهري، من 41٪، في المرضى الذين يعانون HSP عرض مع الجسم الثفني رقيقة (TCC) التي تصور MRI، إلى 4.5٪، في المرضى الذين يعانون من الضعف العقلي دون TCC. وقعت المرض بداية أثناء أول من العقد الثالث أساسا من مشاكل مع مشية و / أو التخلف العقلي. بعد مدة مرض متوسط ​​14.9 ± 6.6 سنوات، كان النمط الظاهري من 38 SPG11 المرضى شديدة مع 53٪ من المرضى ملزمة على كرسي متحرك أو طريح الفراش. بالإضافة إلى التخلف العقلي، أظهرت 80٪ من المرضى الذين يعانون من ضعف التدهور المعرفي التنفيذي. ومن المثير للاهتمام، والنمط الظاهري شملت أيضا في كثير من الأحيان أقل تنكس الخلايا العصبية الحركية (81٪) يعانون من الهزال (53٪). ولوحظت علامات المخيخ العين طفيفة أيضا في المرضى الذين يعانون من مرض فترات طويلة. بالإضافة إلى TCC (95٪)، وكشف الدماغ MRI التعديلات البيضاء المسألة (69٪) وضمور القشرية (81٪)، والتي تفاقمت مع مدة المرض. في الختام، دراستنا تكشف ارتفاع وتيرة الطفرات SPG11 في المرضى الذين يعانون من HSP، وهو TCC وضعف الادراك، بما في ذلك المرضى المعزولين، وتمتد النمط الظاهري المرتبطة بها.
  • paraplegias تشنجي
  • SPG11
  • رقيقة الجسم الثفني
  • اعاقة عقلية
  • أقل العصبون الحركي انحطاط
مقدمة

paraplegias تشنجي وراثي (HSP) هي الظروف العصبية التي المظاهر السريرية الرئيسية هي التشنج التدريجي وضعف الأطراف السفلية المرتبطة العمود الخلفي أو تورط المثانة (هاردينغ، 1983؛ Filla وآخرون، 1992؛. Tallaksen وآخرون، 2001) . هذا النمط الظاهري يمكن أن يكون معقدا بسبب وجود مجموعة واسعة من العلامات أو الأعراض العصبية وغير عصبية إضافية بما في ذلك التخلف العقلي والصمم، رنح مخيخي، والصرع، ورتة، السماك، ضمور العصب البصري، الاعتلال العصبي المحيطي، التهاب الشبكية الصباغي، الساد، الخ ورثت هذه الأمراض في جسمية مهيمنة، راثي متنحي (AR) أو X-ترتبط بطريقة وتم أظهرت التباين الوراثي واسعة مع تحديد أكثر من 33 مواضع و 15 جينات (فينك، 2006؛ المنان وآخرون، 2006؛ فالدمانس وآخرون، 2007؛. Stevanin وآخرون، 2007). هي سبب الأشكال الأكثر شيوعا من راثي HSP المهيمن، وهو ما يمثل حوالي 50٪ من المرضى، من خلال الطفرات في SPG4 وSPG3A الجينات التي تشفر لspastin وatlastin، على التوالي (حزان وآخرون، 1999؛ تشاو وآخرون، 2001) .
في AR-HSP، لوحظ بشكل متكرر أكثر من راثي HSP المهيمن في السكان الفطرية (كوتينهو وآخرون، 1999)، والجينات الثلاثة الأولى المحددة التي ترميز paraplegin (SPG7)، spartin (SPG20) وmaspardin (SPG21) (Casari وآخرون. ، 1998؛ باتل وآخرون، 2002؛ سيمبسون وآخرون، 2003)، فضلا عن الجين المسؤول عن ترنح التشنجي ذات الصلة شرلفويإكس ساجوينى (Engert وآخرون، 2000)، تمثل نسبة صغيرة فقط من جميع حالات ( فينك، 2003). لافت للنظر، وثلث المرضى حول مؤشر AR-HSP لها الجسم الثفني رقيقة أو ضمرت (ARHSP-TCC) التي تصور MRI مع درجات مختلفة من العجز المعرفي (فرانكا وآخرون، 2007). تم تعيين هذا النوع من AR-HSP في البداية لكروموسوم 15q13-15 [SPG11، (مارتينيز وآخرون، 1999 وتستأثر 41-77٪ من الأسر أفادت ARHSP-TCC (Shibasaki وآخرون،)]. 2000؛ كازالي وآخرون2004؛ Stevanin وآخرون، 2006). في الآونة الأخيرة، والجينات SPG11، المعروف أيضا باسم KIAA1840 / FLJ21439، الذي يشفر spatacsin، تم تحديد وتحور في 11 من 12 مريضا مؤشر ARHSP-TCC (Stevanin وآخرون، 2007). وقد تم تحديد عشرة طفرات مختلفة في الأسر 11. كانوا إما هراء الطفرات والحذف أو الإدراج في تسلسل الترميز SPG11، مما أدى نظريا في البروتين اقتطاع بشكل غير طبيعي في جميع الحالات.
وكانت أهداف هذه الدراسة لتقدير وتيرة SPG11 الطفرات في سلسلة كبيرة من المرضى الذين يعانون من ARHSP مع أو بدون TCC، والتخلف العقلي أو ضعف الادراك، لتحديد الطيف من الطفرات في هذا الجين ووصف الظواهر المرتبطة بها.

المواد والأساليب

المواضيع

وقد تم اختيار ثلاثة وأربعون قبيلة مثل الميراث مقهورة و 33 حالات معزولة وليس لهم تاريخ عائلي للمرض و 22 و 5 منها الأقارب، على التوالي. المرضى مؤشر قدمت مع إما (ط) الشلل النصفي التشنجي مع تخلف عقلي أو ضعف الادراك وTCC تصور في التصوير بالرنين المغناطيسي = 26)، (ب) الشلل النصفي التشنجي مع TCC دون التخلف العقلي والادراكي = 11) أو (ج) الشلل النصفي التشنجي مع تخلف عقلي أو ضعف الادراك دون TCC = 22). بالإضافة إلى ذلك، المرضى المؤشر 17 عرض مع الشلل النصفي التشنجي والتخلف العقلي أو الإعاقة الإدراكية التي MRI لم تكن متاحة حللت أيضا. وقد اعتمدت هذه الدراسة من قبل لجنة أخلاقيات المحلية (موافقة أي 03-12-07 من COMITE الاستشاري لصب لا حماية قصر Personnes ET LA بحوث Biomédicale باريس نيكر إلى الدكاترة A. الدر وA. بريس). وقد أعطيت موافقة خطية أبلغت من قبل جميع الأعضاء المشاركين في الأسر قبل جمعت عينات الدم لاستخراج الحمض النووي. أجريت جميع التقييمات السريرية وفقا للبروتوكول التي وضعتها الشبكة الأوروبية والمتوسطية لالإنحطاط مخيخي شوكي (SPATAX، المنسق: الدكتور A. الدر) التي شملت: التاريخ الطبي الكامل والفحص، تقدير العمر عند بداية من قبل المريض، وجود أو غياب إضافية الأعراض العصبية / علامات، electroneuromyographic (ENMG) دراسات والتصوير بالرنين المغناطيسي الدماغ عندما يكون ذلك ممكنا. IQ أو البسيطة العقلية الدولة التقييمات (MMSE) (Folstein وآخرون، 1975) كانت متوفرة ل 12 مريضا، اثنان منهم كان التقييمات النفسية العصبية مفصلة بما في ذلك معيار مصفوفات [PM38، (الغراب، 1982)] والذاكرة وكسلر مقياس (وكسلر ، 1987). وفقا لمعايير DSM-IV (التشخيص والدليل الإحصائي للاضطرابات العقلية، 2000، اعتبر التخلف العقلي) عندما كان المريض كان معدل ذكائهم <70 قبل سن 18 عاما.
كان معظم المرضى الفرنسية = 37) أو شمال أفريقية = 15)، أو نشأت من البلدان الأوروبية الأخرى = 13) والشرق الأوسط = 6) وغيره = 5). أحد عشر من 33 موضوعات متفرقة اختبارها سابقا السلبي للطفرات أو إعادة ترتيب في الجين SPG4 (Depienne وآخرون، 2006، 2007)؛ تم استبعاد طفرات في الجين SPG7 أيضا في مجموعة فرعية = 20/43) من أسرة (Elleuch وآخرون، 2006).
التنميط الجيني

تم التحقيق الربط SPG11 في 33 عائلة AR-HSP باستخدام علامات متعددة الأشكال D15S781، D15S537، D15S516 وD15S659 بعد تضخيم الحمض النووي التي تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR). والحجم وamplicons على المنظم ABI بريزم 3730 الآلي مع برنامج GenMapper (النظم البيولوجية التطبيقية، فوستر سيتي، كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية)، كما هو موضح سابقا (Stevanin وآخرون، 2006). بعد إعادة الإعمار النمط الفرداني، وقد تم تأسيسها الربط المفترض على أساس النسخ المتنوعة المشتركة عن النسب في أقارب المتضررة من نفس النسب.
الكشف عن الطفرات

وتضخمت حدود تسلسل الترميز ولصق موقع من 40 الإكسونات من الجين SPG11 بواسطة PCR والتسلسل في كلا الاتجاهين كما هو موضح سابقا (Stevanin وآخرون، 2007).
تم إجراء ترقيم الطفرات الجديدة / الأشكال نسبة إلى ATG كودون من اكسون الترميز الأول، على النحو الموصى به من قبل الجمعية الجينوم الاختلاف الإنسان (http://www.hgvs.org/mutnomen/). تم التحقق من الفصل بين الطفرات / الأشكال مع المرض عن طريق التسلسل المباشر في 64 أفراد الأسرة الإضافية التي كانت متوفرة عينات من الحمض النووي. بالإضافة إلى ذلك، تم فحص الاشخاص الاصحاء لا علاقة لها تقييم وتيرة التغييرات nucleotidic: 80 الفرنسية القوقازيين، 31 الشمال والأفارقة، 103 فلسطينيا و 48 فردا من الأرجنتين. تم تقييم مرادفة، مغلطة ولصق موقع اختلافات منهجية لإدخال تعديلات على الأكسون exonic splicing enhancers (خوارزمية ESEfinder المتاحة في http://www.rulai.cshl.edu/cgi-bin/tools/ESE/esefinder.cgi) أو تسلسل الربط التوافق(at http://rulai.cshl.edu/new_alt_exon_db2/HTML/score.html and http://www.fruitfly.org/seq_tools/splice.html ). تم إجراء محاذاة متعددة مع orthologs spatacsin في الأنواع المختلفة باستخدام ClustalW البرمجيات (http://www.ebi.ac.uk/clustalw/) لتقييم الحفاظ على المتغيرات مغلطة.
التأثير على مرنا الربط من البديل تؤثر على كودون الأخيرة من اكسون 15 تم تحليلها من قبل RT-PCR RNA على المستخرجة من الابيضاض اللمفاوي المريض FSP670-5، كما ذكرت في مكان آخر (Stevanin وآخرون، 2007) باستخدام بادئات cDNAF-GCTCTGTGGTGGGATCAACT ( اكسون 14) وcDNAR-TGCTTACACTGGCCTGATTG (اكسون 18) في درجة حرارة التلدين من 60 درجة مئوية، تليها التسلسل المباشر من المنتج PCR.

النتائج

دراسات الربط

قمنا بتحليل البداية الفصل بين المرافقة أربعة من الواسمات الوراثية بإحكام الجين SPG11 في 33 قبيلة، حيث تم أخذ عينات اثنين على الأقل من المرضى المتضررين. تم استبعاد اثني عشر عائلات لأنه لا يوجد النسخ المتنوعة المشتركة فصلت مع المرض في أقارب المتضررة. في 21 الأسر (64٪)، وإعادة بناء النسخ المتنوعة متوافق أو لم يستبعد الربط SPG11. في هذه الأسر 21، والتسلسل الجين SPG11.
SPG11 طفرة الفحص

تم تنفيذ التسلسل المباشر لهذا الجين SPG11 في 64 مريضا مؤشر لا علاقة لها، بما في ذلك probands من الأسر المرتبطة مزعومة 21 المذكورة سابقا والمرضى 43 مؤشر لا تحليلها من قبل دراسات الربط. حددنا 22 الطفرات اقتطاع في المرضى مؤشر من 20 عائلة، 19 متغيرات تم التعرف حديثا (الجدول 1). في 14 من هذه العائلات، كانت الطفرات متماثل. في ست قبائل، وكان المرضى اثنين من الطفرات متخالف مجمع. فصلت ما بين الطفرات مع المرض في الأسر حيث يمكن اختبار هذا (الشكل التكميلي). أقارب تتأثر = 47) لم يكن لديه اثنين من طفرات في الجين SPG11.

الجدول 1
الطفرات SPG11
أسرة وراثة زواج الأقارب الأصل اكسون / إنترون طفرة (ق) متماثل الطفرات غير المعنى FSP831 AR نعم فعلا البرتغال Exon3 c.529_533delATATT، p.I177SfsX178 SPD199 AR نعم فعلا ديك رومي Exon4 c.704_705delAT، p.H235RfsX246 FSP870 AR نعم فعلا تونس Exon4 c.733_734delAT، p.M245VfsX246 FSP393 AR نعم فعلا البرتغال Exon6 c.1235C> G، p.S412X FSP838 معزول نعم فعلا المملكة العربية السعودية Exon30 c.5769delT، p.S1923RfsX1950 FSP400 AR نعم فعلا الجزائر Exon32 c.6100C> T، p.R2034X FSP792 AR نعم فعلا المغرب Exon32 c.6100C> T، p.R2034X FSP845 معزول نعم فعلا المغرب Exon32 c.6100C> T، p.R2034X FSP881 AR نعم فعلا تونس Exon32 c.6100C> T، p.R2034X FSP920 AR نعم فعلا اليابان Exon36 c.6737_6740delTTGA، p.I2246SfsX2260 FSP75 AR لا البرتغال Exon37 c.6832_6833delAG، p.S2278LfsX2338 متماثل الطفرات موقع لصق FSP847 AR نعم فعلا الأرجنتين Intron4 c.869 + 1G> A، ص.؟ FSP892 معزول لا النرويج Intron12 c.2316 + 1G> A، ص.؟ FSP670 AR نعم فعلا العربية Isarelian- Exon15 c.2833A> G، p.R945GfsX950، r.2834_2835ins2834 + 1_2834 + 65 الطفرات متخالف مجمع FSP830 معزول لا البرتغال Exon6 c.1282A> T، p.K428X



Intron34 c.6477 + 4 A> G، ص.؟ (الربط) FSP343 AR لا الجزائر Exon7 c.1549_1550delCT، p.L517LfsX556



Exon36 c.6737_6740delTTGA، p.I2246SfsX2260 FSP522 معزول لا فرنسا Exon7 c.1471_1472delCT، p.L491DfsX556



Exon30 c.5532_5533delCA، p.S1844SfsX1857 SAL646 معزول لا فرنسا Exon8 c.1668delT، p.F556LfsX577



Exon36 c.6739_6742delGAGT، p.E2247LfsX2260 FSP683 معزول لا رومانيا Exon10 c.1951C> T، p.R651X



Exon31 c.5989_5992delCTGT، p.L1997MfsX2056 FSP398 AR لا بولندا لإسرائيل Exon25 c.4307_4308delAA، p.Q1436RfsX1442



Exon31 c.5986_5987insT، p.C1996LfsX1999
  • يشار إلى طفرات جديدة في جريئة.

وكانت معظم الطفرات طفرات هراء = 4، ثلاثة جديدة)؛ الحذف صغيرة = 13، 11 جديد) او الادخال (واحد جديد). وبالإضافة إلى ذلك، حددنا أربع طفرات جديدة يتوقع أن تؤثر على الربط للKIAA1840 مرنا والتي لم يتم العثور على 160 على الأقل و 62 قوقازي والكروموسومات السيطرة شمال أفريقيا، على التوالي. في FSP670 الأسرة الإسرائيلية-العربية، وc.2833A متماثل> طفرة G في كودون الحفظ الأخيرة من اكسون 15، مما أدى إلى p.R945G الاختلاف مغلطة، وقد تبين أيضا أن تؤثر على موقع إجماع 5 'لصق (درجة +2.7 مقابل +4.9 لتسلسل من النوع البري). وهذا ما أكده في التنبؤ SILICO على مرنا معزولة عن الابيضاض اللمفاوي من أحد أفراد الأسرة المتضررين (FSP670-5) الذي يتم إنشاء موقع بديل لصق المانحة المصب في إنترون 15 مما أدى إلى 65 نقطة أساس الإدراج وكودون وقف سابق لأوانه (الشكل 1؛ r.2834 + 1_2834 + 65ins، p.R945GfsX5). وكانت الطفرة c.2833A> G غائبة عن 103 صحي الفلسطينيين لا علاقة لها أيضا. في الأسر وكان توقع FSP892، G متماثل> A التحولات في المواقف c.869 + 1 + 1 وc.2316 في إنترون 4 و إنترون 12 FSP847 لتغيير بقوة النتيجة تسلسل إجماع من +9.8 إلى -0،9 ومن +6.2 ل -4،5، على التوالي. كان c.869 + 1G> تحور، وجدت في عائلة FSP847، غائبة من 48 صحي الأرجنتينيين لا علاقة لها أيضا. في مريض واحد من FSP830 الأسرة، الذي حمل طفرة هراء متخالف في اكسون 6 (c.1282A> T، p.K428X)، قام أيضا A> G الانتقال في موقف c.6477 + 4 في إنترون 34 الذي النتيجة لصق (http://rulai.cshl.edu/new_alt_exon_db2/HTML/score.html) تم تخفيض 9،6-6،6. وكانت الخلايا الحية غير متوفرة، ولكن، لتأكيد في سيليكون تنبؤات missplicing في الأسر FSP847، FSP892 وFSP830.

تين. 1
طفرة c.2833A> G في FSP670 الأسرة يغير SPG11 مرنا الربط. (A) ويبين مخطط رحلاني الطفرة c.2833A> G. (B) النسب والفصل بين الطفرة في الأسرة. تمثل رموز مربع الرجال، والدوائر تمثل النساء. رموز شغل والأفراد المتضررين. الأرقام هي المرجعية الداخلية لكل فرد العينة. نجوم تشير موضوعات عينات. M = الطفرة. + = النوع البري. (C) الاغاروز هلام فصل المنتجات PCR ولدت من SPG11 كدنا] من موضوع المتضررين والضوابط يبين معالجة غير طبيعية من الرنا المرسال (D) التمثيل البياني للتأثير الطفرة. ومحاصر الإكسونات. يتم استخدام البديل لصق موقع المانحة في إنترون 15 في أليل متحولة مما أدى إلى 65 نقطة أساس الإدراج ووقف كودون سابقة لأوانها.

وتقع الطفرات التي تم تحديدها في 22 أو على مقربة من 15 الإكسونات المختلفة في جميع أنحاء الجينات، من اكسون 1 إلى اكسون 37. ومع ذلك، تم العثور على اثنين من هذه الطفرات في أكثر من عائلة واحدة. تم العثور على طفرة c.6100C> T / p.R2034X في أربع عشائر مختلفة من الجزائر والمغرب وتونس وأفيد سابقا في ثلاث عائلات شمال أفريقيا (Stevanin وآخرون، 2007). وكانت أجزاء من النسخ المتنوعة بناؤها مع أربع علامات المرافقة بشكل وثيق مماثلة في قبائل الأربعة الجديدة والأسر ذكرت سابقا، مما يدل على أن الحدث تغيري الأجداد المشترك (الجدول 2). الجديد طفرة c.6737_6740delTTGA / p.I2246_E2247> تم العثور S2246fsX في عائلتين من اليابان (متماثل) ومن الجزائر (متخالف) المرتبطة النسخ المتنوعة المختلفة كما هو متوقع. بالإضافة إلى ذلك، c.529_533delATATT / p.I177_I178del> S177fsX طفرة (Stevanin وآخرون، 2007)، وجدت سابقا في عائلتين البرتغالية، تم العثور في آخر المشابهة من نفس البلد (FSP831)، ويرتبط مع نفس النمط الفرداني (الجدول 2). في المقابل، فإن الطفرة c.733_734delAT / p.M245VfsX، وجدت سابقا على اثنين من الكروموزومات الأجداد مختلفة في الأسر الإيطالية والفرنسية (ديل بو وآخرون، 2007)، وكان متماثل في المرضى الذين يعانون من تونسي المشابهة المرتبطة النسخ المتنوعة المختلفة، مما يشير مستقلة أحداث طفرة وراثية أو طفرة قديمة جدا.

الجدول 2
النسخ المتنوعة من أربعة قريبة علامات المرافقة فصل مع الطفرات المتكررة في الجينات SPG11 في هذه الدراسة وفي تقارير سابقة (Stevanin وآخرون، 2007؛. ديل بو وآخرون، 2007)
  • ND = لم تفعل. ويسلط الضوء على المناطق المحفوظة في الرمادي. يشار إلى المورثات في أزواج قاعدة.

المتغيرات أربعة النوكليوتيدات exonic موجودة في المرضى ولكن أيضا في> 2٪ من الكروموسومات التحكم من فرنسا وشمال أفريقيا من المحتمل أن تكون هذه الأشكال: c.808G> A / p.V270I (1.5 مقابل 2.3٪ في الضوابط)، c.1388T> C /p.F463S (47 مقابل 51٪)، c.3420G> A / p.L1140L (2.3 مقابل 3.3٪) وc.7023C> T / p.Y2341Y (1.5 مقابل 7.1٪). وقد تم بالفعل وصف p.F463S والمتغيرات p.L1140L في NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) وEnsembl (http://www.ensembl.org) قواعد بيانات الجينوم البشرية، و حدثت تغيرات الصامتة في بقايا 1140 و2341 في ظل وجود طفرات اقتطاع متماثل في الجينات SPG11. وقد أظهرت أيا منها لتعديل مواقع لصق. تم الكشف عن ثلاثة الأشكال intronic إضافية على مواقع -139A> G و-141A> C اكسون المنبع 8، و+ 62C> T اكسون المصب 37 ولكن لم يتوقع أن يسبب missplicing من الجين SPG11.
الخصائص السريرية من 20 عائلة SPG11 جديدة (38 مريضا)

وكانت ست عائلات شمال أفريقيا (اثنان الجزائري، وهما تونسية واثنين المغربي)، وثمانية الأوروبي (أربعة من البرتغال، وهما من فرنسا، واحدة من رومانيا واحدة من النرويج)، وأربعة من منطقة الشرق الأوسط (اثنان الإسرائيلية، واحدة منها من أصل عربي ، واحد تركي واحد السعودي العربي) وواحدة في كل من الأرجنتين واليابان.
كان معظم الأسر (65٪) وراثي جسمي مقهور وضع اضح من الميراث، في حين أن سبعة مرضى مؤشر (35٪)، بما في ذلك خمسة دون القرابة، ليس لديهم تاريخ عائلي من الاضطرابات العصبية.
العمر عند بداية في 37 SPG11 المرضى تراوحت 2-27 بمتوسط ​​قدره 14.0 ± 5.9 سنوات. كانت البداية، في معظم الحالات، والتي تتميز اضطرابات المشية (30/38، 79٪)، أو أقل في كثير من الأحيان عن طريق التخلف العقلي (6/38، 16٪)، ونادرا ما التلفظ ورعاش (واحد لكل منهما). بعد مدة مرض متوسط ​​14.9 ± 6.6 سنوات (المدى: 2-35)، وكان جميع المرضى صورة سريرية شديدة شملت الشلل النصفي التشنجي التدريجي (الجدول 3): كان معظمهم على الأقل ملزمة على كرسي متحرك (20/38، 53٪) أو لا يزال يمكن المساعدة اللازمة للمشي (6/38، 16٪)، ولكن 12 المشي من دون مساعدة (الشكل 2). في حين اقتصرت فقط 12٪ من المرضى على كرسي متحرك أو طريح الفراش بعد <10 سنوات من المرض، كانت 60٪ في هذه الحالة بعد 18 عاما من التطور (الشكل 2). كان المرضى ملزمة على كرسي متحرك بعد مدة مرض متوسط ​​16.5 ± 5.8 سنة (المدى 9-35، ن = 20). كان الطرف السفلي التشنج الشديد في 25/37 (67٪)، ويرتبط مع ضعف شديد في 19/37 (51٪). ولوحظ الهزال البعيدة أو معمم أيضا في 20/38 (53٪). كثيرا ما لوحظ التلفظ = 16/38، 42٪). التخلف العقلي، ويتضح من صعوبات التعلم في مرحلة الطفولة، وكان حاضرا في 12 مريضا، وأكد في ثماني الذين لديهم معدل الذكاء متوسط ​​58 ± 9 (المدى: 45-69). بالإضافة إلى ذلك، في 80٪ (24/30) من المرضى، وكان التدهور المعرفي واضحا على فحص وتفاقمت مع مرور الوقت. وكانت عشرات MMSE منخفضة في 4/5 المرضى اختبار (<23/30). واحد فقط المريض، الذي كان أقصر مدة المرض (FSP683-3، 2 سنة)، لم يكن التخلف العقلي والتدهور المعرفي. خضع مريضين تقييم مفصل العصبية (FSP522-1 وFSP75-21). كان التقييم غير اللفظي الكفاءة المعرفية العالمية في المريض FSP522-1 العادي (PM38 = 46/60)، ولكن كان لديها ضعف الذاكرة الحاد (وكسلر ذاكرة القسمة = 72/140) يرتبط مع انخفاض الطلاقة اللفظية ونقص الانتباه الإرشادي من خلل التنفيذية. A التقييم الثاني، بعد 5 سنوات، وأظهرت تدهور الحالة المعرفية لها. FSP75-21 المريض، الذي كان التخلف العقلي (IQ = 56)، وأظهرت النتيجة MMSE من 21/30 في 35 عاما مع الصعوبات النفسية والمعرفية التي شملت هلوسات سمعية والاختلالات التنفيذية.

تين. 2
شدة وفقا لمدة المرض في SPG11 المرضى.


الجدول 3
المظاهر السريرية من 38 مريضا يعانون من الطفرات في الجين SPG11
المريض (الجنس) العمر عند بداية (سنة) أعراض في بداية العمر عند الامتحان (سنوات) مدة المرض (سنوات) شدة / التشنج في الساق ضعف / الهزال متلازمة الهرمية [UL / الركبة / ردود الفعل أخمصي] الضعف العقلي تدهور معرفي علامات أو أعراض أخرى FSP831-5 (M) 6 صعوبات تليها المشي التشنجي التعلم في سن 15 31 25 طريح الفراش / شديدة شديد / لا شيء ++ نعم فعلا نعم فعلا قدم جوفاء، وصعوبات في البلع






++









↑↑


SPD199-1 (F) 12 الهزة في الراحة والعمل 28 16 كرسي متحرك في سن 22 / حاد قسوة / معتدلة ++ نعم خفيفة ND الرعاش مع تعذر الحركة الشديدة، وصلابة ورعاش






+









↑↑


SPD199-15 (M) مرحلة الطفولة الساقين قاسية 21 NA المشي المساعدات في سن 20 / شديدة المعتدل / لا شيء ND نعم (MMSE 21/30) نعم فعلا الرعاش مع رعاش الراحة، strabism






++ (الكاحلين -على)









↑↑


FSP870-17 (M) 15 الساقين قاسية 25 10 المشية ممكن من دون مساعدة / شديدة قسوة / نعم N نعم (MMSE <15/30) نعم فعلا قدم جوفاء، خلل التوتر الوجه، وتحصي الكلوي






++









↑↑


FSP870-20 (F) 17 الساقين ضعف 28 11 كرسي متحرك في سن 28 / حاد شديد / لا شيء + نعم فعلا لا خلل التوتر الوجه واللسان






++









↑↑


FSP870-27 (F) 14 الساقين قاسية 29 15 كرسي متحرك في سن 27 / حاد شديد / لا شيء + نعم فعلا لا لا شيء






++









↑↑


FSP870-28 (F) 20 الساقين ضعف 42 22 كرسي متحرك في سن 38 / حاد المعتدل / لا شيء + نعم فعلا لا لا شيء






+









↑↑


FSP393-11 (F) 7 صعوبات التعلم 25 18 المشية ممكن من دون مساعدة / معتدلة خفيف / لا شيء ++ نعم فعلا نعم فعلا التلفظ التشنجي






++









↑↑


FSP393-12 (M) 7 صعوبات التعلم 24 17 المشية ممكن من دون مساعدة / معتدلة خفيف / لا شيء ++ نعم فعلا نعم فعلا التلفظ التشنجي، وانخفاض الشعور اهتزاز






++









↑↑


FSP838-1 (F) 13 الساقين قاسية 22 9 المشي المعونة / خفيفة المعتدل / لا شيء N صعوبات التعلم في سن 15 ND لا شيء






++









↑↑


FSP400-5 (F) 5 ضعف الساق 12 7 المشية ممكن من دون مساعدة / معتدلة متوسطة / المعمم ++ لا نعم فعلا التلفظ التشنجي






++









↑↑


FSP400-10 (M) 2 تأخر الاستحواذ على الأقدام والساقين قوية 13 11 المشية ممكن من دون مساعدة / معتدلة المعتدل / لا شيء ++ نعم (صعوبات التعلم) نعم فعلا التلفظ التشنجي، الجنف






++


↑ → FSP792-4 (M) 19 الساقين قاسية 32 13 المشية ممكن من دون مساعدة / شديدة الحادة / الساقين معتدلة الأسلحة الخفيفة N نعم (IQ = 45، MMSE = 23/30) نعم فعلا لا شيء






++









↑↑


FSP792-5 (F) 17 الساقين قاسية 37 20 المشي المعونة / شديدة شديد / القاصي خفيف N نعم (IQ = 47) نعم فعلا لا شيء






++









↑↑


FSP845-7 (M) 16 الساقين قاسية 29 13 كرسي متحرك / حاد قسوة / خفيفة N نعم (MMSE = 15/30) نعم فعلا لا شيء






++









↑↑


FSP881-143 (M) 16 الساقين ضعف 26 10 كرسي متحرك / حاد قسوة / خفيفة N لا ND لا شيء






++









↑↑


FSP881-144 (M) 14 الساقين ضعف 30 16 كرسي متحرك / حاد شديد / حاد N نعم خفيفة ND قدم جوفاء، الجنف






++









↑↑


FSP881-145 (F) 16 الساقين ضعف 26 10 المشي المعونة / شديدة شديد / لا شيء ++ لا ND لا شيء






++









↑↑


FSP920-1401 (M) 15 الساقين قاسية 26 11 كرسي متحرك / حاد متوسطة / المعمم خفيفة + نعم (IQ = 63) نعم فعلا بطء في الكلام، قدم جوفاء، والسمنة






+









↑↑


FSP920-1402 (M) 9 الساقين قاسية 18 9 كرسي متحرك في سن 25 / غ ND / لا شيء + نعم (IQ = 63) نعم فعلا قدم جوفاء






+









↑↑


FSP75-21 (F) 2 تلميح اصبع القدم المشي 24 22 المشية ممكن من دون مساعدة / شديدة متوسطة / شديدة ++ نعم (IQ = 52) نعم الهلوسة في سن 25 رأرأة، فرط، dysarthia، نقص ضغط الدم الانتصابي






++









↑↑


FSP75-43 (M) 7 صعوبات التعلم 33 26 كرسي متحرك / حاد قسوة / المعمم ++ نعم (IQ = 64) نعم فعلا التلفظ التشنجي






++ (- في الكاحلين)









↑↑


FSP847-22 (M) 15 عدم الثبات والساقين قوية 30 15 كرسي متحرك / حاد قسوة / المعمم ++ نعم فعلا ND التلفظ، والسعي رمشي، الرأسي والقيود نظرة أفقية، الجنف






++









↑↑


FSP847-23 (M) 16 عدم الثبات والساقين قوية 29 13 كرسي متحرك / حاد قسوة / المعمم ++ نعم فعلا ND التلفظ، والسعي رمشي، الرأسي والقيود نظرة أفقية، الجنف






++









↑↑


FSP847-25 (F) 15 عدم الثبات والساقين قوية 22 7 المشية ممكن من دون مساعدة / معتدلة المعتدل / خفيف LL القاصي ++ لا ND التلفظ، والسعي رمشي






++









↑↑


FSP892-3 (M) 22 التلفظ 30 8 المشية ممكن من دون مساعدة / خفيفة المعتدل / لا شيء N نعم فعلا نعم فعلا التلفظ التشنجي






++









↑↑


FSP670-4 (F) 12 صعوبات في الإدراك 31 19 كرسي متحرك / حاد شديد / لا شيء + نعم (IQ = 61) نعم فعلا الحنك يتقوس عالية، والجلد التصبغ






++









↑↑


FSP670-5 (F) 12 صعوبات في الإدراك 30 18 كرسي متحرك / الحاد شديد / لا شيء + نعم (IQ = 69) نعم فعلا


++

↑↑ FSP830-5 (F) 27 عدم الثبات 43 16 كرسي متحرك في سن 40 / حاد قسوة / معتدل والقاصي ++ لا نعم فعلا الضمور البقعي







↑↑


FSP343-1085 (M) 16 الساقين قاسية 33 17 المشي المعونة / شديدة المعتدل / خفيف UL + نعم (صعوبات التعلم) نعم فعلا رتة، قدم جوفاء، والحفر البقعي






++









↑↑


FSP343-1081 (F) 5 ضعف الساق 40 35 كرسي متحرك / المعتدل شديد / لا شيء N لا لا التهاب السحايا والدماغ بعد الحصبة وsequella (فالج اليسار والصرع)






++









↑↑


FSP343-1084 (M) 22 الساقين ضعف 37 15 المشي المعونة / معتدلة المعتدل / لا شيء + لا لا قدم جوفاء، التلفظ، رأرأة، والحفر البقعي






++









↑↑


FSP522-1 (F) 19 الساقين قاسية 25 6 المشية ممكن من دون مساعدة / معتدلة المعتدل / لا شيء + رقم (MMSE = 26/30) نعم (الذاكرة والوظائف التنفيذية) توزيع الدهون غير طبيعية، وانخفاض ضغط الدم الانتصابي






++









↑↑


SAL646-6 (F) 15 الساقين قاسية 23 8 المشية ممكن من دون مساعدة / معتدلة خفيف / لا شيء + نعم فعلا نعم فعلا قدم جوفاء، التلفظ التشنجي، اختلال الإحساس دبوس وخز، المتوفى في سن 36






++









↑↑


FSP683-3 (M) 18 الساقين قاسية 20 2 المشية ممكن من دون مساعدة / معتدلة معتدل معتدل UL / LL خفيف + لا لا الجنف






+









↑↑


FSP398-15 (F) 23 صعوبات المشية 42 19 كرسي متحرك / حاد متوسطة / شديدة + لا نعم فعلا التلفظ التشنجي، والسعي رمشي، وصعوبات في البلع






++ (- في الكاحلين)









NA


FSP398-17 (F) 17 الساقين قاسية 38 21 كرسي متحرك في سن 26 / حاد خفيفة / شديدة ++ لا نعم فعلا رتة، سلس البول، صعوبة في البلع






++









NA


FSP398-19 (F) 15 صعوبات المشية 35 20 طريح الفراش / شديدة شديد / حاد ++ لا نعم فعلا Strabism، التلفظ التشنجي، وصعوبات في البلع، والسعي رمشي






++ (- في الكاحلين)









NA


  • M = ذكور؛ F = أنثى؛ ND = لم تفعل. NA = غير المقررة؛ N = العادي؛ UL = الأطراف العلوية؛ LL = الأطراف السفلية. IQ = حاصل الفكري. MMSE = البسيطة التقييم دولة العقلية. + = المحسن؛ ++ = زيادة. اليسار ويشار إلى ردود الفعل أخمص القدم اليمنى على النحو التالي: '↑' = الباسطة، '→' = غير مبال.

ولوحظت علامات العين للدماغ مثل السعي رمشي غير طبيعي ورأرأة في سبعة مرضى، ومعظمهم كان لفترات المرض> 15 سنة (21/05 مقابل 17/02). كان هناك قدم جوفاء في ثمانية مرضى، الجنف في خمسة ووحظت علامات أخرى أحيانا: الشلل الرعاش، نقص ضغط الدم الانتصابي، والحفر البقعي أو انحطاط، الحول. وكان أربعة مرضى، مع كل فترات مرض> 18 عاما، صعوبة في البلع.
ومن المثير للاهتمام، الكشف عن ENMG أقل تورط الخلايا العصبية الحركية في 13/16 (81٪) بعد مدة مرض متوسط ​​14.4 ± 4.9 سنوات (جدول 4). في اثنين من المرضى، وكان هناك اضح تورط القرن الأمامي، في حين أن البعض الآخر كان هناك الاعتلال العصبي المحاور. أظهر المخ MRI لTCC (20/21، 95٪)، مع ضمور القشرية (17/21، 81٪) والمرتبطة منتشر الأبيض hyperintensities المسألة على الصور T2 (13/19، 69٪). تم العثور على ضمور الجسم الثفني في جميع ولكن مريض واحد (FSP400-5، 7 سنوات مدة المرض)، ولكن مع كثافة متغير (الشكل 3). كان Leucoencephalopathy تلين ومتموجة، وزادت حدته مع مدة المرض. في الحالات الخفيفة، واعتبر الضرر البطينات الدماغية الأمامية والقذالي فقط (الشكل 3). وأخيرا، فإن إمكانات أثار البصرية غير طبيعية في ثلاثة من أصل خمسة مرضى، مما يشير إلى توزيع أكثر انتشارا من الآفات.

تين. 3
صور الدماغ بالرنين المغناطيسي من ثلاثة المرضى الذين يعانون من مرض فترات مختلفة. (A) صورة السهمي تظهر رقيقة الجسم الثفني وضمور القشرية العالمي، (B)-T2 سريع تدور الصدى محوري المرجح والصور الاكليلية تبين hyperintensities البطينات الدماغية من شدة متغير وفقا لمدة المرض المرجحة T1.


الجدول 4
التحقيقات اسريرية في 27 SPG11 المرضى
شخص مدة المرض (سنوات) الشلل MRI ENMG إمكانات أثار

ضمور القشرية TCC WMA (N الاعتلال العصبي) (V البصرية، A السمعية والحسية الجسدية S) FSP522-1 6 - + - محور عصبي الحسية والحركية N A، V عادي FSP400-5 7 + - + (معتدل) طبيعي S غير طبيعي، V الطبيعي FSP847-25 7 + + NA ND ND SAL646-1 8 ND ND ND محور عصبي الحسية والحركية، ونمط العصبية V غير طبيعي، A، S العادي FSP892-3 8 - + - المحرك محور عصبي N ND FSP670-5 8 + (أمامي معتدل) + + ND ND FSP838-1 9 + + + (معتدل) طبيعي ND FSP920-1402 9 - + - ND ND FSP670-4 9 ND ND ND محور عصبي الحسية والحركية N V غير طبيعي FSP920-1401 11 - + - ND ND FSP870-20 11 ND ND ND محور عصبي موتور N ND FSP792-4 13 + + + المحرك محور عصبي N ND FSP845-7 13 + + + ND ND FSP847-23 13 + + NA ND ND SPD199-15 15 + + + محور عصبي الحسية والحركية N (خزعة: ضمور الأنسجة العصبية) ND FSP683-3 15 - + + (الخلفي) ND ND SPD199-1 16 + + + محور عصبي الحسية والحركية N ND FSP830-5 16 + + + المحرك محور عصبي N V غير طبيعي FSP393-12 17 ND ND ND الأمامي قرن ND FSP343-1085 17 + (معتدل) + - محور عصبي الحسية والحركية N ND FSP881-144 19 ND ND ND محور عصبي الحسية والحركية N S الطبيعي FSP792-5 20 + + + ND ND FSP75-21 20 + (خفيفة، الخلفية megaciterne) + - ND ND FSP398-17 21 + + + ND ND FSP831-5 15 + + + طبيعي V، A، S العادي FSP75-43 26 + + + (bifrontal) مشاركة القرن الأمامي ND FSP343-1081 35 + (sequellae الجبهي الجداري الآفة) NA NA ND ND
  • + = الحاضر. - = غائبة. ENMG = electroneuromyography. NA = غير المقررة؛ ND = لم تفعل. WMA = الاضطرابات التي تصيب المادة البيضاء. TCC = رقيقة الجسم الثفني.

نقاش

تحديد 22 الطفرات اقتطاع مختلفة (19 الجديد) توزع في جميع أنحاء الجينات SPG11 (الشكل 4) يؤكد على الحاجة إلى تحليل الجينات كله في الممارسة السريرية. فقط تم العثور على اثنين من هذه الطفرات في أكثر من عائلتين في هذه الدراسة والدراسات السابقة، مما يشير إلى مؤسسي إقليمي في هؤلاء السكان (Stevanin وآخرون، 2007): الطفرة c.6100C المتكررة> T / p.R2034X في الأسر من شمال أفريقيا حيث تمثل 70٪ من الحالات المبلغ عنها (7/10 الأسر تحور)؛ طفرة c.529_533delATATT / p.I177_F178> S177fsX في الأسر البرتغالية (3/6 الأسر تحور). ارتبطت النسخ المتنوعة يحفظ للالمرافقة الواسمات الوراثية مع هذه الطفرات.

تين. 4
التمثيل التخطيطي للجين SPG11 تبين موقع المعروفة (متابعة) والجديدة (أسفل) الطفرات. # ذكرت من قبل Stevanin وآخرون، 2007 وDelBo وآخرون، 2007.

أكثر من 20 عائلة SPG11 جديدة نشأت من حوض البحر الأبيض المتوسط، ولكن تم العثور على الطفرات أيضا في الأسر من الدول الاسكندنافية واليابان وأمريكا الجنوبية، مما يدل على التوزيع في جميع أنحاء العالم من هذا الكيان اكلينيكية الوراثية، كما اقترح سابقا (Shibasaki وآخرون، 2000؛ . كازالي وآخرون، 2004؛ الفائز آخرون، 2006؛. Stevanin وآخرون، 2006؛. Olmez وآخرون، 2006).
عندما الإحدى عشرة ذكرت سابقا الحالات (Stevanin وآخرون، 2007) من اتخاذ سلسلة لدينا في الاعتبار، تم العثور على SPG11 الطفرات في ~26٪ (9/35) من الواضح متفرقة HSP مع المرضى TCC و~40٪ (22/53 ) من الموضوعات مع معقد AR-HSP.ومن المثير للاهتمام، وتردد على نطاق واسع يختلف وفقا لالنمط الظاهري (جدول رقم 5). SPG11 تم العثور على طفرات في 59٪ من المرضى الذين يعانون من TCC والضعف العقلي التي جمعتها شبكتنا، تردد قريب جدا من 41-77٪ من الأسر من إيطاليا، اليابان وبلدان البحر الأبيض المتوسط ​​وجدت في التحليلات الربط السابقة (Shibasaki وآخرون. 2000؛ كازالي وآخرون، 2004؛ Stevanin وآخرون، 2006). الطفرات في SPG11 تمثل سوى عائلة واحدة (1/22، 4.5٪) من مجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من HSP وضعف الادراك دون TCC، ولكن كان المرضى من هذه المشابهة خفيفة تغييرات المادة البيضاء وضمور القشرية بعد مدة المرض قصيرة من 7 سنوات. لذا SPG11 هو السبب الرئيسي لتحديد HSP-TCC، وعند الأخذ بعين الاعتبار نسبة 1/3 من HSP-TCC بين ARHSP (فرانكا وآخرون، 2007)، SPG11 هو المسؤول عن ~21٪ من الأسر التي لديها ARHSP، مما يجعلها السبب الأكثر شيوعا لهذا المرض.

الجدول 5
تردد SPG11 الطفرات وفقا لالنمط الظاهري

الظواهر HSP المرتبطة مجموع

TCC والضعف الادراكي TCC دون الادراكي الادراكي (MRI لم تفعل) الادراكي دون TCC
هذه الدراسة عدد الحالات المؤشر 26 11 17 22 76
استبعاد عن طريق تحليل الربط / الأسر ملحوظة حللت 14/05 0/3 06/01 10/06 12/33
تحور حالات مؤشر / ملحوظة التسلسل الحالات 11/21 11/04 16/04 16/01 20/64
تردد SPG11 11/26 (42٪) 4/11 (36٪) 4/17 (23٪) 22/1 (4.5٪) 20/76 (20٪) هذه الدراسة وStevanin وآخرون. 2007 22/37 (59٪) 4/12 (33٪) 4/17 (23٪) 22/1 (4.5٪) 31/88 (35٪)
  • HSP = الشلل النصفي التشنجي راثي؛ TCC = رقيقة الجسم الثفني

المظاهر السريرية للSPG11 المرضى درس هنا كانت مشابهة لتقارير سابقة (Shibasaki وآخرون. 2000؛ كازالي وآخرون. 2004؛ الفائز وآخرون. 2006؛ Stevanin وآخرون. 2006؛ Lossos وآخرون، 2006) ، مع مجموعة واسعة من الأعمار في بداية (2-27 سنة). SPG11 شديد منذ المرضى كانوا ملزمة على كرسي متحرك بعد مدة مرض متوسط ​​16.5 ± 5.8 سنة (المدى 9-35، ن = 20) مقابل 26،6 ± 15 سنة (المدى 5-49، ن = 5) في المرضى الذين SPG4 (Depienne وآخرون آل.، 2006، 2007). التخلف العقلي أو ضعف الادراك وضمور في الجسم الثفني هي السمة المميزة لهذا الاضطراب، ولكنها قد تكون غير موجودة في المرضى الذين يعانون من مرض فترات قصيرة (<10 عاما). علامة متكررة آخر هو الاعتلال العصبي محور عصبي، ويرتبط أحيانا مع وجود علامات القرن الأمامي، لوحظ في 81٪ من المرضى المتضررين. هذا يدل على انخفاض تنكس الخلايا العصبية الحركية وربما التصلب الوحشي الضموري تقليد سريريا عندما يتم وضع علامة الهزال. وكثيرا ما لاحظت أيضا الاضطرابات التي تصيب المادة البيضاء على التصوير بالرنين المغناطيسي (69٪). يبدأون في المناطق المحيطة بالبطين قريبة من أمامي والقذالي قرون وزيادة في تواتر وشدة مع مدة المرض، مما قد يؤدي إلى خطأ في التشخيص من leucodystrophy. وأخيرا، قد تحدث علامات العين للدماغ أيضا كما تقدم المرض.
النمط الظاهري من 21 مريضا من 15 قبيلة مع TCC والضعف العقلي ولكن لا طفرات في SPG11 لم تختلف عن SPG11 المرضى باستثناء عصر المتوسط ​​في وقت سابق في بداية 9.6 ± 13.0 (المدى: 6 أشهر إلى 50 سنة). وكان عدم الاستقرار مشية علامة على بداية في جميع المرضى وكانت علامات المخيخ الحالية في 5. ثمانية من هؤلاء الأفراد 15 كانت متفرقة.
وباختصار، فإن وجود HSP-TCC هو أفضل مؤشر واحد أن SPG11 ينبغي اختبار في المرضى الذين يعانون من بداية في أول العقد الثالث، ولكن وجود واحد أو أكثر من العلامات الأخرى، مثل التخلف العقلي وتدهور المعرفي لاحق أقل، محرك تورط الخلايا العصبية وآفات المادة البيضاء، ويزيد من فرصة التعرف SPG11 الطفرات. بالإضافة إلى ذلك، دليل على الاضطرابات التي تصيب المادة البيضاء في المناطق المحيطة بالبطين يزيد أبعد من ذلك احتمال أن SPG11 هو سبب المرض، وليس لأسباب أخرى من leucodystrophy. HSP يؤثر أساسا على محاور القشري من خلال آلية الموت مرة أخرى ولكن الآفات في SPG11 وأوسع، كما اقترح تحديد TCC وغيرها من الاضطرابات التي تصيب المادة البيضاء، وعلامات انخفاض العصبون الحركي انحطاط، رنح مخيخي وغير طبيعية إمكانات أثار البصرية. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات الآن لفهم آثار هذه الطفرات، كل مقطوعة، مما تسبب في فقدان وظيفة spatacsin في الخلايا العصبية الحركية العليا والسفلى وكذلك في مناطق أخرى من الجهاز العصبي.

المواد التكميلية

هي المواد التكميلية المتاحة في الدماغ عبر الإنترنت.

شكر وتقدير

المؤلفون ممتنون لاسر الضحايا والأطباء الذين يشار المرضى لنا، لالدكاترة سمير بلال، صباح الدين Cirak، ميشال كونيغ، كلوتيلد Lagier-Tourenne وميرل Ruberg لمساهمتهم في هذه الدراسة، إلى الدكاترة نزار Elleuch، محمد عماد ميلادي كاثرين Lubetzki، بيلار Mazetti وفريدريك Sedel للتحقيقات سريرية إضافية ونوال Benammar، إيلودي دينيس، استل Ferdiko وDNA وبنك الخلايا من IFR70 للحصول على المساعدة الفنية. وقد تم تمويل هذه الدراسة من قبل الوكالة الوطنية صب لا للبحوث (فرنسا، إلى AD وGS)، وعقدي الأساس (ألمانيا، لA.Br)، وصندوق فرنسا هداسا للدراسة في الشلل النصفي التشنجي (فرنسا، إلى AL) وGROUPEMENT من أجل المصلحة العلمي - بمعهد علل راريس (فرنسا، A04180DS / A04139DS إلى GS). وتم دعم PD وFMS من المنح المقدمة من FONDAZIONE مارياني ONLUS وتيليثون إيطاليا (GGP06188).

ملحق

أعضاء مشلول الشلل النصفي وشبكة ترنح (SPATAX): الدكتور A. الدر (المسمى Hôpital بيتي-Salpêtrière، باريس، فرنسا)، العلاقات العامة B. فونتين (المسمى Hôpital بيتي-Salpêtrière، باريس، فرنسا)، العلاقات العامة JP ازولاي (المسمى Hôpital دي لا Timone ، مرسيليا، فرنسا)، العلاقات العامة A. بنعمر (CHU، الرباط، المغرب)، العلاقات العامة E. برتيني (OSP. بامبينو جيسو، روما، إيطاليا)، والدكتور O. Boespflug-تانجي (كلية الحقوق دي الطب، كليرمون فيران، فرنسا) ، العلاقات العامة P. كوتينهو (مستشفى سان سيباستيان، سانتا ماريا دا فييرا، البرتغال)، العلاقات العامة A. Filla (جامعة ديلي ستودي دي نابولي فيدريكو الثاني، نابولي، إيطاليا)، البروفسور د. Hannequin (المسمى Hôpital شارل نيكول، روان، فرنسا)، الدكتور A. حمري (المسمى Hôpital Benbadis، قسنطينة، الجزائر)، البروفسور ميشيل كونيغ (IGBMC، إلكيرش، فرنسا)، العلاقات العامة P. Labauge (المسمى Hôpital Caremeau، نيم، فرنسا)، العلاقات العامة A. Lossos (مستشفى هداسا الجامعة العبرية في القدس، إسرائيل )، العلاقات العامة A. Megarbane (جامعة القديس يوسف، بيروت، لبنان)، العلاقات العامة JE نيلسن (معهد Panum، كوبنهاغن، الدنمارك)، البروفسور AM Ouvrard هرنانديز (CHU، غرونوبل، فرنسا)، والدكتور E. ريد (مستشفى أدينبروكس، كامبريدج، المملكة المتحدة)، والدكتور D. رودريغيز (مستشفى Hôpital سانت فنسنت دي بول، باريس، فرنسا) البروفسور S. الروماني (DPT لعلم الأعصاب، دمشق، سوريا)، البروفسور محمد صالح (مستشفى جامعة، الرياض، المملكة العربية السعودية)، العلاقات العامة J . Sequeiros (جامعة بورتو، بورتو، البرتغال)، والدكتور C. Tallaksen (مستشفى جامعة Ullevål، أوسلو، النرويج)، العلاقات العامة M. تعزير (CHU مصطفى، الجزائر، الجزائر)، العلاقات العامة F. تايسون (جروب HOSPITALIER سود، بيساك، فرنسا)، الدكتور C. Goizet (المسمى Hôpital Pellegrin، بوردو، فرنسا)، والدكتور EM فالنتي (معهد دي GENETICA الطبية، روما، إيطاليا)، العلاقات العامة N. الخشب (المستشفى الوطني، لندن، المملكة المتحدة)، والدكتور C. Verny (CHU ، انجيه، فرنسا) والعلاقات العامة T. وارنر (رويال فري وكلية كلية الطب جامعة لندن، المملكة المتحدة).

 

__________________
استشارى الادوية الطبيعيه وباحث وخبير فى علاجات التوحد
رد مع اقتباس