[رافت ابراهيم]

 

اضطرابات اللغة والكلام تنموية تغطي مجموعة واسعة من الظروف الطفولة مع الظواهر المتداخلة ولكن غير متجانسة ومسببات الكامنة. هذا التجانس مميزة يعيق التشخيص الدقيق، يمكن تعقيد استراتيجيات العلاج، ويسبب صعوبات في التعرف على العوامل المسببة. ومع ذلك، على مدى العقد الماضي، وقد تم تحديد المتغيرات الجينية التي قد يؤهب بعض الأفراد إلى جوانب مختلفة من صعوبات في النطق واللغة. في هذا الاستعراض، ونحن تلخيص التقدم في التحقيق وراثية من التلعثم واضطراب كلام سليم (SSD)، وضعف لغة معينة (SLI)، وخلل الأداء اللفظي التنموي (DVD). نناقش كيفية تحديد ودراسة الجينات ومسارات محددة، بما في ذلك FOXP2، CNTNAP2، ATP2C2، CMIP، والإنزيمات الليزوزومية، قد تقدم فهمنا لمسببات اضطرابات النطق واللغة وتمكننا من فهم أفضل للعلاقات بين الأشكال المختلفة انخفاض القيمة مختلف ألوان الطيف.


النص الرئيسي
اضطرابات اللغة والكلام

اضطرابات النمو الاتصالات تمثل أحد الأسباب الأكثر شيوعا للإحالات للأطفال (هاريل وآخرون، 1996)، وتمثل نسبة كبيرة من البيانات من الحاجة التعليمية (القانون وآخرون، 2000). وتشمل هذه الفئة السريرية العديد من الأفراد ومنهم من اضطرابات اللغة والكلام دليلا على وجود حالة تنموية أكثر عالمية، مثل اضطراب طيف التوحد، صعوبات التعلم، أو ضعف السمع. وبالنسبة لآخرين، يحدث عجز الكلام واللغة في مسار التطور الطبيعي خلاف ذلك، وليس له سبب واضح (المطران، 1994). وتصنف هذه كلمة الابتدائي واضطرابات اللغة حاليا إلى خمس فئات مختلفة هي: اضطراب معبرة اللغة، مختلطة اضطراب اللغة الاستقبالية، معبرة، واضطراب الصوتية، التأتأة، واضطراب التواصل المحدد لا خلاف ذلك (DSM-IV). اضطرابات الكلام تنطوي على وجود ضعف في إنتاج خطاب بطلاقة ومفهومة وتشمل التأتأة، حيث يتم تعطيل الطلاقة في الكلام؛ اضطراب الصوتية (بما في ذلك اضطراب الكلام الصوت [SSD])، والتي تكمن المشكلة في الإنتاج والاستخدام السليم لأصوات الكلام. وخلل الأداء اللفظي التنموي، التي يوجد فيها ضعف في التنسيق والمحرك لسيطرة الأجهزة الكلام. اضطرابات اللغة هي ربما أقل ملموس ولكنها ليست أقل عمقا. ويمكن أن تنطوي على مشاكل مع تشكيل الصحيح للكلمات (التشكل) أو جمل (النحو)، والاشتقاق من معنى (علم الدلالة)، أو استخدام السياق اللغوي (البراغماتية) ويمكن أن تؤثر اللغة التعبيرية و / أو تقبلا وكذلك اللغة غير اللفظية (على سبيل المثال، القراءة والكتابة التنموية عسر القراءة). وغالبا ما يستخدم ضعف لغة محددة الأجل (SLI) كمصطلح مظلة لاضطراب معبرة اللغة، مختلطة اضطراب اللغة الاستقبالية، معبرة، واضطراب الصوتي في بعض الأحيان.

على الرغم من أن العديد من هذه اضطرابات النطق واللغة ومتباينة على مستوى السريري، والمرضية للغاية أنهم مع بعضها البعض. العديد من الأطفال لا تقع تماما في كتلة واحدة التشخيص، والبعض الآخر قد تتغير بين فئات مع تطور لغتهم. ما يقرب من 15٪ من الأطفال الذين يعانون من اضطرابات الكلام المستمرة أيضا اضطراب اللغة وحوالي 5٪ من الأطفال الذين يعانون من SLI أيضا تواجه صعوبات الكلام (Shriberg وآخرون، 1999). أكثر من 60٪ من تلميذا الحالية مع اضطرابات اللغة والكلام المتزامنة، والأكثر شيوعا منها هو اضطراب التعبير (واخ الدم.، 2003). وعلاوة على ذلك، على الرغم من أن المعايير التشخيصية لSLI تستدعي غياب الظروف الطبية التوضيحية، وقد وجدت الدراسات أن الأفراد المتضررين هم في خطر متزايد من التأخير المرتبطة التنموية وضعف الإدراك، والمشاكل الاجتماعية، والعجز محو الأمية، والصعوبات السلوكية (كونتي-رامسدن وBotting 1999، كونتي-رامسدن وآخرون، 2001، قانون وآخرون، 2000 وWadman وآخرون، 2008). تظل العلاقة الدقيقة بين العجز الكلام واللغة وهذه المشاكل التنموية الأخرى مثار جدل، والأساس المسبب للمرض من هذه التداخلات غير واضحة.

تم توثيقه جيدا أن العوامل الوراثية تساهم في التعرض للخطاب ولغة العاهات. الكلام ولغة العجز هي وراثية وتظهر تكدس عائلي قوي (على سبيل المثال، باري وآخرون، 2007، كلارك وآخرون، 2007، كونتي-رامسدن وآخرون، 2007 ولويس وآخرون، 2007). وعلاوة على ذلك، تفيد دراسات التوائم زيادة في معدلات الزيجوت التوافق التوأم على أن التوائم ثنائي الزيجوت، مما يشير إلى أن جزءا كبيرا من هذا التجميع يمكن أن يعزى إلى التأثيرات الجينية (أسقف، 2002، Felsenfeld وآخرون، 2000 وHayiou توماس، 2008). ومع ذلك، يعتقد عموما أن الآليات الوراثية الكامنة وراء التعرض لاضطرابات النطق واللغة هي متعددة العوامل في الطبيعة، التي تنطوي على تفاعلات معقدة بين عدة تنوعات جينية مشتركة والعوامل البيئية. وعلى الرغم من هذا التعقيد، وقد بدأ الباحثون مؤخرا للتعرف على العوامل الجينية التي قد تلعب دورا في مسببات اضطرابات الكلام واللغة (كانغ وآخرون، 2010، نيوبري وآخرون، 2009 وفيرنيس وآخرون، 2008). ومن المؤمل أن تحديد الاشتراكات عوامل الخطر الجينية سيسمح للتوضيح مسارات بيولوجية والآليات العصبية التي تسهم في عمليات الكلام واكتساب اللغة وتلعب دورا حاسما في مسببات اضطرابات النطق واللغة. في المقابل، فإن التحقيق في العوامل الوراثية التي تم تحديدها قد يساعد في فك العلاقات المعقدة بين اضطرابات النطق واللغة والظروف التنموية ذات الصلة.

في هذا الاستعراض، ونحن نقدم لمحة عامة عن التطورات الأخيرة في الدراسة الوراثية للاضطرابات اللغة والكلام التنموية المنطوقة. نحن لا تصف دراسة عسر القراءة التنموي كما مراجعات ممتازة لهذه المنطقة في الآونة الأخيرة تم نشر (Scerri وشولت Körne، 2010).
أساليب لتحديد المتغيرات الجينية على الاشتراكات

بالنسبة لبعض الاضطرابات الوراثية، فمن الممكن لتحديد الجينات مرشح على أساس وظيفتها وحدها. ومع ذلك، لاضطرابات اللغة والكلام، وفي هذه الآلية البيولوجية الأساسية غير واضحة، وتحديد الجينات الحساسية وعادة ما تبدأ مع نهج فحص غير متحيز. هذه الخطوة تتيح تحديد منطقة مرشح، وبالتالي تعمل على تقليل عدد الجينات المساهمة المحتملة لحجم معقول قبل تحقيق أكثر تعمقا. وعادة ما تستغرق هذه النهج فحص شكل الربط أو جمعية دراسات الجينوم على نطاق (إيلستون وآن سبنس، 2006).

في دراسة الربط، واحد يحقق الأسر التي لديها أفراد مصابون بهذا الاضطراب قيد الدراسة. من خلال التنميط الجيني علامات وراثية متعددة الأشكال المنتشرة في الجينوم، فمن الممكن لتوليد التدابير الهوية الجينية بين أزواج الأخوة. دراسات الربط للبحث عن مناطق الجينوم البشري الذي هناك علاقة بين مستوى الهوية الجينية ومستوى التشابه المظهري لأي زوج السيب معين. ربما يتم توفير المثال الأكثر بسيط من التحليل الربط من خلال دراسة اضطرابات احد الجينات في الأسر الكبيرة. في مثل هذه الظروف، واحد قادر على تحديد القطاعات كروموسوم المحددة التي cosegregate مع الحالة المرضية بين الأزواج النسبية المتضررة. ومع ذلك، على النحو المبين أدناه، ودراسة هذه الأنساب في الاضطرابات المعقدة هو الاستثناء وليس القاعدة. بدلا من ذلك، فإن غالبية الدراسات الربط لاضطرابات معقدة التحقيق أعداد كبيرة من الأسر النووية الصغيرة وقارن بين الهوية الجينية بين أزواج الأخوة داخل وحدات الأسرة. هذه التحليلات يمكن أن يؤديها في ظل افتراض نموذج الجيني محددة (تحليل الربط حدودي) أو باستخدام طريقة خالية من طراز (تحليل الربط اللامعلمية). يحلل الربط توفير وسيلة قوية وقوية للكشف عن العوامل الوراثية تسهم لكن تحمل انخفاض مستوى القرار. وهكذا، على الرغم من أن دراسات الربط يمكن أن تكتمل مع أحجام عينة صغيرة نسبيا، إلا أنها غالبا ما تؤدي إلى تحديد فترات الوراثية كبيرة، والتي تتطلب المتابعة العالي الدقة (جمعية المستهدفة) التحقيقات للسماح بتحديد الجين مرشح معين. وعادة ما تكتمل دراسات الربط على مستوى الجينوم على نطاق (أي، في جميع الكروموسومات، أي تحليل الروابط على نطاق الجينوم أو GWLA) ولكن قد تستهدف المناطق كروموسوم محددة (الربط المستهدف) إذا كان الباحث لديه بداهة سبب للقيام بذلك .

لأن الدراسات الربط ببساطة بالتحقيق في مستوى تبادل الجيني (الإرث المشترك)، فإنها لا تسمح بتحديد المتغيرات الجينية المحددة على الاشتراكات. لهذه الخطوة الحاسمة، مطلوب دراسة تكوين الجمعيات. وعلى النقيض من الربط، ويستند إلى دراسة الجمعية على مبدأ أن المتغيرات الجينية الاشتراكات سوف تكون أكثر شيوعا في المتضررة (الحالات) من يتأثر (الضوابط) الأفراد. في أبسط سبيل المثال، إذا كان البديل الجيني نظرا اللازم والكافي لظهور هذا الاضطراب ثم فإننا نتوقع أن هذا البديل ليكون حاضرا في 100٪ من الحالات ولكن أبدا في الضوابط. في اضطرابات معقدة، وليس من المتوقع أن يكون صارخ لذلك من تأثير ولكن المنطق لا يزال ساريا. وتوفر دراسات الجمعية قرارا أفضل للمعلومات الوراثية من دراسات الربط ولكنها ليست قوية كما وتحتم التنميط الجيني لعدد كبير من علامات وراثية في عينات كبيرة للغاية. هذه العوامل تجلب مضاعفات خاصة بهم من حيث الخدمات اللوجستية توليد البيانات والقضايا اختبار متعددة. ومع ذلك، فمن الممكن الآن لتوليد روتيني التراكيب الوراثية لل2500000 المتغيرات الجينية (الأشكال واحدة النوكليوتيدات [تعدد الأشكال]) آلاف حالة ومراقبة الأفراد تمكين دراسة ما يسمى الروابط على نطاق الجينوم (GWA). حقيقة أن النماذج جمعية وضعت لأفواج الحالات والشواهد يعني أنها في كثير من الأحيان لا توفر وسيلة مريحة لرسم الخرائط على ما يرام من قمم الربط في عينات القائمة على الأسرة. ومع ذلك، فمن الممكن تطبيق هذه الأساليب إلى البيانات الجينية التي تم جمعها من الأسر باستخدام الآباء أو الأشقاء غير المصابين والضوابط (Lunetta وآخرون، 2000) أو عن طريق تطبيق ملحقات شبه الجمعيات (Abecasis وآخرون، 2000). هذه الطرق توفر الحلول المهمة لرسم الخرائط على ما يرام، والتحقيق في الصفات الكمية ويمكن تقديم المزيد من السلطة للكشف عن المتغيرات المسببة.

وتجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من الدراسات جمعية قادرة نظريا على تحديد المتغيرات السببية محددة مع أحجام تأثير منخفض نسبيا، في ممارسة المتغيرات الجينية التي حددتها الدراسات جمعية ليست وظيفية بالضرورة. بدلا من ذلك، فإنها تميل إلى أن تكون وكلاء التي تميز موقف التقريبي للمتغير جيني خاص بأسباب الأمراض داخل قطعة صغيرة من الحمض النووي. وهكذا، في حين توفر دراسات جمعية نقطة انطلاق قوية للدراسات وظيفية، حتى عالي الكثافة شاشات جمعية SNP ستتطلب تحقيقات المتابعة لتمكين إثبات العلاقة السببية (مكارثي وهيرشهورن، 2008).

وجاءت الربط وتكوين الجمعيات التحقيقات في اضطرابات النطق واللغة على من تحقيقات مماثلة من اضطراب عسر القراءة التنموي ذات الصلة في 1990s (Scerri وشولت Körne، 2010). على مدى العقد الماضي، والباحثين من اضطراب كلام سليم طبقت دراسات الربط المستهدفة، في حين كان أداء المحققين من SLI والتلعثم دراسات الربط الجينوم على نطاق واللاحقة الدراسات جمعية المستهدفة. بالإضافة إلى ذلك، ويعزى شكل نادر ومحددة من خلل الأداء اللفظي إلى حدوث طفرات في جين معين يعرف FOXP2. ملخص من مواضع التي تورطت في هذه مختلف اضطرابات اللغة والكلام، وكذلك جينات معينة التي تم تحديدها، ويرد في الجدول 1.

الجدول 1.

ملخص الامكنه المتورطين في اضطرابات اللغة والكلام
كروموسوم منطقة جين اضطراب جين تحديد طريقة تحديد المراجع النسخ المتماثل ملاحظات
1P NA اضطراب النطق والصوت الربط المستهدفة Miscimarra وآخرون. ربط (2007) المنطقة أيضا لعسر القراءة
1Q NA التأتأة GWLA رياض وآخرون. (2005)
2Q NA التأتأة GWLA سوريش وآخرون. (2006) منسوخ من قبل Wittke طومسون وآخرون. (2007)
3 اضطراب NA النطق والصوت الربط المستهدفة شتاين وآخرون. ربط (2004) المنطقة أيضا لعسر القراءة
3p14 FOXP1 تأخر في النمو مع تعيين إزفاء الكلام واللغة ضعف وشاشة شذوذ صبغي Pariani وآخرون، 2009، كار وآخرون، 2010، والقرن الأفريقي وآخرون، 2010 وفيرنيس وآخرون، 2009 منسوخ عبر العديد من الأفراد مع الظواهر المتغيرة
3Q NA التأتأة GWLA Wittke طومسون وآخرون. (2007) الصلة 3Q وجدت أيضا رضا وآخرون. (2010)
5Q NA التأتأة GWLA رياض وآخرون. (2005) منسوخ من قبل Wittke طومسون وآخرون. (2007)
6P NA اضطراب النطق والصوت الربط المستهدفة سميث وآخرون. ربط (2005) المنطقة أيضا لعسر القراءة
7q31 FOXP2 اللفظي خلل الأداء GWLA مع تعيين النبات لاحقا في غير ذات صلة فيشر المتضررين من الأفراد وآخرون، 1998 ولاي وآخرون، 2001 تعطل في أي صغير. الأفراد مع خلل الأداء اللفظي. غير المرتبطة SLI أو التوحد.
7Q NA التأتأة GWLA رياض وآخرون. (2005) منسوخ من قبل سوريش وآخرون. (2006) في الأفراد الذكور فقط
7q36 CNTNAP2 SLI جمعية المستهدفة من مرشح الجينات فيرنيس وآخرون. (2008) يرتبط أيضا مع مجموعة من الاضطرابات النمائية العصبية الأخرى. بالتعاون مع SLI بعد تكرارها.
9P NA التأتأة GWLA سوريش وآخرون. (2006)
12q23 GNPTAB التأتأة GWLA وهادفة لاحق مرشح التسلسل الجيني كانغ وآخرون، 2010 ورياض وآخرون، 2005 الربط تكرارها من قبل سوريش وآخرون. (2006) عندما تكييف على 7Q مركز حقوق الانسان التأتأة مكان
13 NA SLI GWLA بارتليت وآخرون. (2002) منسوخ من قبل بارتليت وآخرون. (2004)
13q NA التأتأة GWLA Wittke طومسون وآخرون. (2007) التداخل مع بارتليت الربط SLI
15P NA التأتأة GWLA سوريش وآخرون. (2006)
15q NA التأتأة GWLA Wittke طومسون وآخرون. (2007)
15q NA اضطراب النطق والصوت الربط المستهدفة سميث وآخرون. ربط (2005) المنطقة أيضا لعسر القراءة. منسوخ من قبل شتاين وآخرون. (2006)
16p13 GNPTG التأتأة تسلسل الجينات المستهدفة مرشح كانغ وآخرون. (2010)
16p13 NAGPA التأتأة مرشح المستهدفة التسلسل الجيني كانغ وآخرون. (2010)
16q24 ATP2C2 SLI GWLA وتكوين الجمعيات المستهدفة اللاحقة نيوبري وآخرون، 2009 وSLI اتحاد، 2002 الربط نسخ من قبل Falcaro وآخرون، 2008، موناكو و 2007 و SLI اتحاد (SLIC) 2004. الشراكة مع SLI بعد تكرارها.
ATP2C2 المرتبطة ADHD (ليش وآخرون، 2008)
16q24 CMIP SLI GWLA وتكوين الجمعيات المستهدفة اللاحقة نيوبري وآخرون، 2009 وSLI اتحاد، 2002 الربط نسخ من قبل Falcaro وآخرون، 2008، موناكو و 2007 و SLI اتحاد (SLIC) 2004. الشراكة مع SLI بعد تكرارها.
18P NA التأتأة GWLA Shugart وآخرون. (2004)
19q13 NA SLI GWLA SLIC (2002) الربط نسخ من قبل Falcaro وآخرون، 2008، موناكو و 2007 و SLI اتحاد (SLIC)، 2004.
21P NA التأتأة GWLA سوريش وآخرون. (2006) الربط في الأفراد الإناث فقط

GWLA، تحليل الربط على نطاق الجينوم. SLI، وضعف لغة معينة.

خيارات الجدول

FOXP2

الجين الأول الذي تورط في كلمة وتم تحديد اضطراب اللغة من خلال التحقيق في عائلة كبيرة تتأثر شكلا مميزا من اضطراب الكلام المعروف باسم خلل الأداء اللفظي. يتميز خلل الأداء اللفظي من قبل صعوبات في السيطرة على العضلات فموي وجهي مما أدى إلى عجز في إنتاج خطاب بطلاقة. بالإضافة إلى مشاكل في النطق، وكان أعضاء المتضررين من هذه العائلة أيضا عجز اللغة التعبيرية والاستقبالية و، في بعض الحالات، مشاكل اللغة المكتوبة وضعف الادراك غير اللفظي (واتكينز وآخرون، 2002). كان شيئا رائعا عن الخطاب واللغة العاهات التي لوحظت في هذه العائلة أن نمط الميراث أشارت إلى أنها قد تكون ناجمة عن طفرة في جين واحد (Vargha-كاظم وآخرون، 1995). حدد تحليل الروابط على نطاق الجينوم الربط كروموسوم 7Q (فيشر وآخرون، 1998) ورسم الخرائط الدقيقة للمكان حددت بالفعل طفرة في جين FOXP2 (OMIM 605317) التي كانت موجودة في جميع أعضاء الأسرة المتضررة، ولكن ليس في الأفراد تتأثر ( لاي وآخرون، 2001). وأيد أهمية الطفرات FOXP2 إلى حالات أخرى من خلل الأداء اللفظي من قبل التعرف على طفل لا علاقة لها مع شكل مماثل من اضطراب الكلام الذي وجد أن إعادة ترتيب الكروموسومات التي عطلت هذا الجين FOXP2 (لاي وآخرون، 2001). ومنذ ذلك الحين تم تأكيد هذه البيانات عن طريق عدة دراسات فرز FOXP2 المستقلة التي حددت الأفراد إضافي مع اضطرابات من هذا الجين، وجميعهم لديهم أعراض التي تتميز خلل الأداء اللفظي (Feuk وآخرون، 2006، لاي وآخرون، 2000، لينون وآخرون .، 2007، MacDermot وآخرون، 2005، Pariani وآخرون، 2009، Shriberg وآخرون، 2006، Tomblin وآخرون، 2009 وZeesman وآخرون، 2006). جين FOXP2 يشفر / forkhead بروتين ملزمة DNA الحلزون المجنح من عائلة FOX. يعمل هذا البروتين على أنه قامع النسخي وأربعة إيسفورمس البديلة (بروس ومارغوليس، 2002، لاي وآخرون، 2001 وشرودر ومايرز، 2008). يظهر الجين FOXP2 نمط واسع النطاق من التعبير عبر غالبية الأنسجة والنقاط الزمنية التنموية. ومع ذلك، في كل الأنسجة يظهر التعبير عنها إلى تنظيم محكم في نمط معقد من التعبير مع وجود درجة عالية من الحفظ عبر الأنواع (فيرلاند وآخرون، 2003، لو وآخرون، 2002، شرودر ومايرز، 2008، شو وآخرون .، 2001 وشو وآخرون، 2007).

افتتح تحديد FOXP2 يصل حقل كامل من البحوث التي تشمل مجموعة واسعة من التخصصات بما في ذلك تصوير الأعصاب، نماذج حيوانية (في المقام الأول الماوس ومطربة)، والدراسات الجزيئية وظيفة الجينات والتعبير، والسكان والدراسات التطورية (إعادة النظر في فيشر، 2006 وفيشر وScharff، 2009). على الرغم من أن الدور الدقيق للFOXP2 في قضية خلل الأداء اللفظي لم يتم بعد توضيح، فمن الواضح أن هذا الجين له أهمية خاصة في تطوير مناطق الدماغ المسؤولة عن مراقبة دقيقة للسيارات (القشرة الحركية، المخطط، والمخيخ) والتي تعطيل للله عواقب وخيمة للغاية لتطوير الخطاب. العديد من الاستعراضات مفصلة من FOXP2 وقد نشرت سابقا ونشير للقارئ أن هذه لمناقشة أكثر عمقا من هذا الجين (فيشر، 2006 وفيشر وScharff، 2009).

وعلى الرغم من أهمية واضحة في الأشكال الحادة والنادرة من خلل الأداء اللفظي، يبدو من غير المحتمل على نحو متزايد أن FOXP2 يمثل أحد عوامل الخطر العام لأشكال معقدة وراثيا من ضعف اللغة (Meaburn وآخرون، 2002، نيوبري وآخرون، 2002 واوبراين وآخرون .، 2003)، كما أنه ليس من المتوقع أن تلعب دورا في الاضطرابات التوحد ذات الصلة (غوتييه وآخرون، 2003، لاروش وآخرون، 2008، لي وآخرون، 2005، فودز وآخرون، 2005 وWassink وآخرون آل.، 2002). ومع ذلك، فإن تحديد هذا الجين بشرت بعهد جديد للدراسة وراثية من الكلام واللغة لأنها سمحت لتحديد بعض المسارات والآليات البيولوجية الهامة لعمليات الكلام واكتساب اللغة. منذ FOXP2 هو عامل النسخ، فإنه ينظم التعبير عن الجينات الأخرى، وبعضها قد يكون من المتوقع أن تشارك في أشكال أكثر شيوعا من الكلام واللغة العجز. شاشات استهداف الجين تشير إلى أن بروتين FOXP2 هو المسؤول عن downregulation من بين 300 و 400 الجينات العصبية، وكثير منها تمثل وظيفيا الجينات المرشحة جيدة لاضطرابات الكلام واللغة (سبيتيري وآخرون، 2007 وفيرنيس وآخرون، 2007) .









FOXP1

على أساس البيانات FOXP2، وقد اقترح الباحثون أن الجينات ملزمة forkhead أخرى تمثل مرشحا جيدا للمشاركة في الكلام واللغة العاهات. وتتكون الأسرة الجينات FOX الإنسان لأكثر من 40 عضوا تصنيفها إلى 19 تحت العوائل (فوكسا المعينة ل[فوإكسس]) وفقا لزخارف محددة في مجال الحمض النووي ملزم (Hannenhalli وكايستنر 2009). وتشمل فصيلة FOXP أربع جينات (FOXP1-4) مع وظائف متنوعة. وتوجد البروتينات المشفرة بواسطة هذه الجينات لربط بعضها البعض لتكوين جزيئات الحمض النووي ملزم مغاير النشط (لي وآخرون، 2004 ولي وآخرون، 2007). على وجه الخصوص، فقد قيل أن FOXP1 وFOXP2 قد يكون لها علاقة وثيقة وخاصة مع تداخل الوظائف التي تسمح لهم بالعمل بطريقة تعاونية خلال تطوير الأنسجة (شو وآخرون، 2007). في عام 2009، Pariani وآخرون. وصف المريض مع حذف كروموسوم 3 التي عطلت هذا الجين FOXP1 وحذف ثلاثة نصوص أخرى (EIF4E3، GPR27، وPROK2). وقد وصفت السريرية الأولية كما تضيق الأجفان (تدلى الجفون) واعوجاج المفاصل (التقلصات في اليدين والقدمين). ومع ذلك، قدم الأطفال أيضا مع تأخر النمو والكلام واللغة العجز، الذي المؤلفين الافتراض قد يكون سببه اختلال FOXP1 (Pariani وآخرون، 2009). شاشة التسلسل اللاحقة للFOXP1 تسلسل الترميز في 49 probands مع التشخيص السريري للخلل الأداء اللفظي التنموي وصفت تغيير nonsynonymous الترميز الذي لوحظ في المستلفت واحد (فيرنيس وآخرون، 2009). ومع ذلك، تم توثيق تغيير مماثل في عنصر تحكم الفرد يتأثر (فيرنيس وآخرون، 2009). في الآونة الأخيرة، وصفت دراسة المريض مع خياري الأول تشوه (المخيخ وزة شذوذ) والتصريف صرعي مع فترات اعتقال المحرك (كار وآخرون، 2010). وأحيل هذا الطفل في البداية بسبب المخاوف من تأخر الكلام وجدت أن يكون الحذف تنطوي فقط الجين FOXP1 (كار وآخرون، 2010). على الرغم من أن الأعراض السريرية لهذا المريض اختلف بشكل كبير عن تلك التي لوحظت من قبل Pariani وآخرون، يقترح المؤلفان أن تضيق الأجفان واعوجاج المفاصل في الحالة الأولى قد يكون سبب حذف النصوص إضافية. يذهبون إلى الظن بأن الاضطرابات FOXP1 من المحتمل أن تمثل أوجه التشابه في النمط الظاهري المريض، وهي العجز في النمو الحركي والكلام التأخير. وقد اكتسبت هذه الفرضية مؤخرا بدعم من دراسة واسعة النطاق لحالات الشذوذ الصبغي في عام 1523 الأفراد مع العجز عن التعلم (القرن وآخرون، 2010). حدد هذا التحقيق الحذف من الجينات FOXP1 في ثلاثة مرضى لا علاقة لها (اثنين من الذكور، امرأة واحدة) مع الإعاقات المتوسطة التعلم، وتأخر النمو العالمية، والكلام الشديد واضطرابات اللغة. لم MRI وكهربية من المرضى لم تكشف عن أي تشوهات في المخ هيكلية جسيمة، ولوحظ كروموسوم حذف مماثل مرة أخرى في الفرد التحكم الذي لم يبلغ عنها لصعوبات التعلم.

وتوضح الدراسات المذكورة أعلاه صعوبات ربط الاختلاف الجيني مع ميزات المظهرية محددة. حتى في الحالات التي يكون فيها انقطاع تسلسل يمكن البرهنة نهائيا عبر عدد من الأفراد، وإثبات العلاقة السببية ليست واضحة دائما. ولئن كان صحيحا أن جميع الحالات المذكورة أعلاه واجهت صعوبات النطق واللغة القاسية، هذا الضعف غالبا ما تشكل جزءا من تأخر في النمو العالمي أكثر لم يكن بالضرورة متناسقة عبر الأفراد. بالإضافة إلى ذلك، أفاد أفراد السيطرة من دون وجدت المشاكل التنموية أيضا للقيام انقطاع تسلسل FOXP1. وعلاوة على ذلك، كما ارتبط FOXP1 مع البهاق مرض جلدي (جين وآخرون، 2010)، المضيف استجابة لقاحات التهاب الكبد (دافيلا وآخرون، 2010)، واحتمال البقاء على قيد الحياة سرطان (فوكس وآخرون، 2004 و JAIS وآخرون، 2008). تنوع هذه البيانات هي نموذجية وبأي حال من الأحوال يوحي بأن هذه النتائج معينة يجب أن تكون زائفة. في الواقع، وقد وصفت نتائج مماثلة من قبل CNTNAP2 وصفت دراسات FOXP2 أعلاه من المهم أن نتذكر أن أي منتج الجين يعمل في عزلة. قد تختلف وظيفة الجينات في مختلف نقاط وقت التنموية والأنسجة المختلفة ومنظم من قبل عدد كبير من المتغيرات العشوائية التي تختلف بين الأفراد. وبالتالي، فإنه من غير المحتمل أن أي تحقيق الجيني سوف يكون من أي وقت مضى قادرة على رسم علاقة بسيطة بين جينات معينة، ونتيجة محددة. وعلاوة على ذلك، فمن الممكن تماما أن عامل النسخ، مثل FOXP1، الذي لديه القدرة على تتقاطع العديد من المسارات البيولوجية، قد تلعب دورا في العديد من الاضطرابات تبدو غير ذات صلة. وهكذا، نظرا للتقارب الأخير من الأدلة، فمن المرجح أن FOXP1 تشارك في العمليات الحيوية التي تكتسب أهمية خاصة في تطوير الكلام واللغة.

تبقى وظيفة البروتين FOXP1 في الدماغ غير واضحة، ولكن تشير الدراسات الحديثة أنه قد تلعب دورا في تنويع الخلايا العصبية الحركية، من خلال التفاعل مع بروتينات هوكس (Dasen وآخرون، 2008 وRousso وآخرون، 2008)؛ في هجرة الخلايا العصبية، التي النابضة ريلين reelin مسارات الإشارات (Palmesino وآخرون، 2010)؛ وتمايز الخلايا العصبية، عبر تنظيم البروتين Pitx3 (Konstantoulas وآخرون، 2010).

وبالتالي تراكم البيانات الأخيرة تشير إلى أن مثل FOXP2 شريكتها FOXP1 يمكن أيضا أن تشارك في تحديد الدوائر العصبية الهامة لتطوير الكلام واللغة.
اضطراب النطق والصوت

وبصرف النظر عن FOXP2، أهدافها المصب، والشركاء ملزمة لها، وقد استنتج الباحثون أن الجينات المرشحة أو المناطق الجينية المتورطين في عسر القراءة قد تمثل أيضا مرشحة جيدة لاضطرابات الكلام واللغة. هذا صحيح بشكل خاص لاضطراب الكلام الصوت (SSD)، التي تتميز استبدال أو انبعاث أصوات الكلام مما يؤدي إلى خطاب واضح هذا. أخطاء النطق والصوت هي سمة مشتركة في عملية اكتساب اللغة ولكن في الأطفال الذين يعانون من SSD استمرت إلى ما بعد النقطة المناسبة الوقت التنموية. على سبيل المثال، تشير التقديرات إلى أنه في حين أن ما يقرب من 16٪ من الأطفال يبلغ من العمر 3-الاستخدام غير الملائم تشكيلات خطاب الصوت، هذه الأخطاء تستمر إلا في 4٪ من الأطفال في سن 6 سنوات (Shriberg وآخرون، 1999). ويعتقد اضطراب النطق والصوت وجود مشكلة معينة مع تطور الوعي الصوتي (أي وضع تصور الوحدات خطاب الصوت) يقترح وعلى هذا النحو، من جميع اضطرابات النطق واللغة لمشاركة أكبر تداخل المسبب للمرض مع التنموية عسر القراءة. ودعما لهذه النظرية، وقد تبين وجود مشاكل في الكلام في وقت مبكر لتمثيل عامل خطر كبير للضعف القراءة والكتابة في وقت لاحق، وخصوصا عندما تقترن المشاكل خطاب العجز المتعلقة باللغة إضافية (بيترسون وآخرون، 2009، Raitano وآخرون .، 2004 وSices وآخرون، 2007). وقد أدت هذه التشابهات الباحثين من SSD للتركيز كليا على المناطق الجينية المحددة التي سبق لها أن حددت دراسات الربط من عسر القراءة، وهي الكروموسومات 1P، 3، 6P، و15q (Scerri وشولت Körne، 2010)، وفي بعض الحالات، وقد أثبت هذا النهج الناجح. وقد وصفت مستويات كبيرة من الربط (minP = 0.00002) بين كروموسوم 3 (DYX5، OMIM 606896) والذاكرة الصوتية والصفات فك الصوتية في الأسر SSD (شتاين وآخرون، 2004). تم الإبلاغ عن مستويات توحي الربط على الكروموسومات 1 (DYX8، OMIM 608995) (minP = 0.0009، Miscimarra وآخرون، 2007) 6 (DYX2، OMIM 600202) (minP = 0.0006، سميث وآخرون، 2005)، و 15 (DYX1، OMIM 127700) (minP = 0.004، سميث وآخرون، 2005). وجدت دراسة إضافية الربط إلى حالة المودة ثنائي SSD والمقاييس الكمية للتحكم عن طريق الفم السيارات، والتعبير، والذاكرة الصوتية على المدى القصير في المنطقة التي يحيط بموضع DYX1 (شتاين وآخرون، 2006، 15 ميجا بايت البعيدة). سبق أن تورط في هذه المنطقة التوحد (AUTS4، OMIM 608636) ويتم حذف عادة في متلازمة برادر ويلي (كوك وآخرون، 1998). فمن الممكن أن هذه النتيجة قد تمثل تغيرات في مواقف محددة من قمم الربط، الذي قد يكون سبب الاختلافات في التركيبة الجينية، أو قد يكون أن هناك اثنين من مواضع على الكروموسوم 15 التي تسهم في SSD المسببات، واحدة من التي تتداخل مع موضع التوحد والثانية من الذي يتزامن مع DYX1.

وقد أدت الدراسات الأخيرة الجمعيات المستهدفة في عائلة تعاني من الديسليكسيا إلى تحديد الجينات المرشحة محددة في مواضع عسر القراءة الربط المشار إليها أعلاه (إعادة النظر في Scerri وشولت Körne، 2010). يثير الاهتمام والفضول، وكثير من هذه الجينات لها وظائف في هجرة الخلايا العصبية، وهي خطوة حاسمة في تطور القشرة (مراجعته من قبل جابل وآخرون، 2010). هذه البيانات تكمل نتائج الدراسات تشريحي عصبي بعد الوفاة الكلاسيكية من الأفراد المصابين (Galaburda وآخرون، 1985)، وتشير إلى أن هذه العملية قد تلعب دورا في مسببات اضطرابات القراءة. ان التقييم المباشر لهذه المتغيرات المخاطر المحددة في السكان SSD توفر بشكل قاطع جوابا على سؤال حول المسببة التداخل بين هذه الاضطرابات اثنين.
معين انخفاض قيمة اللغة

وعلى النقيض من SSD، التحقيقات في SLI طبقت نهج الربط على نطاق الجينوم لتحديد جينات أو المناطق المرشحة. يتم تشخيص SLI واضطراب غير متوقع في اكتساب اللغة على الرغم من الذكاء وفرصة كافية وفي غياب أي ظرف من الظروف الطبية التفسيرية (على سبيل المثال، التوحد أو ضعف السمع) (القانون وآخرون، 2000). بحكم التعريف، SLI هو اضطراب غير متجانسة جدا أن يتضمن اضطرابات الكلام التي ليس لها مسببات حركية واضحة، ويتضمن العجز في مناطق أخرى من اللغة التعبيرية (على سبيل المثال والنحو وبناء الجملة، وعلم الدلالة)، وكذلك ضعف في القدرات اللغوية الاستقبالية.

وقد أجريت شاشتين الربط كامل الجينوم تحديد ثلاثة مواقع رئيسية من الربط SLI. هذه هي على الصبغي 13 (SLI3، OMIM 607134) (بارتليت وآخرون، 2002)، 16 (SLI1، OMIM 606711) (SLIC، 2002)، و 19 (SLI2، OMIM 606712) (SLIC، 2002). هذه الدراسات سواء تشارك أعداد صغيرة نسبيا من الأسر المتضررة وأسفرت عن الشريط الحدودي القيم ص كبيرة. ومع ذلك، من جميع البيانات الربط قدمت في هذا الاستعراض، وهذه مواضع ثلاثة ربما تمثل أقوى والأكثر تطورا النتائج لأنها كلها قد أكد بواسطة النسخ المتماثل لاحق وغرامة رسم الخرائط دراسات (بارتليت وآخرون، 2004، Falcaro وآخرون، 2008، موناكو و 2007 و SLI اتحاد (SLIC)، 2004). وكانت المنطقة SLI1 على الصبغي 16 تخضع لمعظم التحقيق المتعمق، وتمكين دراسة جمعية استهدفت مؤخرا تحديد المتغيرات الجينية المحددة التي قد تسبب الربط في هذا الموضع (نيوبري وآخرون، 2009). وحددت جمعية كبيرة لمجموعتين متميزتين من المتغيرات الجينية المشتركة التي تقع داخل الجين ATP2C2 (OMIM 613082، minP = 2 × 10-5) والجين CMIP (OMIM 610112، minP = 6 × 10-7). التباين في كل من هذه الجينات كان مرتبطا في الغالب مع الأداء على مهمة الذاكرة الصوتية على المدى القصير، ودعم أهمية عمليات الذاكرة في اكتساب اللغة (نيوبري وآخرون، 2009). وأشار نماذج الانحدار التي ATP2C2 وCMIP المبذولة تأثير مستقل على قدرة الذاكرة الصوتية، ودعم دور لكلا المنطقتين في القدرة اللغوية. ضمن هذه الدراسة جمعية المستهدفة، لوحظ وجود، اتجاه هام هامشي مماثل من جمعية لATP2C2 (minP = 0.006) في عينة من الأداء منخفضة اللغة المختارة من فوج السكان. وهكذا، على الرغم من ولعل هذا هو موضع الأكثر تحقيقا دقيقا وصفها في هذا الاستعراض، وهذه النتائج لا تزال بحاجة إلى تكرار الخارجي، ومتغير وظيفي أو آلية لم يتم بعد التعرف عليها. ولا يعرف سوى القليل بشأن وظائف CMIP والبروتينات ATP2C2 في الدماغ ولكن كلا تمثيل المرشحين معقول. ATP2C2 يشفر أتباز الكالسيوم المسؤول عن تنظيم الكالسيوم الخلوي ومستويات المنغنيز. الكالسيوم هو رسول الخلايا مهم وتشارك في العديد من العمليات العصبية بما في ذلك الذاكرة على المدى القصير (داش وآخرون، 2007). أيونات المنغنيز سامة للخلايا العصبية في تركيزات عالية (بيرل وOlanow، 2007)، ويرتبط نقص المنغنيز مع الصرع (كارل وآخرون، 1986). وقد تم تحديد CMIP من خلال الشاشة لتحديد البروتينات الكبيرة التي أعرب عنها في الدماغ (ناغاسي وآخرون، 2000) ويشفر بروتين محول يعتقد أن جزءا من الهيكل الخلوي (Grimbert وآخرون، 2003). إعادة هيكل الخلية يلعب دورا رئيسيا في تشكيل متشابك وهجرة الخلايا العصبية (هنغ وآخرون، 2010). وقد تبين أن البروتين CMIP للتفاعل مع FilaminA (Grimbert وآخرون، 2004)، تحور الذي يرتبط مع الخلايا العصبية اضطراب الهجرة مرتبطة X انتباذ البطينات الدماغية (OMIM 300017). وقد وجدت دراسات أخرى أن يتفاعل أيضا مع RELA (وحدة فرعية من عامل النسخ NF-kappaB) (كمال وآخرون، 2009) وPI3 بروتينات كيناز (كمال وآخرون، 2010)، مما يدل على ذلك، كما هو موضح في البروتينات FOX أعلاه، CMIP قد تعمل عبر مسارات بيولوجية متعددة. وقد تم تحديد لا CMIP ولا ATP2C2 كهدف FOXP2 (سبيتيري وآخرون، 2007 وفيرنيس وآخرون، 2007)، ويمكن أن تصاغ أي علاقات واضحة بين الجينين أو مع أن هذا الجين CNTNAP2، مشيرا إلى أن متابعة هذه البيانات قد تورط مسارات والعمليات التي تعتبر مهمة لتطوير لغة جديدة. ومن المثير للاهتمام، المتغيرات داخل ATP2C2 ارتبطت مع اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة (ADHD، ليش وآخرون، 2008) تشير إلى أن الآثار عديد المظاهر وصفها لآخرين مواضع اللغة قد تمتد أيضا إلى هذه المنطقة.

بالإضافة إلى النهج الجينوم على نطاق المذكورة أعلاه، وقد حققت مجموعة واحدة على وجه التحديد المكاني المرتبطة عسر القراءة والمنطقة FOXP2 من كروموسوم 7 في الأسر ضعاف اللغة (رايس وآخرون، 2009). وجدت هذه الدراسة على مستوى توحي الربط المتغيرات في جميع المناطق التحقيق في الكروموسومات 1 (DYX8)، 3 (DYX5) و 6 (DYX2) و 7 (FOXP2)، و 15 (DYX1)، مع تدابير مختلفة من القدرة اللغوية. تحليلات رابطة لوحة أكثر كثافة من المتغيرات في FOXP2 وكشف KIAA0319 مستوى هامشي من جمعية (minP = 0.01) بين KIAA0319 والتدابير الكلام واللغة والقراءة وبين FOXP2 والقراءة واللغة والتعبير (رايس وآخرون، 2009)، مشيرا إلى أن الآثار السلوكية لهذه الجينات قد تمتد عبر الظواهر ذات الصلة. يدعم هذه الدراسة أيضا العلاقات المسببة بين عسر القراءة والكلام واضطرابات اللغة، على النحو الذي اقترحه التحقيقات SSD هو موضح أعلاه.
تمتمة

وقد تم مؤخرا أظهرت إمكانات مؤسس والأقارب الأنساب من تحديد مسارات الوراثية التي قد تكون مهمة في مسببات التلعثم. يتم تعريف التلعثم واضطراب في طلاقة الكلام تتميز انقطاع في تدفق الكلام والتكرار غير الطوعي أو استطالة المقاطع (Prasse وKikano، 2008). هذا الاضطراب هو واضح نسبيا من SSD وSLI و هو مستمر في ما يقرب من 20٪ من الحالات، وخاصة الذكور (Prasse وKikano، 2008). غالبية الدراسات الجينية الجزيئية من التأتأة وركزت على الأنساب الأقارب الكبيرة التي التلعثم ويبدو أن العائلية ومستمرة. وقد تم تنفيذ أربعة الربط الجينوم على نطاق ودراسة جمعية واحدة على نطاق الجينوم لالتأتأة العائلية الثابتة. وقد أسفرت هذه التحقيقات الربط موحية إلى الكروموسومات 2، 3، 5، 7، 9، 12، 15، 18، و 21، وتشير إلى وجود تأثير جنس قوي ولكنها معقدة في العلاقات بين المتغيرات المخاطر (رضا وآخرون، 2010، رياض وآخرون آل.، 2005، Shugart وآخرون، 2004، سوريش وآخرون، 2006 وWittke طومسون وآخرون، 2007). ومع ذلك، أسفرت هذه الدراسات دليلا فقط معتدلة من الربط أو جمعية لأي منطقة واحدة، وكان التداخل بين نتائج متفرق. المنطقة أكثر اتساقا وكبيرة متورطة هي على الصبغي 12q (STUT2، OMIM 609261) (رياض وآخرون، 2005 وسوريش وآخرون، 2006). تسلسل 45 الجينات عبر STUT2 كشف أربع طفرات الترميز في الجين GNPTAB التي كانت موجودة في أفراد الأسرة بشكل ملحوظ أكثر المتضررين من الأفراد تتأثر (كانغ وآخرون، 2010) الجين GNPTAB (OMIM 607840) بترميز مفارز من N-acetylglucosamine-1 انزيم -phosphotransferase، الذي يلعب دورا في عمليات الليزوزومية الاستهداف. يتم ترميز وحدة فرعية إضافية على هذا الانزيم من الجين GNPTG (OMIM 607838) على الصبغي 16P وانزيم المصب، يتم ترميز N-acetylglucosamine-1-phosphodiester ألفا-N-acetylglucosaminidase بواسطة الجينات NAGPA على الصبغي 16P (OMIM 607985). تسلسل هذه النصوص المتعلقة كشف الطفرات الترميز الإضافية التي لم تراع في الأفراد التحكم (كانغ وآخرون، 2010). عبر GNPTAB، GNPTG، والجينات NAGPA، وقد لوحظت الطفرات في 3.2٪ من الكروموسومات حالة وبنسبة 0.5٪ من الكروموسوم السيطرة فحص (كانغ وآخرون، 2010). وبالتالي تورط هذه الدراسة آلية بيولوجية إضافية في الاضطرابات التي خطاب مسار انزيم الليزوزومية. وقد سبق ووصف الطفرات في GNPTAB وGNPTG الجينات يسبب اضطرابات التمثيل الغذائي داء شحمي مخاطي أنواع الثاني والثالث على التوالي (OMIM 252500 و252605) (بايك وآخرون، 2005 ورأس روتشيلد وآخرون، 2000). لا تتميز هذه الاضطرابات من التأتأة ولكن بدلا من ذلك تشوهات الهيكل العظمي، وتقييد حركة المفاصل، واضطرابات في القلب، الكبد، والطحال. في بعض الحالات (وخاصة النوع الثاني)، ويرافق هذه الميزات عن التأخير والكلام المشاكل التنموية ولكن ليس التأتأة عادة. ومع ذلك، فإن أيا من الطفرات التي حددها كانغ وآخرون. كانت متطابقة لتلك التي سبق أن تورط في داء شحمي مخاطي. وعلاوة على ذلك، لأن داء شحمي مخاطي هو اضطراب المتنحية، يجب أن الأفراد المتضررين تحمل نسختين من الطفرات. في الفوج متعثرة، ولكن كل شخصين تحمل نسخة طبيعية واحدة من GNPTAB وGNPTG الجينات. ولذا قد هذا الحساب لالنمط الظاهري أقل حدة صفها في هذه العينة. لم يتم بعد تكرار هذه الدراسة مثيرة للاهتمام أو توسيع نطاقها، وهناك العديد من الأسئلة المثيرة للاهتمام التي يمكن أن يطلب بشأن آلية القابلية للالتأتأة في هؤلاء الأفراد.
النتائج

باختصار، شهد العقد الماضي انفجار في فهمنا للأساس الجيني للاضطرابات النطق واللغة. تحديد FOXP2 عجل حقل كاملة من البحوث التي تواصل تقدمها فهمنا للأسس الكلام واللغة. ومن المرجح أن يتم في المستقبل، والتحقيق في الممرات التي تنطوي على وتتقاطع مع FOXP2 وتحديد العديد من الجينات والآليات الكامنة وراء اضطرابات النطق واللغة مرشح. وقد تبين من التحريات من SSD أن هذا الاضطراب يمكن أن تشترك بعض الأساس الجيني يعانون من عسر القراءة التنموي. وقد مكنت هذه الدراسة من SLI تحديد اثنين من الجينات على الكروموسوم 16 مرشحا (ATP2C2 وCMIP)، وحددت البحوث متعثرة مسار انزيم الليزوزومية (GNPTAB، GNPTG، وNAGPA) كآلية مرشح آخر.

على الرغم من التقدم الذي أحرز مؤخرا في هذا المجال واعد، وتجدر الإشارة إلى أنه، بالمقارنة مع الاضطرابات النمائية الأخرى بمساهمة الوراثية، اضطرابات النطق واللغة هي بالقدر الكافي نسبيا. العديد من الدراسات المذكورة أعلاه المعنية عينات صغيرة نسبيا وحتى الآن لم يتم تكرارها في الأفواج المستقلة. ومع تطور التقنيات الجينية، وتوليد مجموعات البيانات الكبيرة يصبح أسهل تدريجيا، مما يسمح بتحديد المتغيرات الجينية مع أحجام تأثير أصغر. ومع ذلك، فإن تطبيق هذه التقنيات تتطلب وجود مجموعات عينة كبيرة مع التثبت وتقييم معايير ثابتة. حتى ذلك الحين، كما رأينا أعلاه، وكما يتضح من العديد من الدراسات GWA أخرى، وتفسير النتائج أبعد ما يكون عن مباشرة. وقد مكنت الدراسات GWA في اضطرابات أخرى معقدة ثورة في تحديد الجينات مرشح، ولكن التقديرات تشير إلى أن هذه المكاني ما زالت تشكل إلا نسبة ضئيلة من المجموعات العائلية الملاحظة. مصدر هذا ما يسمى ب "التوريث في عداد المفقودين" لا يزال مثار جدل ولكن تم اقترح أن تنشأ من وجود تباين وراثي مشترك مع أحجام تأثير الحد الأدنى، المتغيرات نادرة، الانحرافات الهيكلية، والتعديلات الجينية والتفاعلات التي ليست كذلك تتميز المتاحة حاليا تكنولوجيا GWA أو خوارزميات (Manolio وآخرون، 2009).

بفضل التقدم في مجال التكنولوجيا، ولكن منهجيات بديلة تتوفر لاستكمال GWA الآن. فمن الممكن الآن لتسلسل الجينوم بأكمله مباشرة لأحجام عينة كبيرة على نحو متزايد، وهذا سيكون مهما في تحديد الطفرات النادرة (Cirulli وغولدشتاين، 2010). أيضا ومن المسلم به الآن أن النجاح GWAs تعتمد على أحجام عينة كافية وphenotyping دقيق، وتحقيق ذلك، قد تكون هناك حاجة التحليلات الوصفية. تحسن أحجام العينات والتحقيق في السكان بديل كلا تحمل زيادة القدرة على الكشف عن المتغيرات مع أحجام تأثير الأصغر وتمكين التحقيق في الجينات الجين آثار التفاعل (Manolio وآخرون، 2009). وبالإضافة إلى ذلك، والتحقيق على نطاق الجينوم من آثار جينية يمكن أن تحدد مصادر بديلة للالاختلاف الجيني التي لم يتم التقاطها بسهولة عن طريق نهج GWA (Maunakea وآخرون، 2010). ومن المتوقع أن هذه التطورات سوف يسهل تحديد أعداد أكبر من المتغيرات المخاطر، وهذا ينعكس في الاتجاه الحالي بعيدا عن تحديد "جينات المرض" نحو فهم المسارات البيولوجية التي تكمن وراء أمراض محددة. ونظرا لهذا الإقبال على مجموعات البيانات الكبيرة من أي وقت مضى، ربما يكون من المفارقات أن الجينة التي وفرت لنا معظم المعلومات المتعلقة اضطرابات النطق واللغة التي حددها التحقيق من عائلة واحدة مع شكل نادر ومحددة من يعانون صعوبات في النطق. يوضح قصة FOXP2 استمرار صلاحية النهج وراثية ومثالا كيف يمكن استخدام هذه البيانات لاستكمال وإبلاغ أكبر التحقيقات الجينوم على نطاق ومسار بيولوجي.

من خلال هذا الاستعراض، ونحن نأمل ليس فقط للخصت نتائج التحقيقات الوراثية للاضطرابات الكلام واللغة ولكن أيضا قد أشارت إلى التحديات التي تواجهها أثناء التحقيق الجيني لهذه الاضطرابات. مع توسع الإنتاجية الوراثية، فإن التحدي الحقيقي ليس توليد البيانات ولكن تفسير النتائج وإثبات العلاقة السببية. سيكون من المثير للاهتمام معرفة ما إذا كانت النتائج الأخيرة المتعلقة اضطرابات النطق واللغة يمكن تكرارها وكيف يمكن لهذه السبل من التحقيق سوف تتحد في نهاية المطاف مع تلك التي تم إنشاؤها من دراسات عالية الإنتاجية الكبيرة. في نهاية المطاف، ومن المؤمل أن الأبحاث الموجزة في هذه الورقة سوف تسمح لفهم أفضل لأسباب الكلام واضطرابات اللغة والعلاقات المعقدة بين هذه العاهات، وبالتالي تيسير أفضل جداول التشخيص والعلاج للأفراد المتضررين.